Intravenózní antitrombotika a trombolytika

Článek podává přehled o intravenózní léčbě protidestičkovými (inhibitory GP IIb/IIIa), antikoagulačními (heparin) a trombolytickými léky (rhu t-PA aj.). Popsána je také jejich indikace a možnosti laboratorní kontroly léčby. Uvedena jsou i nově testovaná intravenózní antitrombotika, jako jsou synteticky vyrobené aptamery (anti-vWF, antitrombin a anti-FIXa).

Úvod

Antitrombotika, mezi něž řadíme protidestičkové léky (inhibují primární hemostázu, používají se zejména k zamezení tvorby destičkových trombů v arteriálním systému) nebo antikoagulancia (zaměřená na inhibici tvorby trombinu v různých etapách procesu koagulace a bránící tvorbě a narůstání fibrinového trombu) a trombolytika (podílejí se na rozpuštění vytvořeného fibrinového trombu), patří mezi nejčastěji užívané léky v medicínské praxi. Při jejich indikaci však musí být vždy brán zřetel na přínos této léčby pro pacienta v porovnání s mírou možného rizika krvácení.

Pro běžné používání antitrombotik v ambulantní nebo nemocniční péči jsou k prevenci trombotických komplikací nebo k jejich léčbě vhodné jen některé jejich lékové formy. Jsou to zejména perorálně podávané přípravky (kyselina acetylsalicylová, thienopyridiny, warfarin a nové přímé inhibitory FXa nebo trombinu) ve formě tablet či dražé, popřípadě parenterální antikoagulancia aplikovaná subkutánně (nízkomolekulární hepariny nebo fondaparinux). Intravenózní aplikace antitrombotik, popřípadě trombolytik je však prakticky vyhrazena jen pro hospitalizované pacienty. Tato aplikace sice umožňuje velmi rychlý, prakticky okamžitý účinek léku v případě akutně vzniklých trombotických komplikací, ale na druhou stranu vyžaduje technickou zručnost personálu spolu s nepřetržitou kontrolou léčebného účinku u pacienta a někdy i přístrojově náročný postup. Většinou je také třeba, aby byla účinnost intravenózně podávaného léku monitorována i laboratorně.

Intravenózní protidestičkové léky

Do této skupiny můžeme z protidestičkových léků zařadit pouze intravenózní inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů typu IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), které blokují tvorbu agregátů destiček, respektive jejich propojení po vazbě těchto destičkových receptorů s fibrinogenem. Uplatňují se na kardiologických pracovištích při léčbě akutního koronárního syndromu nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu u zvlášť rizikových pacientů, u nichž hrozí nekontrolovatelný rozvoj trombotického procesu v koronárním řečišti a jeho komplikací. Podávají se současně s dalším protidestičkovým lékem, kyselinou acetylsalicylovou a heparinem. Jejich význam však dnes – při používání dalších účinnějších perorálních protidestičkových léků thienopyridinové řady – již klesá. Souběžná léčba heparinem musí být bedlivě sledována, nejlépe na místě pomocí aktivovaného koagulačního času (activated clotting time, ACT). Do této skupiny inhibitorů GP IIb/IIIa řadíme abciximab, eptifibatid a tirofiban [2, 9].

Abciximab

Abciximab je vlastně monoklonální protilátka (MoAb) namířená proti destičkovým integrinům GP IIb/IIIa. Pomocí biotechnologických postupů byl vytvořen Fab fragment chiméry myších a lidských MoAb proti destičkovým GP IIb/IIIa, který se podává v infuzi. Má poměrně dlouhý poločas – 8–16 hodin. Agregace trombocytů je prakticky ihned inhibována při 80% obsazení receptorů GP IIb/IIIa.

