Invazivní meningokoková onemocnění: diagnostika, léčba a možnosti prevence

Onemocnění vyvolaná meningokoky nepatří na území České republiky mezi infekční nemoci s vysokou incidencí. Nicméně invazivní formy těchto onemocnění jsou natolik závažné, že je třeba jim věnovat mimořádnou pozornost, protože i při správné léčbě umírá kolem 10 % postižených. V naprosté většině onemocní děti či dospívající. Vyvolávající bakterie Neisseria meningitidis se v populaci vyskytuje zcela běžně a často nepůsobí svému nositeli žádné potíže. Pokud však dojde k rozvoji invazivního meningokokového onemocnění, které reprezentuje meningokoková meningitida a meningokoková sepse nebo smíšená forma meningitidy se sepsí, nastane velmi rychle dramatická změna zdravotního stavu a nemocný může zemřít během několika hodin. Léčba, tj. jak podání antibiotik, tak podpora oběhu, terapie koagulopatie atd., musí být co nejrychlejší a nejúčinnější. Je poskytována na jednotkách intenzivní péče či na anesteziologicko-resuscitačních odděleních. Vzhledem k dramatickým průběhům, možným komplikacím i následkům je lépe onemocnění aktivně předcházet očkováním.

Etiologie

Vyvolavatelem meningokokových infekcí je gramnegativní diplokok Neisseria meningitidis, který se vyskytuje ve 13 séroskupinách. Do séroskupin jsou meningokoky zařazovány podle antigenních vlastností polysacharidového pouzdra. U některých meningokoků však nelze antigenní skupinu zjistit. Označují se jako polyaglutinabilní a jsou odpovědné spíše za lehčí onemocnění respiračního typu a bývají často zachycovány také u zdravých nosičů. Těch je v populaci kolem 10 % [1]. Svému nosiči meningokok nepůsobí žádné potíže. Za 80 % onemocnění, která jsou označována jako invazivní meningokoková onemocnění (IMO), jsou odpovědné sérotypy skupiny A, B, C, W135, Y. Séroskupiny A, B, C vyvolávají 90 % invazivních onemocnění. Za zbylých 10 % odpovídají skupiny W135 a Y [2]. Na území České republiky má v současné době nejvyšší prevalenci séroskupina B, méně se vyskytuje séroskupina C. Ostatní séroskupiny jsou zachycovány jen výjimečně. V některých oblastech světa jsou však vyvolavateli těchto infekcí menigokoky jiných skupin. Zde mohou být zdrojem i epidemických výskytů. Meningokoky ze skupiny A se uplatňují především v Africe (meningitis belt – oblast v subsaharské Africe s vysokou incidencí IMO) nebo v Číně. Skupina Y je vyvolavatelem například pneumonií. V poslední době jsou v USA i v ČR a řadě evropských zemí převážně u mladých mužů popisovány i těžké sepse vyvolané touto skupinou. Ve vyspělých zemích je incidence meningokokových onemocnění uváděna v rozmezí 0,9–1,5 na 100 000 osob. V zemích s nízkým životním standardem dosahuje však až 1000 případů na 100 000 obyvatel [3]. V České republice je ročně zaznamenáváno několik desítek IMO. V roce 2012 to bylo 57 onemocnění [4].

Epidemiologie

K nákaze dochází vzdušnou cestou. Zdrojem může být nemocná osoba či zdravý nosič. Meningokoky patří mezi běžné komenzály osídlující horní respirační trakt. Meningokokové infekce se vyskytují pouze u lidí. K rizikovým skupinám patří děti ve věku 2–6 let a adolescenti, ale onemocnění může propuknout v kterémkoliv období života. Na vznik onemocnění a jeho tíži mají vliv jak faktory endogenní, tak exogenní. Z vnějších faktorů jde o stav prostředí, jako je nízká vlhkost a vysoká prašnost ovzduší, zakouřené prostředí, velká koncentrace osob. Průběh onemocnění je ale ovlivněn i genetickou výbavou postiženého, neboť je známo, že existuje genetický polymorfismus receptorů, které jsou odpovědné za vazbu lipopolysacharidů meningokoka na epiteliální buňky i proteinů zvyšujících průnik bakterií do tkání. Uplatnit se mohou i defekty komplementu. Nikoli nevýznamnou roli hrají i vlastnosti samotného meningokoka, resp. jeho faktory virulence a schopnost invazivity [1].

