Intravenózní imunoglobulin u autoimunitních nervosvalových onemocnění

Intravenózní imunoglobulin (IVIG) je často indikován u různých neurologických onemocnění. Nejčastější využití je u autoimunitních nervosvalových chorob. Jeho mechanismus účinku je komplexní s ovlivněním humorální i buněčné imunity. Kontrolované klinické studie prokazují efekt IVIG u většiny autoimunitních nervosvalových chorob. U Guillainova-Barréova syndromu je IVIG a léčebná plazmaferéza léčbou první volby a mají stejnou účinnost (síla doporučení A). Léčbu IVIG provází méně vedlejších účinků, a proto se mu dává přednost (síla doporučení B). U chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie se středně těžkou až těžkou disabilitou je vhodné použít jako léčbu 1. volby IVIG nebo kortikoidy (síla doporučení A). Vzhledem k chybění alternativní léčby je IVIG u multifokální motorické neuropatie lékem první volby (síla doporučení A). U myasthenia gravis je léčba exacerbace léčebnou plazmaferézou i IVIG stejně účinná (síla doporučení A). Podávání IVIG se doporučuje u dermatomyozitidy jako léčba třetí linie v kombinaci s prednisonem, a to u pacientů, u kterých se po adekvátní terapii kortikoidy a jejich kombinací s imunosupresivy neprojevil dostatečný efekt léčby (síla doporučení B). IVIG má příznivý léčebný profil. Jeho vysoká cena je kompenzována nižšími náklady na intenzivní a následnou péči a zvýšenou kvalitou života.

Úvod

Autoimunitní nervosvalová onemocnění jsou heterogenní skupinou chorob, jejichž společným jmenovatelem je poškození periferních nervů, nervosvalové ploténky nebo příčně pruhovaných svalů autoimunitním procesem. Mezi zánětlivé polyneuropatie patří Guillainův-Barréův syndrom (GBS) a jeho varianty, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP), multifokální motorická polyneuropatie (MMN) a některé vzácné polyneuropatie paraneoplastické či asociované s paraproteinemií. Mezi nejčastější onemocnění nervosvalového přenosu patří myasthenia gravis (MG), mnohem vzácnější je Lambertův-Eatonův syndrom (LEMS). Zánětlivé myopatie jsou zastoupeny dermatomyozitidou (DM), polymyozitidou (PM), autoimunitní nekrotizující myozitidou a myozitidou s inkluzními tělísky. Prevalence těchto onemocnění je minimálně 30/100 000, přičemž přímé náklady vynaložené na léčbu, případně na sociální dávky ve spojitosti s trvalou invaliditou, jsou poměrně velké [1–4]. Intravenózní imunoglobulin (IVIG) představuje významný pokrok v léčbě autoimunitních onemocnění. Přesto, že je cena IVIG vysoká (1200–1400 Kč za 1 gram), představuje jeho zavedení do léčebné praxe redukci celkových vynaložených prostředků na léčbu. Např. u pacientů s GBS nebo u pacientů s myastenickou krizí IVIG významně zkracuje dobu nutné mechanické plicní ventilace a celkovou dobu hospitalizace, a to při relativně velmi dobrém bezpečnostním profilu [5]. Cílem práce je podat přehled o možnostech léčby autoimunitních nervosvalových onemocnění IVIG se zaměřením na výsledky kontrolovaných klinických studií a doporučení pro praxi.

