Interferon beta a současná léčba relaps-remitentní roztroušené sklerózy mozkomíšní

Krasulová E, Havrdová E. Interferon beta a současná léčba relaps-remitentní roztroušené sklerózy mozkomíšní. Remedia 2007; 17: 560–567. Roztroušená skleróza (RS) představuje chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Jedná se o nejčastější neurologickou příčinu invalidity mladých osob s prevalencí v České republice 1 : 1000 obyvatel, pro niž dosud není k dispozici kauzální léčba. V patofyziologii RS hraje dominantní úlohu zánětlivá aktivita imunitního systému v CNS (specifická i přirozená imunita) s důsledkem poškození myelinového obalu nervových vláken (demyelinizace) a do různé míry také ireverzibilního poškození nervových vláken samotných (neurodegenerace). Současné terapeutické postupy zahrnují širokou škálu imunosupresivních a imunomodulačních léků včetně dosavadních léků první volby (interferon beta, glatiramer acetát), dosud však zcela chybí neuroprotektivní a neuroregenerační terapie. Základním léčebným přístupem u RS proto zůstává včasné zahájení adekvátní protizánětlivé léčby s cílem oddálit ireverzibilní poškození CNS a invaliditu.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) patří mezi autoimunitní demyelinizační onemocnění postihující centrální nervový systém (CNS). V České republice činí prevalence tohoto onemocnění přibližně 100–150/100 000 obyvatel [1], spíše s mírným nárůstem incidence v posledních letech nejen vlivem lepších a dostupnějších diagnostických metod (především magnetické rezonance), ale zřejmě také pro vyšší výskyt autoimunitních onemocnění ve vyspělých státech obecně [2].

RS představuje nejčastější neurologickou příčinu invalidity mladých osob s rozvojem prvních příznaků typicky ve věku mezi 20–40 lety. U 85 % pacientů RS začíná akutně vzniklým neurologickým příznakem, který trvá zpravidla déle než 24 hodin a je způsoben akutním vzplanutím zánětu v CNS. Postiženo může být kterékoliv centrum či dráha v mozku a v míše, z čehož vyplývá i velká variabilita příznaků – může se jednat o postižení zraku, o parézy končetin, senzitivní příznaky (hypestezie, parestezie aj.), vertigo, diplopii, poruchu koordinace a stability, o poruchy močení a další. Hovoříme o tzv. relaps-remitentní formě RS (RR-RS), kdy se ataky neurologické symptomatiky (relapsy) střídají s remisí a dominantní úlohu hraje především zánětlivá aktivita imunitního systému v CNS. Dosud byly v patogenezi zánětu u RS uváděny na prvním místě CD4+ T lymfocyty, nicméně v současné době víme, že se uplatňují všechny složky imunitního systému – a to přirozená i specifická imunita (T lymfocyty i B lymfocyty). V ložisku zánětu (obr. 1, 2) dochází k poškozování myelinu (demyelinizaci) a do různé míry již od počátku choroby také k axonálnímu poškození (neurodegeneraci) [3]. Dobrá úprava atak na počátku choroby – často i bez adekvátní léčby – je proto bohužel jen zdánlivá, protože dochází ke klinicky skrytému nevratnému poškozování nervových vláken. Ve chvíli, kdy dojde k vyčerpání axonálních rezerv CNS (30–40 %), nárůst neurologického postižení je již klinicky zjevný, pozvolna narůstá invalidita pacienta, a hovoříme o tzv. sekundárně-progresivní formě RS (SP-RS). U neléčeného průběhu choroby tato fáze nastává za 6–10 let, patofyziologicky zde aktivita zánětu pozvolna vyhasíná a neurodegenerace se stává hlavní příčinou neurologického postižení (obr. 3). Z tohoto důvodu dochází ke snížení efektu protizánětlivých imunosupresivních i imunomodulačních léků.

Zhruba u 10 % pacientů hned od počátku choroby dochází k pozvolnému nárůstu neurologického deficitu bez jasných klinických atak – tzv. primárně-progresivní RS (PP-RS). U této formy RS předpokládáme větší podíl neurodegenerace nad zánětem, což se také odráží v daleko nižší efektivitě všech dostupných protizánětlivých léků.