Patogeneze

Neisseria meningitidis je bakterie, která je velmi dobře citlivá na celou řadu antibiotik. Přesto se i přes včasnou a správnou léčbu po kontaktu s touto bakterií u některých jedinců rozvine významná systémová zánětlivá odpověď, která vede k rozvoji těžkého multiorgánového selhání a limituje i přežití nemocného. Vyvolavatelem této reakce je endotoxin, který je hlavní komponentou v zevní membráně meningokoků. Má zásadní význam při rozvoji fulminantních sepsí a meningitid. Je jím aktivována řada mediátorů zánětu včetně cytokinů (TNF-α, IL-1) [5], které pomáhají zastavit infekci, zároveň však vedou k poškození orgánů, viz obr. 1 [6]. Je také aktivována koagulační kaskáda, což může vést k rozvoji diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC). Ta je příčinou trombózy v mikrocirkulaci a následně těžkého krvácení při spotřebě koagulačních faktorů a trombocytů (dochází k vyčerpávání jejich zásob). K poruše koagulace vede jednak postižení endotelu, dále deficit proteinu C a snížení regulace fibrinolytického systému.

Klinický obraz

Meningokok může být vyvolavatelem několika klinických jednotek. Některé z nich mají lehčí průběh a jsou léčbou dobře ovlivnitelné. Patří mezi ně zánět nosohltanu, pneumonie, bronchitida, vzácněji otitida, konjunktivitida. Meningokok může být také vyvolavatelem artritidy, endokarditidy, myokarditidy, apendicitidy. Popisována je i chronická meningokokcemie, provázená artralgiemi, relabujícími horečkami a vyrážkou. Prognóza je příznivá [7]. Naopak IMO, ke kterým patří meningokoková meningitida a sepse nebo smíšená forma meningitidy se sepsí, mají prognózu daleko horší. Smrtnost na ně dosahuje vysokého procenta. Průměrně zemře na tyto infekce 10 % postižených [8]. U meningitidy činí smrtnost 2 %, u sepse spojené s meningitidou 10 %. Avšak u sepse je smrtnost udávána 25–50 %, a je-li její průběh spojen s krvácením do nadledvin, je i při adekvátní léčbě prognóza nepříznivá téměř ve 100 %. Syndrom je označován jako Waterhousův-Friderichsenův.

Při meningokokové meningitidě, meningokokové sepsi či sepsi s meningitidou začínají příznaky většinou z plného zdraví. Stav nemocného se dramaticky změní během několika hodin. Někdy předchází krátké předchorobí s chřipkovitými potížemi, jako jsou artralgie, myalgie, pálení v nosohltanu či řidší stolice. Meningitida, jak bylo popsáno, má prognózu nejpříznivější, i když vypadá zpočátku nejhrozivěji. Je provázena rychlou poruchou vědomí, horečkou, meningeálním syndromem. U malých dětí mohou být příznaky poněkud odlišné stejně jako u purulentních meningitid jiné etiologie. Úvodně může být u nemocných pozorována hypotermie, neklid, zvýšená dráždivost či naopak spavost. Někteří autoři zdůrazňují i zánětlivou reakci intraparenchymatózně v mozku, která vede k odpovědi buněk mozkové tkáně, jako jsou astroglie a mikroglie, a stav označují jako meningokokovou meningoencefalitidu [1]. V klinické symptomatologii se neliší od popsané meningokokové meningitidy. Na kůži se při IMO objevují projevy krvácení v podobě petechií nebo sufuzí. Těch je však většinou daleko více při sepsi, u které může být stav vědomí alespoň zpočátku bez alterace. Nutno zdůraznit, že při jakýchkoliv projevech krvácení do kůže má být zvažována jako jedna z prvních variant právě meningokoková infekce pro nutnost zahájení rychlé a cílené léčby. Při centralizaci oběhu dochází k vazokonstrikci spojené s chladnutím akrálních částí a s cyanózou. Při infekci dojde k rozvoji bouřlivé systémové zánětlivé odpovědi, která vede k rozvoji DIC a k charakteristické tvorbě mikrotrombů kapilár. Porucha krevního zásobení může vyústit až v odumírání kůže a akrálních částí těla, což vede v nejtěžších případech k amputacím ucha, nosu, horních či dolních končetin, resp. jejich částí, nebo si vyžádá transplantaci při ztrátě kožního krytu.

K hodnocení prognózy průběhu u dětí byla vypracována i skórovací schémata, například glasgowská klasifikace bezvědomí (Glasgow coma scale) [9].