Imunopatogeneze autoimunitních nervosvalových onemocnění

Autoimunitní nervosvalové choroby jsou důsledkem ztráty imunitní tolerance k autoantigenům na základě defektní klonální delece a dalších mechanismů, např. molekulárních mimikry. Antigenní epitopy mikrobiálních agens jsou prostřednictvím antigen prezentujících buněk rozpoznány MHC molekulami II. třídy jako tělu vlastní a tím vedou za přispění kostimulačních molekul ke klonální expanzi T buněk. Tyto buňky pak prostupují hematoneurální bariérou do cílových tkání, kde vykazují cytotoxický efekt [6–8]. Autoprotilátky produkované B buňkami v interakci s T buňkami, které produkují interleukin 4 a 6, rozpoznávají cílové neurální nebo svalové proteiny prostřednictvím makrofágů nebo komplementu. Cytokiny produkované T buňkami zvyšují aktivitu intercelulárních a vaskulárních adhezních molekul nebo matrixové metaloproteinázy v endoteliálních buňkách a umožňují zvýšenou propustnost aktivovaných lymfocytů, cytokinů a stimulovaných makrofágů cévní stěnou vazbou na Fc receptory. Dochází k dysregulaci prostřednictvím dysfunkce regulujících T lymfocytů se zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokinů. U GBS je imunopatogeneze spojena s produkcí protilátek reagujících s bakteriálními komponentami, zejména s Campylobacter jejuni, které napodobují neurální glykolipidy a gangliosidy, čímž je prolomena imunitní tolerance. U pacientů s patrnou axonální degenerací byla prokázána imunopatogenní role IgG protilátek proti GM1, GD1b nebo GD1a gangliosidům, které jsou exprimovány na periferních nervech [9–12]. Protilátky proti GQ1b gangliosidům jsou úzce asociovány s Millerovým-Fisherovým syndromem [13]. U CIDP byly stejně jako u GBS prokázány molekulární mimikry, antiglykolipidové protilátky a dysregulace T buněk [14, 15]. Autoimunitní podklad MMN podporuje kromě terapeutické odezvy řada biochemických nálezů, zejména obvyklý nález vysokých titrů autoprotilátek proti GM1 gangliosidům. Anti-glykolipidové protilátky nemají zřejmě patogenní význam, jsou pouze markery onemocnění. Zajímavou a nedořešenou otázkou zůstává, proč jsou postiženy selektivně motorické nervy. Demyelinizace nejspíše postihuje pouze motorické fascikuly nervu; potenciální cílový antigen může být odlišný pro myelin motorických a senzitivních nervových vláken [3, 16, 17]. U zánětlivých polyneuropatií mohou aktivované makrofágy napadnout myelin nebo podporovat produkci zánětlivých cytokinů, nehledě na roli autoprotilátek, které aktivují komplement a membrány atakující komplex (MAC). Tyto protilátky mohou poškozovat myelin též přímou vazbou na Fc receptory aktivovaných makrofágů [18, 19]. Podobné imunitně zprostředkované mechanismy hrají primární roli v imunopatogenezi zánětlivých myopatií. Sérum pacientů s aktivní DM obsahuje vysoké hladiny komplementu a MAC, které jsou uloženy ve formě depozit v oblasti kapilár, které podléhají destrukci. U PM dochází ke klonální expanzi CD8+ cytotoxických buněk, které vedou k endomysiální infiltraci a invazi do svalových vláken exprimujících MHC molekuly I. třídy. Nekrotizující autoimunitní myozitida je charakterizována poškozením svalových vláken prostřednictvím makrofágů. U myozitidy s inkluzními tělísky panují pochybnosti o autoimunitní etiologii onemocnění [20–22]. MG je prototypem imunitně zprostředkovaného onemocnění nervosvalového přenosu. Byly rozpoznány dva cílové antigeny, nikotinový acetylcholinový receptor a svalově specifická tyrozinkináza, vůči nimž jsou namířeny IgG protilátky, které spolu s komplementem a MAC blokují nebo strukturálně poškozují acetylcholinové receptory na postsynaptické membráně nervosvalové ploténky a tím omezují nervosvalový přenos [23]. U LEMS jsou autoprotilátky namířeny proti vysokonapěťovým kalciovým kanálům typu P/Q na terminálním zakončení motorických nervů. U paraneoplastické formy LEMS se uplatňují molekulární mimikry, kdy autoprotilátky zkříženě reagují s antigenními epitopy malobuněčného plicního karcinomu [24].

Imunomodulační mechanismy intravenózního imunoglobulinu

Terapeutické působení IVIG je mnohotvárné a komplexní (obr. 1). Zasahuje do většiny složek imunitní regulační sítě. Mezi jeho hlavní účinky patří interference s kostimulačními molekulami, působí jako antiidiotypové protilátky nebo potlačuje tvorbu autoprotilátek. Interferuje s aktivací komplementu a MAC, moduluje expresi a funkci receptorů na makrofázích, potlačuje tvorbu cytokinů, chemokinů a adhezních molekul a snižuje aktivaci, diferenciaci a efektorové funkce T buněk [25–27]. U GBS, MG a LEMS se uplatňuje působení antiidiotypových protilátek nebo suprese protilátkové aktivity [28]. Inhibice vazby komplementu a prevence formace MAC převažuje u GBS, CIDP, MG a DM [29]. Modulace Fc receptorů na makrofázích je patrná u CIDP, GBS a PM a DM [28]. Potlačení tvorby prozánětlivých cytokinů, chemokinů a adhezních molekul na endoteliálních buňkách je zřejmé u zánětlivých demyelinizačních polyneuropatií a myopatií [30].