Asi u 3 % pacientů může mít choroba velmi agresivní průběh s těžkými atakami neurologické symptomatologie s nedostatečnou úpravou a rychlým nárůstem neurologického deficitu. V těchto případech je na místě zasáhnout odpovídajícím způsobem agresivní léčbou včetně potencionální možnosti léčby experimentální.

Současná léčba RS zahrnuje řadu protizánětlivých imunosupresivních a imunomodulačních režimů včetně dosavadních léků první volby – tzv. léků modifikujících průběh choroby (disease modifying drugs – DMDs) – interferonu beta a glatiramer acetátu. Nejnověji je k dispozici také monoklonální protilátka natalizumab. Díky intenzivnímu výzkumu a řadě klinických studií jsme nyní svědky rychlého rozšiřování skupiny nových nadějných léků, nadále však zcela zásadně chybějí možnosti neuroprotektivní a neuroregenerační. Proto zůstává hlavní filosofií v léčbě RS co nejčasnější zahájení správné protizánětlivé léčby, která jako jediná může oddálit ireverzibilní neurodegeneraci a invaliditu pacienta.

Z klinických pokusů s interferonem beta z posledních let jednoznačně vyplynulo, že optimální dobu k zahájení imunomodulační léčby představuje již první ataka neurologických příznaků, kde je dle magnetické rezonance (MRI) a vyšetření mozkomíšního moku vysoké podezření na rozvoj vlastní RS. Jedná se o tzv. klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome, CIS).

Interferon beta a léčba relaps-remitentní RS

V léčbě RR-RS rozlišujeme léčbu akutní ataky a dlouhodobou léčbu imunosupresivní a imunomodulační včetně léčby interferonem beta.

Ataku RS je nutno považovat za akutní stav vyžadující akutní léčbu, protože v ložisku zánětu může být přetrženo až 11 000 nervových vláken na 1 mm3 [3]. „Zlatý standard“ v léčbě ataky RS představuje methylprednisolon aplikovaný v dávce 3–5 gramů během 3–7 dnů [4]. Jeho včasné podání v dostatečné dávce snižuje zásadním způsobem aktivitu zánětu, nicméně ani při opakovaném podání methylprednisolonu nebyl prokázán vliv na zpomalení progrese RS, snížení počtu atak či snížení aktivity choroby na magnetické rezonanci (MRI). Proto je vedle léčby ataky RS stejně důležité včasné zahájení dlouhodobé léčby s cílem zpomalit progresi choroby.

V dlouhodobé léčbě RR-RS představují léky první volby tzv. léky modifikující průběh choroby (disease modifying drugs, DMDs, tab. 1) – interferony beta a glatiramer acetát – s prokazatelnou schopností snížit počet a závažnost atak i progresi choroby na MRI [5–12].

Interferon beta (IFN-b) představuje antiproliferativní multifunkční cytokin, který patří do skupiny interferonů typu I společně interferonem alfa (IFN-a) a interferonem tau (na rozdíl od představitele skupiny typu II – prozánětlivého interferonu gama). Název interferonu vychází z první rozpoznané funkce IFN v organismu – interference s virovou infekcí v rámci nespecifické imunity. IFN-b interferuje s transkripcí virové deoxyribonukleové (DNA) či ribonukleové (RNA) kyseliny a podporuje buněčnou imunitní reakci proti intracelulárním mikrobům. IFN-b je v lidském organismu produkován řadou buněk – nejvíce fibroblasty a samozřejmě buňkami infikovanými virem v rámci antivirového parakrinního působení na okolní ještě neinfikované buňky. V lidském těle existuje jediná molekula IFN-b kódovaná jediným genem lokalizovaným na 9. chromozomu (na rozdíl od zhruba 20 strukturálně příbuzných polypeptidů IFN-a kódovaných separátními geny). IFN-b≤ a IFN-a biologicky působí prostřednictvím vazby na stejný membránový receptor (obr. 4). Interakce IFN s receptorem vede ke spojení 2 receptorových řetězců (IFNAR1 a IFNAR2), čímž se stává neaktivní heterodimer funkčním receptorem s aktivací intracelulární JAK/STAT signální cesty [13–15]. Jedná se o jeden z nejlépe popsaných mechanismů signálové transdukce. Inaktivní enzymy JAK1 a TYK2 (Janusovy kinázy) jsou volně vázány k cytoplazmatické doméně IFN receptoru. Po spojení dvou receptorových heterodimerů IFNAR1 a IFNAR2 dochází transfosforylací k aktivaci kináz a jejich působením k fosforylaci tyrozinů na intracelulárním konci receptorových řetězců. Fosforylovaný tyrozin pak vede k aktivaci STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Aktivované proteiny STAT migrují do jádra buňky a zahajují transkripci IRF (interferon-regulatory factors) s výslednou produkcí proteinů zodpovědných za funkci interferonu.

