Interferon beta v současné léčbě roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza (RS) představuje chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému a zároveň nejčastější neurologickou příčinu invalidity mladých osob. V současné době sice není RS kauzálně léčitelná, nicméně diagnostika této choroby je již dobře rozvinutá a dostupná a k dispozici je škála moderních protizánětlivých léků. Je známo, že včasné zahájení léčby co nejdříve po stanovení diagnózy jednoznačně zlepšuje prognózu pacienta a oddaluje stadium trvalé invalidity. Článek je věnován shrnutí postupu u nově diagnostikovaného pacienta s RS se zaměřením na léčbu interferonem beta.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) představuje nejčastější autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). V České republice je celkový počet pacientů s touto diagnózou odhadován na 17 tisíc [1], přičemž první příznaky onemocnění typicky přicházejí v mladém, produktivním věku. U 85 % pacientů se na počátku jedná o náhle vzniklý neurologický příznak, který konstantně trvá déle než 24 hodin a je způsoben akutním vzplanutím autoimunitního zánětu v CNS. Postiženo může být kterékoliv centrum či dráha v mozku a v míše, z čehož vyplývá i velká variabilita příznaků – může se jednat o postižení zraku, parézy končetin, senzitivní příznaky (hypestezie, parestezie aj.), vertigo, diplopii, poruchu koordinace a stability, poruchy močení a další.

Uvedené klinické příznaky definujeme jako ataku či relaps onemocnění, jehož autoimunitní podklad dále potvrzujeme pomocí magnetické rezonance (MR; nález typických demyelinizačních lézí mozku, případně i míchy) a vyšetřením mozkomíšního moku (průkaz intratekální syntézy imunoglobulinů, pozitivita oligoklonálních pásů). Jednorázový výskyt centrálních neurologických příznaků s odpovídajícími nálezy zjištěnými prostřednictvím pomocných vyšetřovacích metod vede k diagnóze tzv. klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS), podezřelého z budoucího rozvoje RS. Ve chvíli, kdy prokážeme, že autoimunitní proces v čase probíhá již určitou dobu a nejedná se pouze o jednorázovou záležitost, definujeme diagnózu jako samotnou RS.

Průkaz takového časového vývoje může poskytnout další klinická ataka onemocnění, nové léze zjištěné při opakovaném vyšetření MR, ale také pouze samotný vstupní nález na MR, pokud na ní prokážeme současnou existenci ložisek různého stáří. Znamená to nález jak starších, neaktivních ložisek, tak ložisek nových, aktivních, jež vychytávají kontrastní látku [2]. Podání kontrastní látky gadolinia by tedy mělo patřit ke standardnímu protokolu MR prováděnému při suspekci na onemocnění CNS typu RS.

Nejčastěji se na počátku onemocnění jedná o průběh charakterizovaný výskytem relapsů následovaných různě dlouhou dobu trvající remisí – tzv. relaps-remitentní forma (RR-RS). Mnohem méně častá (10 % pacientů) je forma RS s pozvolným nárůstem neurologického postižení bez přítomnosti relapsů (tzv. primárně progresivní forma), kde je degenerace nervových vláken ve větší míře přítomna zřejmě již od počátku onemocnění a samotný zánět hraje menší roli. Protizánětlivé léčebné postupy (včetně podávání moderních biologických léků, jako je interferon beta, IFNβ) proto u této formy nepřinášejí zásadní efekt. Předkládaný článek se věnuje výhradně léčbě RR-RS s podrobným zaměřením na podávání IFNβ.

V úzké návaznosti na stanovení diagnózy je vždy nejprve nutná adekvátní léčba ataky (relapsu) pulzem methylprednisolonu (3–5 g během 3–7 dnů), která nesmí být odkládána a je plně v kompetenci neurologa, jenž přichází do kontaktu s nově diagnostikovaným pacientem jako první. Včasné stanovení diagnózy CIS či RS by mělo v českém systému zdravotnictví následně vést k urychlenému odeslání pacienta do specializovaného centra. Tato centra byla postupně v posledních dvaceti letech zřizována na celém území republiky, v současnosti jich existuje patnáct a jako jediná zajišťují preskripci léků specifických pro léčbu RS. Pouze zahájení adekvátní léčby snižuje riziko další aktivity onemocnění, nevratného poškození CNS a nárůstu klinicky zjevné invalidity pacienta. Nutnost včasného zahájení moderní léčby RS do čtyř týdnů od odůvodněné indikace specialistou je od 1. 1. 2013 zakotvena taktéž v Nařízení vlády o místní a časové dostupnosti zdravotních služeb (č. 307/2012 Sb. v platném znění).