Guillainův-Barréův syndrom

GBS je nejčastějším akutním onemocněním periferních nervů. Klinicky se projevuje rychlou a variabilní manifestací paretických projevů s poruchami citlivosti a někdy i autonomních funkcí. Rozvoj trvá 2, maximálně 4 týdny. Průběh je monofázický, recidivy se vyskytují ve 3–5 %. Přibližně jedna čtvrtina nemocných je ohrožena respirační insuficiencí. Diagnózu je možné potvrdit elektromyografickým vyšetřením a nálezem proteinocytologické disociace v likvoru. Prognóza onemocnění závisí na kvalitě ošetřovatelské péče, úrovni neurointenzivní péče a na adekvátní rehabilitaci [31]. Výměnná plazmaferéza (VPF) urychlí navození klinické remise, ale efekt léčby IVIG je srovnatelný s VPF jak v klinickém zlepšení, tak i v celkové době úzdravy. Dřívější kontrolované klinické studie zjistily, že podávání IVIG v dávce 0,4 g/kg po dobu 5 dnů zlepší motorické funkce a urychlí klinický účinek u signifikantně většího množství pacientů s GBS než VPF [32]. Ačkoliv oba léčebné postupy prokazují jednoznačnou účinnost, jejich kombinace již tento efekt nezvyšuje. U velké kontrolované studie (n = 386), která porovnávala 5denní podávání IVIG v dávce 0,4 g/kg/den, VPF a kombinaci IVIG a VPF, nebyl pozorován signifikantní rozdíl mezi léčenými skupinami při hodnocení disability 4 týdny po randomizaci [33]. Výsledky další studie neprokázaly větší přínos kombinace methylprednisolonu s IVIG proti léčbě IVIG samotným [34]. Další klinické studie potvrdily srovnatelný efekt IVIG a VPF u pacientů s GBS [35, 36]. Podávání kortikoidů (KS) není u GBS účinné. Diskuse o optimální dávce IVIG byly osvětleny francouzskou multicentrickou kontrolovanou studií podávající IVIG v denním režimu 0,4 g/kg po dobu 3 dnů a 0,4 g/kg po dobu 6 dnů. Čas nutný k dosažení samostatné chůze byl signifikantně kratší u druhé skupiny (131 vs. 84 dnů). Stejně tak délka umělé plicní ventilace byla u ventilovaných pacientů významně kratší [37]. IVIG má tedy vyšší účinnost při podávání v minimální dávce 2 g/kg, zejména u pacientů s ventilační podporou. Při monofázickém průběhu nebo při minimálním léčebném efektu IVIG není odůvodněno podávání další kúry, ačkoliv v jedné nekontrolované studii byla popsána účinnost opakovaného podání IVIG [38]. Klinické doporučení pro léčbu GBS je patrné z tab. 1.