Doba krvácivosti se však prodlouží až při více než 90% blokádě těchto receptorů. Po intravenózním (i.v.) podání abciximabu se během 30 minut váže 65 % přípravku za přítomnosti Ca2+ na destičky, a to jak v cirkulaci, tak i ve slezině. Je známo, že bolusové podání abciximabu v dávce 0,25 mg/kg i.v. téměř vzápětí inhibuje agregaci destiček pod 20 % původní hodnoty. Z registrovaných i.v. inhibitorů anti-GP IIb/IIIa je abciximab zatím nejúčinnějším přípravkem, který při perkutánní koronární intervenci (percutaneous coronary intervention, PCI) rychle zabrání opětovné okluzi. Navíc blokuje i tvorbu mikroagregátů v reperfundovaném myokardu. Je to docíleno blokádou dalšího destičkového receptoru pro vitronektin a dále blokádou receptoru MAC-1 (CD11b/18) na aktivovaných leukocytech a monocytech. Abciximab však inhibuje i trombin, má tedy i antikoagulační účinek. V případě krvácení je při trombocytopatii vyvolané abciximabem doporučeno podávat převody krevních destiček. Abciximab má poměrně dlouhý poločas, a proto se po skončení infuze vrací agregace destiček k 50 % původních hodnot až po 24–48 hodinách. Obvyklé dávkování abciximabu představuje nejprve bolus 0,25 mg/kg i.v. a poté udržovací léčba v dávce 0,125 µg/kg/min v infuzi po dobu 12 hodin. K vyloučení případných poruch koagulace je nutno před podáním abciximabu vyšetřit počet trombocytů, ACT, protrombinový čas (prothrombin time, PT) a aktivovaný protrombinový čas (activated partial thromboplastin time, APTT). Počet trombocytů by měl být dále stanoven 2–4 hodiny po podání bolusu a znovu po 24 hodinách. Hodnoty hemoglobinu a hematokrit se kontrolují před podáním abciximabu, za 12 hodin po podání bolusu a znovu za 24 hodin po prvním podání přípravku. Velmi pečlivě se také během léčby kontroluje aktivita heparinu pomocí ACT. Při léčbě nestabilní anginy pectoris však již abciximab nebyl účinnější než „standardní“ léčba heparinem a kyselinou salicylovou (studie GUSTO IV). Zde se používá jen u „rizikových“ pacientů (s vyšší hodnotou troponinu), kdy se plánuje PCI a zavedení stentu.

Eptifibatid

Dalším inhibitorem receptorů GP IIb/IIIa je eptifibatid. Tento desintegrin byl izolován původně z hadího jedu barbourinu chřestýše Sistrurus m. barbouri. Nyní je vyráběn synteticky. Má poměrně vysokou specificitu a afinitu ke GP IIb/IIIa (obsahuje modifikovanou sekvenci ve struktuře KGD). Po i.v. podání má poměrně krátký poločas – 1–2 hodiny. Při krvácení je tedy doporučeno jen přerušení infuze a komprese vpichu. Takový postup je vhodný i v případě, kdy je třeba u pacienta provést koronární bypass. Obvyklé dávkování eptifibatidu představuje bolus 180 mg/kg i.v., poté infuze 2,0 mg/kg/min podávaná po dobu 48–96 hodin, po PCI 18–24 hodin.
Kontrola koagulace a hemogramu včetně počtu destiček je stejná jako při podávání abciximabu.

Tirofiban

Skupina intravenózních inhibitorů GP IIb/IIIa zahrnuje rovněž syntetický tirofiban, který je vyroben na bázi desintegrinu echistatinu. Tento cyklický heptapeptid je vysoce selektivní ke GP IIb/IIIa, ale má k němu poměrně nízkou vazebnou afinitu. Po i.v. aplikaci má tedy i krátký poločas – asi 1–2 hodiny. Léčba tirofibanem se zahajuje dávkou 0,4 µg/kg/min podávanou po dobu 30 minut, pak se aplikuje infuze v dávce 0,1 µg/kg/min po dobu 48–96 hodin, po PCI 18–20 hodin. Vyšší specificity k receptoru je u tohoto syntetického preparátu docíleno záměnou lysinu za arginin ve struktuře KGD, která je podobná části fibrinogenu vázající se na inhibitor GP IIb/IIIa (struktura RDG). Po ukončení infuze tirofibanu se agregace destiček vrací k normě již po čtyřech hodinách. To je výhodné v případě, kdy je u léčeného pacienta třeba provést urgentní operaci.Kontrola koagulace a hemogramu včetně destiček je opět stejná jako u abciximabu.