V léčbě RS využíváme komplexního imunomodulačního efektu IFN-b: snížení aktivace i průniku autoagresivních T lymfocytů do CNS, snížení produkce prozánětlivých cytokinů (interferon gama, tumor nekrotizující faktor alfa aj.) a naopak zvýšení tvorby protizánětlivých cytokinů (interleukin 10, transformující růstový faktor beta), snížení exprese MHC proteinů II. třídy (major histocompatibility complex) zásadních pro prezentaci antigenu CD4+ lymfocytům, zlepšení funkce regulačních T lymfocytů a dalších funkcí [1].

První klinický pokus s přirozeným humánním IFN-b se datuje již do roku 1982 [16], kdy byl lék podáván intratekálně, protože se předpokládalo, že při jiné cestě podání nepronikne do CNS přes hematoencefalickou bariéru. Po této léčbě došlo k významnému snížení počtu relapsů, ovšem opakované lumbální punkce (měsíc v týdenních intervalech a dále jedenkrát měsíčně – celkem léčba ve studii trvala půl roku) nebyly vhodnou cestou dlouhodobého podávání léku. Proto byla designována studie s intramuskulární a posléze také subkutánní aplikací IFN-b. Díky rozvoji technik molekulární biologie se jednalo již o rekombinantně získanou účinnou látku – v případě intramuskulárního podání IFN-b-1a (vytvářený savčími ovariálními buňkami z čínského křečka) a u subkutánního podání nejprve IFN-b-1b (vytvářený Escherichia coli s nutností záměny aminokyseliny serinu za cystein na pozici 17 k dosažení stabilizace neglykosylované molekuly), posléze rovněž subkutánní formule IFN-b-1a. U všech preparátů (IFN-b-1a 30 mg 1krát týdně intramuskulárně, IFN-b-1a 22 mg nebo 44 mg 3krát týdně subkutánně, IFN-b-1b 250 mg obden subkutánně) byly výsledky postupně publikovaných pokusů obdobné: byl prokázán vliv na snížení počtu relapsů o 30–40 % a snížení tíže relapsů, zpomalení klinické progrese RS i nárůstu ložiskového postižení na MRI [5–10].

Z poznání patofyziologie zánětu u RS vyvstala potřeba naplánovat klinický pokus s IFN-b u pacientů již po první atace klinické symptomatologie, která je dle MRI a vyšetření likvoru suspektní z rozvoje definitivní RS (tzv. klinicky izolovaný syndrom, clinically isolated syndrome, CIS). Také výsledky těchto klinických studií prokázaly významný efekt včasné léčby IFN-b na oddálení rozvoje definitivní RS i zpomalení progrese neurologického postižení [17–22].

