Jak zlepšit léčbu diuretiky u nemocných s hypertenzí a srdečním selháním

Diuretika patří mezi základní lékové skupiny v léčbě hypertenze a srdečního selhání. U hypertenze je jejich hlavní indikací k léčbě vyšší věk a izolovaná systolická hypertenze, u srdečního selhání jsou užívána v terapii otoků a dušnosti. Nejčastěji předepisovanou skupinou diuretik jsou thiazidy a jim podobné přípravky, u nemocných s renální insuficiencí se podávají kličková diuretika a stále větší popularitu získává indapamid. V terapii hypertenze je hlavní místo diuretik v kombinační léčbě. Přestože jsou široce předepisována, je nutné upozornit na určitá úskalí jejich použití v klinické praxi. Článek je zaměřen na indikace a možné problémy spojené s diuretickou léčbou nemocných s kardiovaskulárním onemocněním.

Úvod

Diuretika působí převážně na vnitřním povrchu ledvinných tubulárních buněk. Brání buď reabsorpci sodíku (kličková diuretika, thiazidy) nebo vody (osmotická). Dále mohou specificky interagovat s transportními systémy (inhibitory karboanhydrázy) či působit na hormonální receptory v epiteliální části ledvinného tubulu (spironolakton, eplerenon).
Rozeznáváme 7 základních skupin diuretik:

• sulfonamidová (thiazidy a jim podobné
• přípravky),
• kličková,
• draslík šetřící,
• antagonisté aldosteronu,
• aquauretika,
• osmotická,
• proximální (inhibitory karboanhydrázy a inhibitory fosfodiesterázy).

Diuretika osmotická (mannitol), inhibitory karboanhydrázy (acetazolamid) a inhibitory fosfodiesterázy (theofylin) se v léčbě kardiovaskulárních onemocnění neužívají.
Sulfonamidová diuretika dělíme dle chemické struktury na thiazidová, např. hydrochlorothiazid, a nethiazidová (též thiazidům podobná diuretika), např. indapamid a chlorthalidon. Jde o saluretika s dlouhodobým účinkem, která působí v distálním tubulu ledvin. Kromě účinku v ledvinách mají také vazodilatační účinek v kapacitním venózním řečišti a po dvou týdnech podávání způsobují v důsledku dilatace arteriol také pokles periferní rezistence (ten je patrně nejsilnější u přípravků typu indapamidu). Vzhledem k tomu, že v distálním tubulu se reabsorbuje pouze 7–9 % celkového filtrovaného sodíku, patří thiazidová diuretika k slaběji působícím a jsou výhodná hlavně v léčbě hypertenze, kde se účinnost s dávkou nezvyšuje.

Kličková diuretika brání reabsorpci sodíku ve vzestupné části Henleovy kličky, kde se vstřebává až 25 % filtrovaného sodíku, proto vyvolávají větší diurézu, která je spojena s vyššími odpady draslíku, chloridů a vodíkových iontů. Pro svůj silný a poměrně rychlý nástup účinku jsou indikována zejména u srdečního selhání.
Antagonisté mineralokortikoidních receptorů (antagonisté aldosteronu) nepatří mezi základní antihypertenziva a používají se jen ve speciálních situacích: u hypertenze rezistentní na léčbu, kdy ani podávání tří preparátů nevede k úspěšné kontrole tlaku krve (obvyklá denní dávka je 12,5–25 mg spironolaktonu), a dále při konzervativní léčbě primárního hyperaldosteronismu, kde se používají vyšší dávky spironolaktonu (25–150 mg denně).
Další kalium šetřící diuretika (amilorid, triamteren) rovněž nepatří mezi základní antihypertenziva a mají své místo jen v kombinační léčbě [1, 2]. Přehled a nejčastěji doporučované dávky diuretik ukazuje tab. 1.

Problematika diuretické léčby u hypertenze

Hypertenze je jednou z nejrozšířenějších nemocí v civilizovaném světě [3, 4]. Diuretika byla jednou z prvních lékových skupin užívaných v léčbě hypertenze a ještě v osmdesátých letech minulého století byla považována za naprosto základní lékovou skupinu, kterou se u většiny nemocných s léčbou hypertenze začínalo. V současné době jsou diuretika jako lék první volby u hypertenze uvedena v amerických doporučeních [5], britská doporučení je uvádějí jako lék první volby pro pacienty starší 55 let [6], jak ilustruje obr. 1.

Diuretika stále patří k pěti základním lékovým skupinám v léčbě vysokého krevního tlaku podle Doporučení České společnosti pro hypertenzi 2012 [1, 2] a podle platných doporučení evropských [7, 8]. V těchto doporučeních je uvedeno, že mezi základní antihypertenziva patří především sulfonamidová diuretika. Dále je zdůrazněno, že diuretika užíváme s výhodou při léčbě hypertenze ve stáří, protože starší organismus se hůře vyrovnává se solnou náloží vzhledem k tomu, že s věkem ubývá nefronů.