Intravenózní antikoagulancia

Heparin

Heparin, nepřímý inhibitor trombinu a aktivovaného faktoru X, patří mezi nejdéle používaná antikoagulancia. Byl objeven již téměř před sto lety [3, 4]. Je to tzv. standardní, nefrakcionovaný heparin (dále jen heparin). K terapeutickým účelům je stále vyráběn z různých zvířecích sliznic (převážně ze střev a plic vepřů).
Nachází se však v přirozeném stavu i v lidském organismu. Je pak označován jako endogenní heparin a jeho biologická úloha není dosud plně známa. Endogenní heparin se vyskytuje v intracelulárních granulích žírných buněk lemujících stěny tepen v játrech, plicích a v pokožce, ze kterých se uvolňuje při poranění, popřípadě při alergických reakcích. Je obsažen také v krevních bazofilech. Dle nové terminologie řadíme heparin, spolu s dalšími přirozenými sulfátovanými polysacharidy – heparanem a dermatansulfátem, do skupiny tzv. glykosaminoglykanů. Cirkulující formy těchto proteoglykanů jsou uvolňovány do krevního oběhu zejména z jater, kde je pravděpodobně i hlavní místo jejich zpětného vychytávání a enzymatické degradace.

In vivo je přirozeným inhibitorem heparinu bazický 4. destičkový faktor (platelet factor 4, PF 4), který byl již nyní připraven k léčebnému použití v rekombinantní formě. K inhibici standardního heparinu však v případě potřeby používáme osvědčený polykationt protamin (protaminsulfát či protamin-chlorhydrát), který jej v krvi rychle neutralizuje. Za 10 minut po podání 1 mg protaminu i.v. dochází k plné inhibici 80–100 anti-FIIa (trombinu) jednotek heparinu. V praxi se protamin používá zejména k rychlé eliminaci heparinu po skončení mimotělního oběhu u revaskularizačních a jiných operací, po hemodialýze anebo k zástavě silného krvácení při předávkování antikoagulační léčby heparinem.

Za antikoagulační antitrombinovou aktivitu vyráběného heparinu (anti-FIIa) odpovídá vlastně jen jedna část jeho molekuly. Ta sestává z 18 cukerných jednotek o velikosti asi 5800 daltonů. Za tzv. antitrombotickou aktivitu, tedy za inhibici aktivovaného faktoru Xa, pak odpovídá pentasacharidová sekvence ve složení – GlcNAc (6-OSO3) – GlcA – GlcNSO3 (3,6-di-OSO3) – IdoA (2-OSO3) – GlcNSO3 (6-OSO3) [5]. Koncentrace a zastoupení těchto dvou hlavních složek ve směsi mukopolysacharidů u komerčně vyráběných nefrakcionovaných standardních heparinů pak může ovlivňovat jejich biologický účinek. Ten pak samozřejmě není identický a může kolísat od jedné výrobní šarže ke druhé. Aktivita konečné lékové formy standardního heparinu je dosud adjustována na základě biologických zkoušek po stanovení aktivity anti-FIIa v porovnání s mezinárodním standardem. Antitrombotický efekt heparinu in vivo je přisuzován jednak inhibici trombinu a FXa, jednak (z jedné třetiny) i schopnosti části jeho molekuly indukovat uvolnění inhibitoru tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor, TPFI) ze stěny cévní.

Léčivé přípravky s heparinem

Intravenózní dávkování heparinu se řídí podle vyšetření krevní srážlivosti s APTT, popřípadě ACT s příručním koagulometrem. V případě účinné heparinizace by měla být koagulační doba uvedených testů prodloužena na 1,5–2násobek kontrolního času normálu. Kontrolní vyšetření koagulace je opakováno po šesti hodinách. K monitorování účinku heparinu lze použít i stanovení inhibice koagulačního faktoru označovaného jako FXa (terapeutická inhibice má být v rozmezí 0,4–0,8 IU/ml anti-FXa). Při subkutánní (s.c.) heparinizaci v profylaktických dávkách laboratorní kontrolu koagulace provádět nemusíme. Důležité je však monitorování počtu destiček k vyloučení heparinem indukované trombocytopenie (HIT), zejména při opakovaném podávání heparinu.
Pro dávkování heparinu je doporučeno použít osvědčené nomogramy. Ty se dnes při léčbě ustálily na těchto dvou schématech:

• První způsob představuje tzv. fixované dávkování nefrakcionovaného heparinu, které je bez vztahu k výpočtu dávky dle hmotnosti nemocného. Po bolusu 5000 jednotek heparinu i.v. se fixní dávka heparinu pohybuje po celou dobu léčby mezi 1280 jednotkami (pro osoby s vyšším rizikem možného krvácení) a 1680 jednotkami heparinu podávaného v hodinové infuzi (nebo dávkovačem) při kontrole koagulace. Zde se má dosáhnout 1,5–2,5násobného prodloužení APTT, než byla výchozí doba (odpovídá to dosažení APTT 45–75 sekund).
• Druhý způsob dávkování nefrakcionovaného heparinu je při léčbě žilního tromboembolismu upravován podle hmotnosti nemocného. Po úvodním bolusu heparinu i.v. v dávce 50–80 jednotek na kilogram hmotnosti je v léčbě pokračováno v dávce 13–18 jednotek/kg hmotnosti/h v trvalé infuzi. Hodnota prodloužení APTT se má i zde při laboratorní kontrole pohybovat mezi 50–85 s, tzn. má být 1,5–2,5krát delší než výchozí hodnota.

V obou případech je třeba APTT kontrolovat nejméně čtyřikrát denně po šesti hodinách a hematokrit a počet trombocytů jedenkrát denně (hrozí nebezpečí HIT).Dnes se již většinou používají místo heparinu, například v úvodu antikoagulační léčby žilní trombózy nebo plicní embolie, nízkomolekulární hepariny (lower molecular weight heparin, LMWH) podávané s.c. Při doporučeném jednotném dávkování se nemusí jejich podávání laboratorně monitorovat a nemají tolik vedlejších účinků jako heparin (viz dále). Výhodou intravenózního podání heparinu v infuzi nebo dávkovačem je však proti s.c. léčbě LMWH možnost okamžitého snížení dávek v případě krvácení nebo možnost vysazení léčby. Heparin se proto používá zejména k léčbě nestabilizovaných pacientů a nemocných s vyšším rizikem krvácení. Pokud totiž dojde k masivnímu krvácení, je účinek nefrakcionovaného heparinu in vivo možné téměř okamžitě eliminovat protaminem. LMWH nejsou také indikovány u osob s renální insuficiencí.

Protamin je polypeptid s vysokým kationtovým nábojem. Při intravenózní aplikaci rychle neutralizuje heparin, který je silným aniontem. O protaminu je však na druhé straně známo, že inhibuje i adhezi destiček k vWF (von Willebrandův faktor), tj. vazbu destičkového GP Ib s vWF, a rovněž snižuje adhezi destiček ke kolagenu. Ristocetinový test, který reflektuje reakci destiček – vazbu GP Ib na vWF, např. tuto vazbu redukuje až o 90 %. Uvedený fenomén pak může odpovídat za krvácení při neutralizaci heparinu protaminem po kardiovaskulárních operacích s mimotělním oběhem. Dosud se v tomto případě považoval za příčinu krvácení tzv. rebound fenomén heparinu, který byl empiricky léčen opakovaným podáním protaminu, i když hodnoty APTT již byly normální. Při exhausci destiček po mimotělním oběhu to samozřejmě vyvolává krvácení.

Nežádoucí účinky léčby heparinem

Nejčastěji se při předávkování heparinu setkáváme s krvácením. Tomu se pochopitelně snažíme čelit opakovaným monitorováním jeho antikoagulačního účinku koagulačními testy, jak bylo uvedeno výše. Někteří pacienti jsou k antikoagulačnímu působení heparinu vnímavější i při dodržení terapeutických rozmezí (APTT 1,5–2,5krát) stanovených pro léčbu heparinem. Zvýšené krvácení je pozorováno u starších osob (riziko se u nich zvyšuje až třikrát, proto je léčba heparinem někdy limitována věkem), a u alkoholiček (riziko se zvyšuje až sedmkrát). Druhým nežádoucím účinkem intravenózního podání heparinu je pokles hladiny antitrombinu vyvolaný jeho spotřebou. Tento jev může být klinicky závažný zejména u osob s primární či sekundární poruchou tvorby antitrombinu, který při dlouhodobější infuzní léčbě heparinem může klesnout až pod kritickou hranici 50% aktivity. V těchto případech bychom měli vedle monitorování APTT a trombinového času volit i současné laboratorní sledování hladiny antitrombinu a při jeho poklesu použít substituci koncentráty antitrombinu.