V placebem kontrolovaném klinickém pokusu s IFN-b-1b v dávce 250 mg subkutánně obden u pacientů s CIS [21, 22] došlo během dvouletého sledování k rozvoji klinicky definitivní RS v placebové větvi (n = 176) u 45 % pacientů oproti 28 % pacientů léčených IFN-b (n = 292, p < 0,0001). Podle progrese na MRI (diagnostická kritéria RS dle McDonalda [23, 24]) došlo k rozvoji RS u 85 % pacientů z těch, kteří užívali placebo, oproti 69 % u pacientů léčených účinnou látkou (p < 0,00001). Taktéž byl pozorován statisticky významný rozdíl mezi pacienty, jimž bylo podáváno placebo, a pacienty léčenými IFN-b v trvání doby do progrese invalidity. Po dvou letech byli všichni pacienti z placebové větve převedeni na léčbu IFN-b, přesto ve třetím roce studie nedošlo ke změně trendu progrese invalidity mezi původní větví s placebem a větví s IFN-b. Výsledky studií s IFN-b u CIS jednoznačně ukázaly zcela zásadní důležitost včasné léčby. Vzhledem k počtu pacientů s CIS dostávajících placebo, u nichž byla během dvou let stanovena diagnóza RS (dle McDonalda 85 %), se taktéž ukázal jako nesmyslný argument, že by zahájení léčby ve stadiu CIS současně znamenalo léčbu velkého procenta pacientů, u kterých diagnóza RS nakonec nebude stanovena (pouze 15 % za 2 roky od projevů CIS!). Také dle Mezinárodního konsenzu z roku 2006 (The International Working Group for Treatment Optimization in MS) je doporučeno zvážit zahájení léčby DMD u pacientů s vysokým rizikem rozvoje definitivní RS [25]. Vzhledem k finanční náročnosti preparátů DMD (350–400 tisíc Kč ročně) jsou v současné době v ČR platná přísná kritéria pro jejich úhradu zahrnující kromě jisté diagnózy RS dle McDonaldových diagnostických kritérií určitou aktivitu choroby (2 dokumentované relapsy za posledních 12 měsíců nebo 3 relapsy za posledních 24 měsíců). Dosud tedy, na rozdíl od vyspělejších států Evropské unie, v úhradách není zahrnut CIS, a lze předpokládat, že vzhledem ke stále většímu objemu dat poukazujících na nutnost včasné léčby jako jediné účinné prevence trvalého neurologického deficitu budou muset být kritéria pro úhradu v ČR co nejdříve revidována.

K typickým nežádoucím účinkům léčby IFN-b patří tzv. flu-like syndrom, kdy po vpichu IFN-b dochází k rozvoji typických chřipkových příznaků (subfebrilie, zimnice, cefalea, artralgie), které lze většinou úspěšně řešit podáním nesteroidních antiflogistik. U řady pacientů flu-like syndrom vymizí nebo se zmírní do několika měsíců podávání IFN-b, na snížení intenzity flu-like syndromu má příznivý vliv také současné podávání kortikosteroidů. Jen u malého procenta pacientů je velmi intenzivní flu-like důvodem ke změně dlouhodobé terapie. Další možné nežádoucí účinky představují lokální reakce v místě vpichu, deprese, únava, lymfopenie, trombocytopenie či hepatopatie; proto jsou nutné pravidelné laboratorní kontroly.

Při pravidelném dlouhodobém podávání IFN-b může dojít u některých pacientů stejně jako při podávání jiných imunogenních polypeptidových přípravků k produkci neutralizačních protilátek (neutralizing antibodies – NAbs) se současným snížením léčebného efektu. Stanovení titru NAbs je proto důležité v hodnocení nedostatečného efektu IFN-b a při rozhodování o změně nebo intenzifikaci léčby. Tvorba NAbs je individuální a začíná zhruba až po dvanácti měsících léčby. Závisí na typu preparátu, důležitým faktorem je rovněž laboratorní metoda, pomocí které jsou NAbs stanoveny [26].

Interferon beta a léčba sekundárně-progresivní RS

Ve fázi sekundární progrese došlo k vyčerpání rezerv CNS a RS se manifestuje pozvolným nárůstem trvalého neurologického postižení. Na počátku této fáze mohou být ještě přítomny relapsy, s vyhasínajícím zánětem a převažující neurodegenerací však dochází ke klinicky zjevné progresi invalidity. Imunosupresivní a imunomodulační postupy včetně léčby IFN-b mohou mít určitý efekt zejména na počátku SP-RS a při ještě přítomných relapsech, i když nelze předpokládat stejný efekt jako u RR-RS [27].