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie

Klinicky je CIDP charakterizována progresivní symetrickou parézou, poruchou citlivosti a areflexií. Na rozdíl od GBS, který probíhá monofázicky, CIDP plynule progreduje, nebo relabuje. Manifestuje se motorickým a/nebo senzitivním deficitem na více než jedné končetině, progredujícím nebo relabujícím po dobu více než 2 měsíců. K udržení klinické remise je nutné, aby léčba byla dlouhodobá. V diagnostice se používají elektromyografická a laboratorní kritéria [39]. Kontrolované studie prokazují srovnatelný léčebný efekt KS, IVIG i VPF. První jednoduše zaslepená klinická studie z roku 1994 prokázala u pacientů s CIDP srovnatelný efekt IVIG a VPF. Spočívala v týdenním podávání VPF nebo IVIG v dávce 0,2–0,4 g/kg týdně [40]. Podobné výsledky přinesla studie porovnávající IVIG s placebem [41]. Jedna z mnohých randomizovaných kontrolovaných studií srovnávala efekt perorálně podávaného prednisonu (postupně ve snižující se dávce od 60 mg do 10 mg denně) s 2denní aplikací IVIG v dávce 1 g/kg denně. Oba typy léčby přinesly signifikantní zlepšení disability po 2 týdnech, přičemž kvalita života u nemocných, kteří dostávali IVIG, byla lepší a byl u nich zaznamenán menší výskyt nežádoucích účinků [42]. Pozici IVIG v hierarchii léčby CIDP se snažila objasnit 3letá placebem kontrolovaná studie léčebně „naivních“ pacientů. Pacientům byl podán IVIG v dávce 1 g/kg nebo placebo v 1., 2. a 21. den léčby. Rozdíl ve svalové síle byl pozorován již 10. den, s tím, že 42. den byl léčebný efekt signifikantně lepší než při podávání placeba [43]. V roce 2008 byla ukončena studie ICE, která sledovala efekt IVIG podávaného každé 3 týdny po dobu 24 týdnů oproti placebu. Ve studii bylo zařazeno 117 subjektů. Studie prokázala, že dlouhodobější podávání IVIG výrazně redukuje riziko časných relapsů. Klinické výsledky byly lepší, pokud se s léčbou začalo co nejdříve [44, 45]. Výsledky potvrdila studie Latova a kol., přičemž výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených IVIG byl nižší než 0,8 % [46]. Z nedávno publikované metaanalýzy dosud provedených studií vyplývá, že IVIG je vhodný jako léčba první volby zejména v časných fázích těžších forem CIDP. Úvodní dávka je 2 g/kg rozdělená ve 2 nebo 5 dnech. Pokud dojde k signifikantnímu zlepšení, je doporučeno opakovat podání IVIG v intervalu 3 týdnů v dávce 0,4 g/kg [47, 48]. IVIG má nezastupitelné místo v léčbě CIDP asociované s diabetem [49]. Klinické doporučení je uvedeno v tab. 2.

Multifokální motorická neuropatie

Toto onemocnění se klinicky manifestuje pomalu progredující asymetrickou, převážně distální slabostí s atrofiemi, bez poruchy citlivosti. Diagnózu je možné ověřit elektromyografickým vyšetřením s nálezem vícečetných parciálních bloků vedení motorických nervů, užitečné je vyšetření protilátek proti gangliosidům GM1 [50]. Zatímco CIDP reaguje na léčbu KS, u MMN tomu tak není, KS dokonce mohou onemocnění zhoršit. Více randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií prokázalo, že IVIG zlepšuje svalovou sílu, skóre disability a elektromyografické parametry [51–54]. Malá kontrolovaná studie prokázala u 11 nemocných s MMN efekt při dlouhodobé léčbě. Po iniciální dávce 0,4 g/kg/den po dobu 5 dnů byla aplikována dávka IVIG 0,4 g/kg jednou týdně po dobu jednoho roku, eventuálně dle klinického nálezu i déle. Svalová síla se zlepšila průměrně po 3 týdnech léčby, ale mírně klesala během sledovaného období. Je zajímavé, že se elektrofyziologické změny patrné při zlepšení (remyelinizace nebo reinervace) či při zhoršení (demyelinizace nebo axonální poškození) objevovaly paralelně v různých nervech, zatímco kondukční blok mizel v jedněch, ale objevoval se v jiných. Tyto nálezy nasvědčují tomu, že je v některých případech nutná dlouhodobá udržovací léčba. V 6měsíční observační studii se dokonce dávka IVIG postupně navyšovala z 0,5 g/kg/měsíc až na 2 g/kg/měsíc dle klinických a elektromyografických nálezů [55]. Klinické doporučení uvádí tab. 3.