Další nežádoucí reakcí na léčbu heparinem může být u některých pacientů HIT [7]. V mírné přechodné formě (dříve označované jako HIT typu I) se trombocytopenie spojovaná s heparinem vyskytuje asi u 10 % nemocných. Klinicky závažný je však pokles hladiny trombocytů pod 50 % původní hodnoty, který je pozorován po 5–10 dnech léčby heparinem. V tomto případě se již jedná o pravou HIT (dříve HIT typu II). Trombocytopenie je zde vyvolána tvorbou protilátek (typu IgG) proti destičkám, které se vytvořily buď po předchozím podávání heparinu, nebo v průběhu dlouhodobé léčby tímto přípravkem. Heparin zde působí jako hapten navázaný na destičku prostřednictvím vazby s PF 4. Protilátky v obou případech nepůsobí jen prostou aglutinaci destiček, ale indukují jejich agregaci a tvorbu endogenního tromboxanu. Jev označovaný jako syndrom bílého trombu při léčbě heparinem pak představuje závažné riziko akutní mozkové, srdeční či jiné arteriální ischemie. Musíme tedy vždy znát hodnotu trombocytů před začátkem léčby a při i.v. léčbě heparinem ji pak denně kontrolovat. Léčba tohoto stavu je velmi nákladná, při trombocytopenii nelze k antikoagulaci použít warfarin. Po vysazení i.v. heparinu je nutné pacienta převést na léčbu derivátem přímého inhibitoru trombinu, jakým je např. lepirudin nebo v případě nouze i fondaparinux. Po stabilizaci a úpravě počtu destiček teprve přecházíme na léčbu warfarinem. U gravidních však tyto léky použijeme jen z vitální indikace, vhodnější by zde byl danaparoid Na, což je směs glykosaminoglykanů inhibujících FXa za účasti antitrombinu.

Dlouhodobé podávání heparinu může vést také k osteoporóze. Tato komplikace je většinou závislá na velikosti podávané dávky heparinu. Někdy nedochází k prodloužení APTT ani po aplikaci dávky 40 000 jednotek heparinu i.v. za 24 hodin. Jedná se o tzv. rezistenci na heparin. Pokud nenacházíme deficit antitrombinu, je tato rezistence vyvolána zvýšením hodnot faktoru VIII (FVIII) a některých proteinů vázajících heparin. Dochází k tomu zejména při zánětlivých chorobách, protože FVIII je zároveň proteinem akutní fáze. Zde někdy napomáhá záměna za nízkomolekulární heparin. Dále se s tímto jevem můžeme setkat u diseminovaných adenokarcinomů produkujících tromboplastiny (TF), jako je například karcinom ovarií.

Heparin je znám také svým lipolytickým efektem, což je vyvoláno uvolněním triglyceridové a lipoproteinové lipázy z jater při léčbě heparinem. Ten pak vede ke zvýšení hladiny volných mastných kyselin v krvi a u kardiaček může tento stav vyvolat i srdeční arytmii.

Při léčbě heparinem jsou asi u 7 % léčených pacientů pozorovány hyperkalemie a hypoaldosteronismus. Jsou indukovány supresivním účinkem heparinu na produkci aldosteronu, respektive inhibičním efektem na receptory pro angiotenzin II v zona glomerulosa s následnou hyperkalemií a zvýšenou natriurézou. Tento nežádoucí účinek léčby heparinem může být potencován při současné léčbě některými kalium šetřícími diuretiky a inhibitory ACE.
Pokud však je léčba heparinem skončena, jsou pacienti naopak ohroženi následnou hypokalemií po reaktivní kaliumuréze, retencí natria a následným zhoršením městnavého srdečního selhání provázeného srdeční arytmií. Z tohoto důvodu je tedy doporučováno po třídenní a delší léčbě heparinem monitorovat i hladiny natria a kalia. Popsány byly také šokové reakce s hypotenzí nebo urtika po i.v. podání heparinu s nadbytkem příměsi chondroitin sulfátu.