Současná dlouhodobá léčba zahrnuje především léky modifikující průběh choroby (disease modifying drugs, DMD). V první volbě se jedná o IFNβ a glatiramer acetát. Druhou volbu (eskalační léčbu při nedostatečném účinku léků první volby, případně první volbu léčby u vysoce agresivního průběhu onemocnění) představuje monoklonální protilátka natalizumab a orální lék fingolimod. Léky třetí volby zahrnují v současné době u RR-RS spíše výjimečně podávaná imunosupresiva včetně azathioprinu, pulzy cytostatik a kortikosteroidů.

Mechanismus účinku a klinické studie

IFNβ představuje multifunkční cytokin, který patří do skupiny interferonů typu I společně s interferonem alfa a interferonem tau (na rozdíl od představitele skupiny typu II – prozánětlivého interferonu gamma). Název interferonu vychází z první rozpoznané funkce cytokinu v organismu – interference s virovou infekcí. V léčbě RS využíváme komplexního imunomodulačního působení IFNβ: snížení aktivace i průniku autoagresivních lymfocytů do CNS, snížení produkce prozánětlivých cytokinů (interferon gamma, tumor nekrotizující faktor alfa aj.), a naopak zvýšení tvorby protizánětlivých cytokinů (interleukin 10, transformující růstový faktor beta), snížení exprese MHC (major histocompatibility complex) proteinů II. třídy zásadních pro prezentaci antigenu lymfocytům, zlepšení funkce regulačních T lymfocytů a dalších funkcí [3].

První klinický pokus s humánním IFNβ se datuje do roku 1982 [4], kdy byl lék nejprve podáván intratekálně, protože se předpokládalo, že při jiné cestě podání nepronikne do CNS přes hematoencefalickou bariéru. Po této léčbě došlo k významnému snížení počtu relapsů, ovšem opakované lumbální punkce (měsíc v týdenních intervalech a dále jedenkrát měsíčně – celkem léčba ve studii trvala půl roku) nebyly vhodnou cestou dlouhodobého podávání léku. Proto byla navržena studie s intramuskulární a posléze také subkutánní aplikací IFNβ. Díky rozvoji technik molekulární biologie se jednalo již o rekombinantně získanou účinnou látku – v případě intramuskulárního podání IFNβ-1a (vytvářen savčími ovariálními buňkami z čínského křečka) a u subkutánního podání nejprve IFNβ-1b (vytvářen bakterií Escherichia coli), posléze rovněž subkutánní léková forma IFNβ-1a. U všech přípravků (IFNβ-1a 30 µg jednou týdně intramuskulárně, IFNβ-1a 22 µg nebo 44 µg 3krát týdně subkutánně, IFNβ-1b 250 µg obden subkutánně) byly výsledky postupně publikovaných pokusů obdobné: byl prokázán vliv na snížení počtu relapsů o 30–40 % oproti placebu, snížení tíže relapsů, zpomalení klinické progrese RS i nárůstu ložiskového postižení na MR [5–10].

Také výsledky navazujících klinických studií s IFNβ u CIS prokázaly jednoznačný vliv léku na oddálení rozvoje definitivní RS i zpomalení progrese neurologického postižení [11–16].

Indikace a volba přípravku

Medicínské indikace k léčbě IFNβ jsou shrnuty v indikačních kritériích České neurologické společnosti ČLS JEP, jež odpovídají Souhrnu údajů o léčivém přípravku (SPC – Summary of Product Characteristics) jednotlivých přípravků. Podle těchto indikačních kritérií je zahájení léčby IFNβ nebo glatiramer acetátem jako léky první volby indikováno co nejdříve po stanovení diagnózy CIS, eventuálně RR-RS, tab. 1.

V případě stanovení diagnózy RR-RS zůstává nicméně indikace k léčbě první volby v ČR neadekvátním způsobem zpřísněna aktuální úhradovou vyhláškou Ministerstva zdravotnictví. V tomto případě je stále pro zahájení léčby nutné dokladovat přítomnost alespoň dvou atak v posledním roce či tří atak v posledních dvou letech. V každém případě musí všechny relapsy, které jsou podkladem k žádosti o léčbu léky první a druhé volby, naplňovat kritéria ataky RS (délka trvání příznaků konstantně více než 24 hodin, nepřítomnost současného infektu atd.) a být přeléčeny standardní dávkou methylprednisolonu.
Při výběru mezi konkrétními přípravky se nelze řídit účinností, protože jednotlivé léky první volby mají statisticky vzato účinnost obdobnou. Možnými faktory pro volbu léčby (časově podle účinnosti na jeden rok a déle, přičemž léčba trvající déle než deset let není výjimkou) jsou proto spíše způsob aplikace (subkutánní versus intramuskulární injekce), frekvence podávání, spektrum nežádoucích účinků a v neposlední řadě i aktuální cena jednotlivých přípravků