Další současné možnosti léčby relaps-remitentní RS

Mezi léky první volby vedle IFN-b patří efektem statisticky srovnatelný glatiramer acetát (GA, dříve kopolymer-1) [12]. Jedná se o kopolymer čtyř aminokyselin (glutamát, lysin, alanin, tyrozin), které jsou v GA obsaženy ve stejném poměru jako v myelinovém bazickém proteinu (MBP) – důležitém autoantigenu v patogenezi RS. GA tak vlastně působí jako „antigenní šidítko“, protože je již na periferii předkládán T lymfocytům, které se stávají GA-specifické [1]. GA-specifické lymfocyty vstupují do místa výskytu antigenu MBP (CNS), nicméně nereagují autoagresivně, naopak produkují protizánětlivé cytokiny Th2 buněčné odpovědi, mají schopnost zmírnit zánětlivou aktivitu namířenou také vůči ostatním autoantigenům (tzv. bystander suppression), je popsána i schopnost těchto buněk produkovat neuroprotektivní brain derived neurotrophic factor (BDNF). GA je podáván v dávce 20 mg jedenkrát denně subkutánně. Kromě lokálních reakcí může dojít při nechtěném vpichu preparátu do podkožní cévy k celkové reakci – zrudnutí, dušnost, úzkost. Tato reakce spontánně a bez jakýchkoliv následků odeznívá do několika minut. Celkem se tedy jedná o velmi dobře tolerovaný preparát, který primárně preferujeme u pacientů s těžší depresí a jinými stavy, které činí léčbu IFN-b rizikovou. U všech DMDs se setkáváme jak s vynikajícími respondenty, tak s řadou pacientů, u kterých nedojde k optimální stabilizaci stavu, a je nutno přistoupit k záměně jednotlivých preparátů DMD či k intenzifikaci léčby.

Významné místo v léčbě RR-RS, zejména při vysoké frekvenci atak a nedostatečném efektu dosavadních léků první volby, zaujímá v současnosti monoklonální protilátka natalizumab. Jedná se o protilátku proti adhezivní molekule a₄b₁-integrinu na povrchu lymfocytů, která svou vazbou na cílovou molekulu zabraňuje adhezi a tím průniku autoagresivních lymfocytů do CNS. V placebem kontrolované klinické studii fáze 3 s natalizumabem bylo dosaženo zatím nejlepších výsledků v léčbě RR-RS [28]: za první rok studie došlo ke snížení počtu relapsů o 68 % u pacientů léčených natalizumabem ve srovnání s placebovou větví, došlo také k významnému snížení aktivity RS dle MRI. Veškeré pokusy s natalizumabem však byly předčasně ukončeny pro výskyt tří případů závažné oportunní infekce – progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) – u dvou pacientů v kombinační studii s interferonem beta a u jednoho pacienta s Crohnovou chorobou, u které se natalizumab rovněž s velkým úspěchem zkoušel. Z podrobného vyhodnocení případů PML jednoznačně vyplynulo, že natalizumab může být podáván pouze v monoterapii, se zřetelem k dosavadní imunosupresivní a cytostatické léčbě pacienta i k celkovému stavu jeho imunitního systému. Na základě těchto doporučení byl natalizumab registrován a ve vyspělých státech v současné době představuje důležitou a potentní možnost léčby aktivní RS s vyšší frekvencí atak, zvláště při nedostatečném účinku dosavadních léků první volby – IFN-b a GA. Je podáván v dávce 300 mg jedenkrát měsíčně intravenózně. V ČR je natalizumab sice registrován, bohužel je však kategorizace preparátu i jeho úhrada s vysokým doplatkem pro pacienta v současné době nastavena tak, že natalizumab není v praxi u nás pro indikované pacienty k dispozici. I zde předpokládáme brzkou revizi, protože situace nedostupnosti doposud nejefektivnějšího léku v terapii RS není dlouhodobě udržitelná.