Intravenózní trombolytika (fibrinolytika)

Cílem trombolytické léčby je dosáhnout reperfuze a rozpuštění trombu po aktivaci fibrinolýzy. K tomu se využívá přímých a nepřímých aktivátorů plazminogenu [5].

Přímé aktivátory plazminogenu

Urokináza

Urokináza (u-PA) se tvoří v lidských ledvinách a vylučuje se do moče, z níž se izoluje. Proto nevyvolává alergické reakce. Její účinek se kontroluje vyšetřením trombinového času, který se prodlouží na 2–4násobek. Dnes se používá výjimečně, většinou jen v nižších dávkách k lokální trombolýze, např. při rozpouštění trombem ucpaných arteriovenózních fistulí (25 000 m.j.) nebo k trombolýze periferních uzávěrů v končetinových cévách.

Tkáňový aktivátor plazminogenu

Tkáňový aktivátor plazminogenu (t-PA) je dnes nejvíce používaným trombolytikem. Přípravek se nazývá altepláza, což je rekombinantní lidský tkáňový aktivátor plazminogenu (rhu t-PA). Tento rhu t-PA je serinová proteáza (o hmotnosti 70 kDa), která je specifickým aktivátorem plazminogenu a váže se specificky s fibrinem, kde dochází k přeměně navázaného plazminogenu na aktivní proteázu plazmin. Teoreticky by tedy altepláza měla navodit jen trombolýzu fibrinové sraženiny a ne hypokoagulační stav a hypofibrinogenemii. Po klinických zkušenostech je však zřejmé, že s krvácením a poklesem hladiny fibrinogenu musíme počítat i při použití alteplázy. Nebezpečné je zejména krvácení intrakraniální. Nevýhodou rhu t-PA je jeho poměrně krátký poločas, asi jen 3,5 minuty až 5 minut. Proto se rhu t-PA musí podávat v udržovací infuzi, a pokud to jde (mimo léčbu ischemického iktu) – společně s 12–24hodinovou antikoagulační léčbou heparinem.

Trombolytická léčba s rhu t-PA je indikována k reperfuzi při akutním infarktu myokardu (v našich podmínkách výjimečně, pokud není možné z časových důvodů provést PCI), v léčbě masivní plicní embolie s hemodynamickou nestabilitou, tedy plicní embolie s vysokým rizikem, a dnes nejčastěji k časné léčbě ischemického iktu na iktových jednotkách [6]. Po vyloučení intrakraniálního krvácení je zde třeba infuzní léčbu s rhu t-PA (v celkové dávce 100 mg nebo méně) zahájit nejpozději za 3 hodiny až 4 hodiny 30 minut po vzniku mrtvice.

Při trombolytické léčbě infarktu myokardu zahájené do 6 hodin od prvních klinických příznaků se v prvých 1–2 minutách aplikuje i.v. bolus rhu t-PA v dávce 15 mg, poté 50 mg i.v. po dobu 30 minut a pak 35 mg po dobu 60 minut (celkem asi 100 mg rhu t-PA).

Po 6 hodinách od vzniku infarktu se podává bolus v dávce 10 mg i.v., pak 50 mg i.v. během první hodiny a pak 10 mg i.v. každých 30 minut do celkové dávky 100 mg. Při plicní embolii je to i.v.bolus 10 mg, pak následuje infuze 90 mg rhu t-PA podávaná v průběhu 2 hodin. Trombolytická léčba ischemického iktu je dvojí: celková intravenózní léčba rekombinantním lidským tkáňovým aktivátorem plazminogenu a lokální intraarteriální trombolýza.