Nežádoucí účinky

K typickým nežádoucím účinkům léčby IFNβ patří tzv. flu-like syndrom, kdy po vpichu IFNβ dochází k rozvoji klasických chřipkových příznaků (subfebrilie, zimnice, cefalea, artralgie), které lze většinou úspěšně řešit podáním nesteroidních antiflogistik. U řady pacientů flu-like syndrom vymizí nebo se během několika měsíců podávání IFNβ zmírní. Jen u malého procenta pacientů je velmi intenzivní flu-like syndrom důvodem ke změně dlouhodobé terapie. Další možné nežádoucí účinky představují lokální reakce v místě vpichu, deprese, únava, lymfopenie, trombocytopenie či hepatopatie, které vyžadují pravidelné laboratorní kontroly [3].Při pravidelném dlouhodobém podávání IFNβ může dojít u některých pacientů stejně jako při podávání jiných imunogenních polypeptidových přípravků k produkci neutralizačních protilátek (neutralizing antibodies – NAbs). Tvorba NAbs je individuální a začíná zhruba po dvanácti měsících od zahájení léčby, kdy se také tyto protilátky v krvi poprvé standardně testují. Podrobnější test k potvrzení nedostatečné farmakologické účinnosti představuje vedle zjištění přítomnosti NAbs test MxA (Myxovirus resistance protein A). Je doloženo, že účinnost podávaného IFNβ při prokázané přítomnosti NAbs a/nebo nízké koncentraci mRNA MxA je rovna účinnosti pouhého placeba [17]. Výskyt NAbs je dokumentován u 5 % (u intramuskulárního IFNβ-1a) až 35 % pacientů [18], nicméně v dosud otestované české populaci více než 2700 pacientů léčených IFNβ byly NAbs průkazné pouze u 2–10 % pacientů (osobní komunikace s MUDr. Evou Meluzínovou, Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol v Praze). Zajímavé výsledky ukázala aktuální švédská studie s 695 pacienty s RS, u nichž statisticky korelovalo vyšší riziko tvorby NAbs s aktivním kouřením [19].

V případě potvrzené farmakologické neúčinnosti IFNβ je namístě změna léčby na další lék první volby – glatiramer acetát, případně eskalace léčby, a tedy podávání léků druhé volby, pokud je zároveň přítomna i aktivita onemocnění.
Samostatným problémem je compliance pacienta s dlouhodobou injekční léčbou. Studie GAP (Global Adherence Project) ukázala, že až 25 % pacientů v průběhu dlouhodobé léčby nedodržuje pravidelnou aplikaci injekčního léku [20]. Nejčastějším důvodem k vynechání aplikace bylo zapomenutí a nežádoucí účinky léku. Proto je také pacient v případě aktivity onemocnění vždy dotazován na dodržování pravidelnosti v podávání léku a je snaha podpořit jeho compliance. Určitým způsobem k tomu mohou napomoci i komfortnější aplikace injekčních přípravků pomocí tzv. autoinjektorů s předplněnými stříkačkami. Pro aplikaci intramuskulárního IFNβ-1a je od roku 2012 k dispozici nový injektor.

Novinky

Účinnost IFNβ v léčbě CIS/RS je sice nepochybná, nicméně pro převažující počet pacientů stále nedostačuje; limitem léčby zůstává také nutnost časté injekční aplikace a nežádoucí účinky. Jednu z možností, jak lze teoreticky zlepšit účinnost i tolerabilitu obdobných přípravků, představuje chemická modifikace molekuly IFNβ – tzv. pegylace. Jedná se o připojení alespoň jedné molekuly polyethylenglykolu (PEG) kovalentní vazbou. Výsledky klinických fází I–III studie s pegylovaným IFNβ ukazují na vhodnost podávání v intervalu 14 dnů subkutánně v dávce 125 µg (dosud nejméně často podávaný IFNβ-1a je nutno podávat jedenkrát týdně). Celkem bylo dosaženo statisticky obdobné účinnosti ve srovnání s dosavadními přípravky (snížení počtu relapsů o 38 % oproti placebu) i obdobného výskytu nežádoucích účinků oproti již zavedenému IFNβ-1a podávanému nitrosvalově jedenkrát týdně [21]. Nicméně prodloužení intervalu aplikace jistě bude představovat další možnost, jak zvýšit compliance pacientů s dlouhodobou injekční léčbou.

Závěr

V současné době máme v léčbě RR-RS k dispozici moderní terapeutické možnosti, jejichž škála se stále rozšiřuje. Tento fakt je velmi pozitivní, ale zatím nic nemění na tom, že kauzální terapie neexistuje a ve chvíli, kdy dojde k nevratnému poškození nervových vláken CNS a vyčerpání rezerv, naše léčebné možnosti rapidně klesají. Zcela zásadním cílem proto zůstává včasná diagnostika RS a včasné zahájení účinné protizánětlivé léčby jako jediné možné prevence neurodegenerace a invalidity pacienta.