Myasthenia gravis

Pro MG je typická kolísající slabost a únavnost predilekčně postižených svalů (extraokulární, orofaryngeální, šíjové, pletencové a respirační). Onemocnění probíhá v exacerbacích a remisích, některé z nich mohou vyústit do myastenické krize s respiračním selháním [56]. Dlouhodobou léčbou první volby je podávání inhibitorů cholinesterázy, ve většině případů je nutné je kombinovat s KS, eventuálně spolu s imunosupresivy. U mladších nemocných je indikována thymektomie. U exacerbací MG je prováděna VPF nebo je podáván IVIG. První randomizovaná studie prokázala již v roce 1997 srovnatelný efekt VPF a IVIG. V této studii byl podáván IVIG 87 pacientům s exacerbací MG v dávce 0,4 g/kg/den po dobu 3 nebo 5 dnů. Klinický efekt a pokles hladiny protilátek proti acetylcholinovému receptoru byl podobný [57]. V dalších studiích byl dokumentován efekt proti placebu. Jiná studie neprokázala signifikantní rozdíl v celkové dávce 1 g/kg a 2 g/kg. Údaje o efektu dlouhodobé léčby podáváním IVIG u pacientů s MG rezistentních k imunosupresivní léčbě jsou doloženy kazuistikami, nikoliv však kontrolovanou studií [58, 59]. V tab. 4 je shrnuto doporučení pro léčbu.

Lambertův-Eatonův myastenický syndrom

Pacienti s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndromem trpí proximální svalovou slabostí, někdy i očními a bulbárními příznaky a vegetativní dysfunkcí s charakteristickým elektromyografickým nálezem. V 60 % jde o paraneoplastický syndrom asociovaný s malobuněčným karcinomem plic [60]. Většina nemocných odpovídá na léčbu KS a imunosupresivy, někteří na symptomatickou léčbu 3,4-amidopyridinem. Účinnost VPF i IVIG byla prokázána u LEMS jen jednou randomizovanou studií kontrolovanou placebem [61]. V případě inoperabilního tumoru je indikace IVIG diskutabilní.

Zánětlivé myopatie

PM a DM jsou charakteristické subakutně se rozvíjející, většinou symetrickou proximální svalovou slabostí. Některé formy mohou probíhat akutně. PM postihuje převážně dospělé jedince. Ve svalové biopsii se nacházejí endomysiální zánětlivé infiltráty. U DM se svalové postižení kombinuje s výskytem kožních změn (heliotropní exantém, Gottronovy změny), ve svalové biopsii se nalézají perivaskulární a perimysiální infiltráty. Zánětlivé myopatie se mohou vyskytovat ve formě paraneoplastického onemocnění, nebo jako over lap (překryvný) syndrom, v asociaci s jinými autoimunitními chorobami. Standardní léčba spočívá v podání KS, často v kombinaci s imunosupresivy [62]. IVIG je považován za lék 2.–3. volby. V literatuře jsou k dispozici 2 randomizované kontrolované studie, 9 studií otevřených a 3 retrospektivní, jež analyzují velmi příznivý terapeutický efekt u 308 dospělých pacientů s DM a PM. Běžná dávka je 2 g/kg ve 2–5 kúrách. Efekt léčby oproti placebu je patrný v klinických parametrech, v poklesu hladiny kreatinkinázy a ve snížení dávek KS. IVIG představuje léčbu volby u akutních DM/PM nebo u nemocných, u kterých jsou KS kontraindikovány [63]. U myozitidy s inkluzními tělísky nebyl léčebný efekt IVIG prokázán. Klinické doporučení je uvedeno v tab. 5.

Nežádoucí účinky

Bezpečnost léčby se zvyšuje moderními technologiemi výroby IVIG. Například přenos infekčních agens se prakticky nevyskytuje. Nežádoucí účinky jsou poměrně vzácné. U necelého 1 % pacientů se může během infuze objevit třesavka, zvýšená teplota, bolesti hlavy, nauzea a vomitus. Anafylaktický šok je raritní. Další příznaky jsou důsledkem zvýšené hladiny IgG (reverzibilní renální poškození, akutní hemolýza, neutropenie, trombózy, aseptická meningitida) [64].

Závěr

Léčba nervosvalových autoimunitních onemocnění je relativně bezpečná a efektivní. Výrazným způsobem zlepšila prognózu některých závažných onemocnění, např. MMN a MG. Vhledem k tomu, že jde o poměrně nákladnou terapii, je třeba ji indikovat na základě medicíny založené na důkazech. Klinická doporučení se opírají o metaanalýzu klinických studií, výsledky Cochranovy databáze, doporučení Evropské asociace neurologických společností (EFNS), Americké akademie urgentní medicíny (AANEM), Americké neurologické akademie (AAN) a Českého standardu pro léčbu pacientů s autoimunitními nervosvalovými onemocněními intravenózním lidským imunoglobulinem a výměnnou plazmaferézou [65–68].