Celková intravenózní léčba ischemického iktu alteplázou

Celková intravenózní léčba rhu t-PA má být po vyloučení krvácení (pomocí CT) a kontraindikací podána nejlépe do 3 hodin, maximálně do 4 hodin 30 minut od začátku prvních klinických příznaků mrtvice.Dávka rhu t-PA je 0,9 mg/kg (maximum 90 mg), kdy se i.v. podá 10 % této dávky jako bolus a poté následuje hodinová infuze se zbylými 90 % rhu t-PA. Platí, že čím dříve se přistoupí k trombolýze, tím je její výsledek lepší.Později je možno trombolytickou terapii výjimečně aplikovat jen v případě verifikované trombózy v bazilární tepně (do 8–10 hodin od manifestace). Jinak ji již nepodáváme, protože hrozí nitrolební krvácení do nekrotického ložiska.
Kontraindikací k trombolytické léčbě ischemického iktu je předchozí léčba antikoagulancii s nálezem prodloužení APTT nebo INR (přesahujícím 1,7), trombocytopenie s hodnotou nižší než 100 × 10⁹/l, glykemie nižší než 2,75 mmol/l nebo více než 22 mmol/l, úraz hlavy, nitrolební krvácení v anamnéze, operace v minulých 14 dnech, jiné krvácení (GIT, močové cesty), akutní infarkt myokardu, hypertenze (systola více než 185 mm Hg, diastola více než 110 mm Hg), křeče nebo jen malý neurologický nález, který ustupuje, apod.Při léčbě iktu s rhu t-PA není v následujících 24 hodinách doporučováno podat antikoagulancium heparin z obavy z možného krvácení do ischemického ložiska. To je jiný přístup než při trombolýze u akutního infarktu myokardu nebo při léčbě masivní plicní embolie.

Lokální intraarteriální trombolýza ischemického iktu

Druhým způsobem intervenční léčby je lokální intraarteriální trombolýza, kdy je trombolytikum (rhu t-PA nebo urokináza) podáno v menší dávce zavedeným katétrem přímo do místa, kde se nachází trombus. Výhodou tohoto postupu je snížení rizika krvácení a dále také to, že je možno tuto léčbu provést i v delším časovém odstupu poté, co se objeví první příznaky, to je později než do tří hodin. Při současném podání kontrastní látky lze též velmi dobře zjistit místo trombotické okluze, stenózu v arteriálním povodí či začínající hemoragickou transformaci infarktového ložiska. U prokázané trombózy v povodí proximální a. cerebri je možno uskutečnit lokální trombolýzu do 6 hodin, u trombózy v povodí a. basilaris do deseti hodin. Tuto léčbu je však třeba provádět na katetrizačním pracovišti a vyžaduje spolupráci erudovaného intervenčního radiologa.

Lokální trombolýza s rhu t-PA používaná u žilního trombu

Trombolýza se provádí pomocí katétru zavedeného do trombu, nejprve bolusovým podáním 2–8 mg rhu t-PA a poté infuzí 2–4 mg rt-PA/h, celkem asi 22 hodin. Zároveň se podává i heparin v dávce 500–1000 jednotek/h. Po skončení trombolýzy následuje opět heparinizace s warfarinizací. Lokální trombolýza je výhodná zejména v případech okluzivního ileofemorálního trombu zjištěného při ileokavální flebografii, kde konvenční léčba s heparinem podávaným i.v. nezabrání přes rekanalizaci vzniku posttrombotického syndromu.

Nepřímý aktivátor plazminogenu

Streptokináza

Látka se získává z betahemolytických streptokoků. Nevýhodou této trombolytické léčby je možnost vzniku alergických reakcí, neboť každý člověk již většinou prodělal některé streptokokové onemocnění a vytvořil si proti streptokokům protilátky.Streptokináza vyvolá aktivaci plazminogenu až po svém navázání na plazminogen a po vytvoření proteolyticky aktivního komplexu s jeho molekulou. Tento aktivní komplex pak v krevním oběhu cirkuluje 24 hodin a při styku s plazminogenem ho mění na účinnou proteázu plazmin, která rozpouští fibrinovou sraženinu. Trombolytickou léčbu se streptokinázou může vedle alergické reakce a krvácení komplikovat i hypotenze po aktivaci bradykininu. Indikací k trombolytické léčbě se streptokinázou jsou tromboembolické uzávěry periferních tepen a také akutní infarkt myokardu. Přednost však již získává použití rhu t-PA. K léčbě ischemického iktu není streptokináza vhodná pro vysoké riziko krvácení. Trombolýze uvedenými přípravky, pokud je to možné, předcházejí základní vyšetření, tj. kontrola PT, APTT, monitorování trombinového času (thrombin time, TT), hladiny fibrinogenu a další.