V případě nedostatečného efektu DMD je na místě podle dosavadních doporučení zvýšit dávku IFN-b, pokud i přesto nadále pokračuje aktivita choroby a není vhodné nebo se nepodaří z ekonomických důvodů zavést léčbu natalizumabem, máme k dispozici cytostatické a imunosupresivní režimy. Jediným mezinárodně uznávaným cytostatikem v takovém případě s dostatečným množstvím vědeckých podkladů je mitoxantron [29, 30], při jehož podávání je ovšem pro kardiotoxicitu stanovena kumulativní dávka 140 mg/m2, nově dokonce 100 mg/m2, taktéž riziko indukce malignity (zejména akutní promyelocytární leukémie) není zanedbatelné. Pokud se rozhodneme při vysoké aktivitě choroby přistoupit k léčbě mitoxantronem, je nutný pečlivý screening před zahájením léčby – onkoscreening, echokardiografické vyšetření (hodnota ejekční frakce levé komory srdeční musí být vyšší než 55 %; elektrokardiografie není dostačující), vyloučení infekčních fokusů. Stejně jako jiná cytostatika ani mitroxantron nesmí být aplikován při současné infekci včetně inaparentní pro hrozící riziko sepse. U mladých mužů před zahájením intenzivní cytostatické léčby diskutujeme možnost kryoprezervace spermatu. Vlastní schéma léčby u RR-RS nejčastěji představuje podávání 20 mg mitoxantronu a 1 g methylprednisolonu v měsíčních intervalech, po třech až šesti měsících léčby lze pokračovat v podávání stejné dávky nebo dávky 10 mg měsíčně v tříměsíčních intervalech. Kontroly krevního obrazu a jaterních testů provádíme za 10–14 dní po každé aplikaci cytostatika. I během léčby, nejen opakovaně po ukončení léčby mitoxantronem, je na místě kontrolní echokardiografické vyšetření.

Častěji využíváme méně toxickou pulzní léčbu alkylačním cytostatikem cyklofosfamidem v dávce 800 mg/m2 v kombinaci s 1 g methylprednisolonu jedenkrát měsíčně individuálně dle efektu tři až šest měsíců [31]. Taktéž u tohoto cytostatika je nezbytné pečlivé vyloučení infekce před aplikací a pravidelné laboratorní kontroly pacienta.

K lékům druhé volby u RR-RS jsou řazeny dále intravenózní imunoglobuliny – IVIG; z této léčby mají prospěch zejména pacienti s výraznými nežádoucími účinky nebo riziky podání DMD či imunosuprese, dále pacienti s recidivujícími infekty jako spouštěči atak RS, popřípadě pacientky s vyšším rizikem zhoršení RS po porodu (IVIG nejsou kontraindikací kojení a léčbu těmito preparáty lze zahájit již za 24 hodin po porodu). Dle metaanalýzy, která hodnotila výsledky studií s DMDs a IVIG, je efekt těchto preparátů v léčbě RR-RS srovnatelný [32]. Také mechanismus účinku IVIG je velmi komplexní: IVIG obsahují antiidiotypové protilátky, modulují aktivitu přirozené buněčné i komplementové imunity, interferují s proliferací T lymfocytů i B lymfocytů, podporují remyelinizaci. IVIG jsou aplikovány v dávce 0,15–0,20 g/kg jedenkrát měsíčně, z nežádoucích účinků hrozí alergická reakce, vzácněji, zvláště u pacientů s geneticky podmíněným hyperkolagulačním stavem, také hluboká žilní trombóza či plicní embolie.

K dispozici je v rámci léků druhé volby také perorální imunosupresivum azathioprin, většinou podávané v dávce 50–100 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou p.o. kortikoidů (ekvivalent maximálně 10 mg prednisolonu denně). Tento lék je v léčbě autoimunitních chorob znám již déle než 30 let, nebyly u něj sice provedeny dvojitě slepé, randomizované klinické studie, jaké jsou dnes požadovány u všech nových léčiv, přesto má zřejmý efekt [33]; v každém případě zůstává kombinovaná imunosuprese důležitým léčebným přístupem, pokud se nepodaří zahájit léčbu DMD. Před zahájením terapie azathioprinem vyšetřujeme dnes již standardně genomovou DNA na přítomnost alelických variant enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT). Pacienti – homozygoti pro nefunkční alelu TPMT – metabolizují azathioprin dvěma dalšími možnými metabolickými cestami: hypoxantinguaninfosforibosyltransferázou (HGPRT) a xantinoxidázou (XO) se zvýšenou tvorbou myelotoxických thioguaninových nukleotidů, a jsou tak ohroženi vzácnou komplikací léčby azathioprinem – útlumem kostní dřeně [34]. Stanovení nulové či nízké (heterozygoti) aktivity TPMT a tím kontraindikace azathioprinu představuje dobrý příklad využití farmakogenetiky v praxi. Normální aktivita TPMT však nevylučuje nesnášenlivost azathioprinu ani případnou hepatopatii. Vždy je proto potřeba pravidelně kontrolovat pacienty laboratorně.