Laboratorní nálezy a diagnostika

Mezi běžné nálezy patří vysoké parametry zánětu (C-reaktivní protein, prokalcitonin), leukocytóza s převahou polynukleárních buněk. V prvních hodinách rozvoje onemocnění však tyto mohou být i normální nebo jen lehce zvýšené. S rozvojem DIC se objeví prodloužené koagulační časy, snížená hodnota antitrombinu III a další. Při meningitidě je v mozkomíšním moku nalézán obraz hnisavého zánětu s tisícovými hodnotami polynukleárních leukocytů, sníženou až nulovou koncentrací cukrů, zvýšenou koncentrací bílkoviny a laktátu. Při mikrobiologickém vyšetření je nutný záchyt vyvolávajícího patogenu v hemokultuře či v mozkomíšním moku, kde již při nátěru na sklíčku mohou být patrny gramnegativní diplokoky. Kultivační vyšetření krve a mozkomíšního moku je u IMO metodou volby. Krev i mozkomíšní mok je možno vyšetřit na přítomnost meningokoka též pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Tato je pozitivní i určitý čas po podání antibiotika, kdy se kultivace bakterie již nemusí zdařit. Též se lze pokusit o záchyt meningokoka z kožních lézí, ať již pomocí PCR či kultivace.

Léčba

Terapie meningokokových infekcí musí být co nejrychlejší. Antibiotikum má být podáno prakticky okamžitě při vyslovení podezření na meningokokovou infekci. Vzhledem k tomu, že zpočátku nemusí být jasné, jaké agens je příčinou onemocnění, jsou lékem volby cefalosporiny 3. generace. U dětí se používá ceftriaxon v dávce 100 mg/kg intravenózně ve 2 denních dávkách nebo cefotaxim 200 mg/kg po 6 hodinách. U dospělých je celková denní dávka ceftriaxonu 6 g a cefotaximu 12 g. Po ozřejmení patogenu je možno přejít na podávání krystalického penicilinu nitrožilně, u dětí v dávce 100 000 IU/kg po 6 hodinách, u dospělých 5 mil IU po 6 hodinách [10]. Je však nutno zdůraznit zásadní význam včasného podání první dávky. Antibiotikum má být podáno již v terénu. Vozy rychlé záchranné služby mají být vybaveny cefalosporinem 3. generace, který je aplikován ještě před zahájením převozu nebo v jeho průběhu [11]. Doba kauzální antibiotické léčby je 7–10 dní. Nicméně vzhledem k dalším možným závažným komplikacím, které IMO provázejí, se další léčba odvíjí právě od nich. Meningokok je schopný uvolnit značné množství endotoxinu, který spustí zánětlivou kaskádu. Přestože je bakterie antibiotickou léčbou brzy eliminována, mohou pokračovat dále zánětlivé procesy i rozvoj DIC, což vede k selhávání životně důležitých orgánů . Nedílnou součástí léčby je proto podávání protišokové léčby, udržování krevního oběhu, aplikace antiedémové léčby při edému mozku, komplexní terapie DIC, udržování vnitřního prostředí s použitím nejmodernějších léčivých přípravků včetně antitrombinu III a podávání krevních derivátů. Hojně diskutováno bylo podávání aktivovaného proteinu C. Byly provedeny klinické studie, které prokázaly jeho pozitivní vliv, nicméně vzhledem k možným nežádoucím účinkům ve smyslu těžkých krvácivých projevů bylo doporučováno jeho použití jen u nemocných, kteří mají nízkou hladinu proteinu C [3]. V současné době však již v terapeutických schématech zařazen není. Také bylo studováno možné použití monoklonální protilátky proti endotoxinu, což zatím není detailně zhodnoceno [12]. Nejtěžší průběhy si vyžádají i zavedení umělé plicní ventilace či eliminačních metod. Léčba IMO patří bez výjimky na jednotky intenzivní péče vybavené pro tyto situace či na anesteziologicko-resuscitační oddělení.

Prevence

K preventivním epidemiologickým opatřením patří vakcinace, kterou lze použít nyní už proti všem séroskupinám meningokoků vyvolávajících IMO. K dispozici jsou vakcíny polysacharidové, proteinové a konjugované. V České republice je z polysacharidových vakcín k dispozici vakcína A + C, dále A + C + Y + W135. U polysacharidových vakcín je po třech letech nutné přeočkování. Ke konjugovaným vakcínám se řadí očkovací látka proti meningokoku C (Neisvac, Menjugate), v roce 2010 byla registrována konjugovaná vakcína A + C + Y + W135 (Menveo), která byla určena pro osoby starší 11 let. Od podzimu 2012 se možnost očkování touto vakcínou posunula už do věku dvou let. Od roku 2012 je k dispozici rovněž čtyřvalentní konjugovaná vakcína Nimenrix, kterou lze aplikovat již od jednoho roku věku. Doba ochrany po očkování konjugovanými vakcínami není jednoznačně stanovena, zpočátku se udávala 7–10 let [13]. Nejnovější poznatky ukazují, že doba ochrany je kratší a přeočkování je doporučováno za 5 let [14]. Problémy byly s přípravou očkovací látky proti meningokoku typu B, který je značně antigenně i geneticky nehomogenní. Jeden z polysacharidů, který je v něm obsažen, může navodit i autoimunní reakci [15]. Dříve byla vakcína proti tomuto typu aplikována jen v určitých lokalitách, kde bylo využito antigenů, které se zde vyskytují (Kuba, Norsko, Nový Zéland). Přes uvedené potíže se příprava univerzální očkovací látky proti meningokoku typu B podařila a vakcína Bexsero byla v lednu tohoto roku registrována a schválena k použití ve všech státech Evropské unie. Vakcínu lze aplikovat již u kojenců od 2 měsíců věku.