Jiná trombolytika

Vyrobena jsou již jiná fibrin-specifická a déle působící trombolytika, připravená za pomoci genetického inženýrství a po úpravě molekuly t-PA. Po odstranění zbytečných částí (např. prstové domény, domény růstového faktoru aj.) vznikají již jen selektivní mutace tohoto aktivátoru plazminogenu. Po uvedené úpravě mají delší poločas a nejsou v krvi hned inhibovány inhibitorem aktivátoru plazminogenu PAI-1. K těmto přípravkům patří retepláza (r-PA, molekulová hmotnost 39 kDa) s poločasem 14 minut, lanotepláza (n-PA, molekulová hmotnost 53,6 kDa) s poločasem 47 minut, a zejména tenektepláza (TNK-tPA, molekulová hmotnost 75 kDa) s poločasem 17 minut. Při trombolýze u akutního infarktu myokardu se použije jen jednorázový bolus i.v. 6000 jednotek u pacientů s hmotností nižší než 60 kg, 7000 jednotek u pacientů s hmotností 60–70 kg, 8000 jednotek při hmotnosti 70–80 kg, 9000 jednotek u 80–90 kg a 10 000 jednotek u pacientů s tělesnou hmotností 90 kg a více [5].
Vzhledem k tomu, že v naší republice k léčbě akutního infarktu fibrinolytiky skoro nedochází a převládá PCI, je u nás použití těchto nových trombolytik prakticky nulové.

Byla již vyrobena také modifikace molekuly plazminogenu, která je po „úpravě“ přímo aktivována trombinem, nebo rt-PA z netopýra (desmotepláza), jež má delší poločas než rhu t-PA. Dále byla testována chiméra molekul t-PA a urokinázy a taktéž kombinace rhu t-PA (7,5 mg) spolu s rhu-prourokinázou (60 mg) v devadesátiminutové infuzi. Léčebně se zkouší i stafylokináza. V klinickém experimentu byl již použit též katepsin D, který působí přímo bez aktivace plazminogenu, a dále i proteázy z monocytů a granulocytů, připravené opět rekombinantní technologií DNA. Na zvířecích modelech se rovněž zkouší použití rekombinantních adenovirů, které jsou v tomto případě vektory pro přenos genu t-PA do buněk tkání postižených trombotickým procesem.

Závěr

Vzhledem k narůstajícím nárokům na bezpečně a specificky účinkující antitrombotika, popřípadě trombolytika dochází i v oblasti intravenózně aplikovaných léků k neustálému vývoji. Nadějný je výzkum nových antiko-
agulancií – synteticky vyráběných aptamerů. Jedná se o krátké jednovláknové molekuly DNA nebo RNA (méně než 50 bází) vytvářející guaninové kvadruplexy, které nejsou imunogenní a jsou rezistentní vůči nukleázám přítomným v cirkulaci. Byly již připraveny aptamery vázající se na alfa-trombin, které inhibují účinek vytvářeného trombinu během styku s umělým povrchem (operace bypassu koronárních tepen, hemodialýza apod.). Po podání bolusu této látky v dávce 2 mg/kg i.v. došlo k prodloužení ACT na 415 s a po přerušení léčby antikoagulační účinek rychle pominul; poločas je asi 10 minut. Dále byl vyroben i pegylovaný aptamer vázající se na A1 doménu von Willebrandova faktoru, který již byl testován při léčbě mikroangiopatické trombotické trombocytopenie, respektive TTP (tromboticko-trombocytopenické purpury Moschcowitzové) [1]. Nadějným novým intravenózním antikoagulanciem je aptamer inhibující aktivovaný FIXa [10]. Testuje se jeho použití při zábraně ischemickým komplikacím po PCI při léčbě akutního koronárního syndromu. Výhodná se ukazuje rovněž i.v. aplikace nízkomolekulárního heparinu enoxaparinu při PCI u akutního infarktu myokardu, kde oproti používanému heparinu snižuje výskyt ischemických komplikací, jak bylo prokázáno ve studii ATOLL [8].