Při nesnášenlivosti azathioprinu lze zvolit další preparáty ze skupiny imunosupresiv – methotrexát, perorální cyklofosfamid, mykofenolát mofetil nebo cyklosporin A.

U zhruba 3 % pacientů může mít choroba velmi rychlý a agresivní průběh s těžkými atakami s výrazným neurologickým reziduem již od počátku nemoci. Při nedostatečném efektu výše uvedených léčebných možností je možno u těchto pacientů zvážit odpovídajícím způsobem agresivní léčbu experimentální – vysokodávkovanou imunoablaci s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk [35, 36]. Podle údajů European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) bylo tímto režimem léčeno již 300 pacientů a jednoznačně největší přínos byl pozorován u pacientů s délkou trvání choroby do pěti let a s mírou postižení do 5,5 stupně Kurtzkeho škály (schopnost ujít bez opory a bez zastavení alespoň 100 metrů). U takto správně indikovaných pacientů (tedy s vysokou aktivitou zánětu a ještě relativně malým ireverzibilním poškozením nervových vláken) dosahuje interval bez progrese nemoci délky více než 6 let u zhruba 60 % pacientů; to je výsledek, kterého u takto maligní RS nelze dosáhnout žádnou jinou dostupnou léčbou. Mortalita u souboru 300 pacientů dle databáze EBMT dosahovala 2,3 %. Léčba zahrnuje poskytnutí podrobných informací a diskusi s pacientem i jeho rodinou, rozsáhlý screening k vyloučení infekčních fokusů a orgánových patologií, poté nejprve vyplavení kmenových CD34+ buněk do periferní krve pomocí vysoké dávky cyklofosfamidu a růstových faktorů, sběr kmenových buněk leukaferézou (kmenové buňky tedy nejsou získávány přímo z kostní dřeně a někdy uváděný název transplantace kostní dřeně proto není správný), vlastní imunoablaci s cílem zničit imunitní systém pacienta, vrácení vlastních kmenových buněk pacientovi, což znamená do 10–14 dnů obnovení jednotlivých krevních řad s ideou obnovy také nového a méně agresivního imunitního systému. Důležitou a neoddělitelnou součástí celého procesu je také intenzivní rehabilitace.

Méně agresivní režim pro léčbu agresivní RS představuje též experimentální pulzní léčba vysokodávkovaným methotrexátem podávaným intravenózně v dávce 2,5 g/m2 i.v. jedenkrát měsíčně po dobu 4–6 měsíců.

Závěr

V současné době máme v léčbě relaps-remitentní RS k dispozici řadu terapeutických možností. Stále však neexistuje kauzální terapie a ve chvíli, kdy dojde k nevratnému poškození nervových vláken CNS a k vyčerpání rezerv, naše léčebné možnosti rapidně ubývají. I když jsme svědky rychlého vývoje řady nových a velmi slibných léčiv (rozšiřující se skupina potentních monoklonálních protilátek, nová perorální imunomodulancia a imunosupresiva, DNA vakcinace atd.), jsou to všechno opět především léčiva protizánětlivá, nikoliv neuroprotektivní. Naším zcela zásadním cílem proto zůstává včasná diagnostika RS a co nejčasnější zahájení účinné protizánětlivé léčby jako jediné možné prevence neurodegenerace a invalidity pacienta.

Práce byla podpořena VZ-MSM0021620849.