Očkování vybraných skupin pracovníků ve zdravotnictví v České republice bylo zrušeno, v současné době je určeno pouze pro zájemce v rámci vyžádaného očkování. Nicméně Světová zdravotnická organizace doporučuje očkování pracovníků v laboratořích, kde se pracuje s kulturami meningokoků. Doporučeno je očkování nejen dětí, ale i osob s poruchami komplementu a po splenektomii. V říjnu 2010 bylo vydáno doporučení komise věnující se doporučovaným strategiím v očkování (ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices) pro očkování adolescentů ve věku 11–12 let konjugovanou vakcínou proti séroskupinám A, C, W135, Y s přeočkováním po pěti letech a dále pro skupinu osob mezi 2–54 lety s poruchami komplementu, kterým se doporučují aplikovat dvě dávky vakcíny v odstupu dvou měsíců [16]. Česká vakcinologická společnost doporučuje níže uvedenou vakcinační strategii pro očkování proti meningokokovým onemocněním [17]. U preadolescentů ve věku od 11 let, nejpozději do 15 let věku, doporučuje provést očkování/přeočkování jednou dávkou konjugované tetravakcíny A + C + W135 + Y. Dle nejnovějších poznatků se doporučuje s ohledem na individuální riziko přeočkování konjugovanými vakcínami v intervalu 5 let. Očkování jednou dávkou meningokokové konjugované tetravakcíny A + C + W135 + Y je možné aplikovat u malých dětí, zpravidla ve věku 1–2 roky s ohledem na zvážení individuálního rizika. U předškolních dětí ve věku 5–6 roků je možné provést přeočkování/očkování jednou dávkou konjugované tetravakcíny A + C + W135 + Y. Očkování/přeočkování jednou dávkou konjugované tetravakcíny A + C + W135 + Y je možné také u dospělých osob, zejména u mladých dospělých ve věku do 25 let s ohledem na zvážení individuálního rizika. Vzhledem k registraci očkovací látky proti meningokoku skupiny B lze v budoucnu očekávat přepracování národního doporučení pro očkování proti meningokokovým onemocněním.

Osobám v úzkém kontaktu s nemocným s IMO, to znamená např. rodině, spolužákům, zdravotnickému personálu, který zajišťuje nemocné s IMO, jsou preventivně podávána antibiotika, která jsou na meningokoky účinná, a to perorálně po dobu 7 dní. Po tuto dobu jsou také tyto osoby pod zvýšeným dohledem. Většinou je podáván penicilin. V zahraničí se podává též rifampicin a kotrimoxazol, který není v České republice doporučován kvůli stoupající rezistenci. Tato opatření jsou označována jako represivní.

Nosičství meningokoka není indikací k antibiotické léčbě. Obecně je doporučováno přeléčení antibiotiky jen v případě, že nosič má klinické potíže (faryngitida, pocit „škrábání v krku“) či je nález meningokoka masivní. Někdy však ani po antibiotickém přeléčení nedojde ke ztrátě nosičství. V takovém případě je namístě spíše než podávání dalšího antibiotika edukace pacienta, respektive jeho rodičů. K represivním opatřením patří dále povinné hlášení v programu surveillance IMO.

Závěr

Lze říci, že přestože incidence IMO není na našem území vysoká, je nutno nadále věnovat těmto onemocněním potřebnou pozornost. Očkování je nejlepším způsobem, jak IMO předcházet. Vzhledem k tomu, že je nově k dispozici vakcína proti meningokoku B, je portfolio očkovacích látek proti všem typům vyvolávajícím IMO již kompletní. Nelze nezmínit i doporučení pro cestovatele především při dlouhodobých pobytech v místech s vysokým výskytem meningokokových onemocnění.