Hlavní použití diuretik u hypertenze je v kombinační léčbě, a to především s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) či sartany, kde potencují antihypertenzní účinek [9–11]. Nejvíce zastoupenými diuretiky zde jsou hydrochlorothiazid nebo indapamid [12]. Právě kombinace perindoprilu (inhibitor ACE) a indapamidu byla vyzkoušena v několika velkých klinických studiích [13].

Randomizovaná dvojitě zaslepená roční studie srovnávala účinnost léčby fixní kombinací perindopril/indapamid v dávce 2 mg/0,625 mg/den s účinností léčby atenololem v dávce 50 mg/den. U pacientů s hypertenzí nespecifikované závažnosti byla hodnocena tuhost arterií, vlnové odrazy v karotidě, systolický krevní tlak (STK) v karotidě a pulzní tlak (PT) [14]. Ve srovnání s atenololem vyvolala kombinace perindopril/indapamid signifikantně vyšší pokles STK a PT v brachiálních arteriích i v centrálních arteriích. Oba druhy léčby snížily rychlost šíření aortální pulzní vlny, avšak pouze léčba kombinací perindopril/indapamid dosáhla zpoždění odrazu vlny v karotidě.
Kombinace perindopril/indapamid byla použita ve velkých studiích PROGRESS, ADVANCE a HYVET a metaanalýza ukazuje, že tato kombinace účinně pomáhá snížit krevní tlak, oddálit kardiovaskulární příhody a nezvyšuje výskyt nového diabetu mellitu [15]. ASCOT, HYVET a ADVANCE jsou taktéž jedinými studiemi, které prokazují snížení celkové mortality [16, 17]. Léčba kombinací perindopril/indapamid je dobře tolerována; nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly kašel a bolest hlavy.

Kombinace sartanu a hydrochlorothiazidu byla použita např. ve studiích LIFE a SCOPE, kde byl prokázán její dobrý efekt. Ve studii LIFE byla kombinace losartan/hydrochlorothiazid významně účinnější než kombinace atenolol/hydrochlorothiazid [18].Kombinace diuretika s betablokátorem je indikovaná v případě srdečního selhání jako součást další léčby dysfunkce levé komory [19, 20].

S kombinací diuretika a blokátoru vápníkových kanálů se setkáváme hlavně u systolické hypertenze starších osob [21]. Tato kombinace byla použita s dobrým výsledkem ve studiích FEVER, ELSA a VALUE. Ve studii SYST-EUR aktivní léčba hypertenze nitrendipinem, případně kombinací antihypertenziv (přidáván enalapril nebo hydrochlorothiazid), snížila celkový počet cévních mozkových příhod o 42 %, a počet nefatálních cévních mozkových příhod byl snížen dokonce o 44 %. Nově se doporučuje také kombinace blokátoru vápníkových kanálů s indapamidem. V ČR však není registrována žádná tato fixní kombinace.

Zlepšení efektu diuretické léčby u hypertenze spočívá v užití fixních kombinací [22], účinné je přidání diuretika do trojkombinace a také podávání spironolaktonu u rezistentní hypertenze [21]. Naopak hlavní nevýhodou diuretik jsou nežádoucí metabolické účinky (především u hydrochlorothiazidu) s nárůstem rizika vzniku nového diabetu mellitu a vzestupem koncentrace sérového kreatininu či kyseliny močové [4, 23]. Známé jsou i iontové dysbalance objevující se především při podávání vyšších dávek diuretik.

Problematika diuretické léčby u srdečního selhání

Jedním z důsledků neurohumorální regulace u chronického srdečního selhání je retence sodíku a vody s následným zvýšením objemu extracelulární tekutiny. Dochází k městnání tekutiny na plicích a k rozvoji periferních otoků. Kromě dietních omezení (redukce příjmu sodíku) jsou diuretika nejúčinnějšími léčebnými prostředky. Na rozdíl od srdečních glykosidů a inhibitorů ACE poskytují okamžitou symptomatickou úlevu od dušnosti během několika minut a ústup otoků rovněž nastává za krátkou dobu (několik dnů).

U srdečního selhání v počátečních stadiích, a hlavně je-li zachována glomerulární filtrace, podáváme thiazidová či thiazidům podobná diuretika (hydrochlorothiazid, chlorthalidon, indapamid). Nejsou-li účinná nebo poklesne-li glomerulární filtrace pod hodnotu 0,5 ml/s, použijeme kličková diuretika. Z kličkových diuretik je u nás nejužívanější furosemid, který můžeme dávkovat od 20 mg podávaných 1–2krát týdně až do dávky 1,0 g denně. Novější kličkové diuretikum torasemid, jehož hlavní výhoda oproti furosemidu spočívá v lepší biologické dostupnosti a v minimálním vlivu současného příjmu potravy (furosemid je nutno podávat nalačno), je zatím u nás nedostupné [19, 20]. S opakovaným podáváním se však relativně silný účinek furosemidu snižuje (tolerance) a vyžaduje zvyšování dávky.
Účinnost diuretik ovšem není vyhodnocena dvojitě slepou mortalitní studií; ve většině případů jsou podávána v kombinaci s léky ovlivňujícími renin-angiotenzinový systém a s betablokátory.

Základní zásadou pro stanovení dávky diuretik je snaha, aby nemocný neměl příznaky městnání a retence tekutin a na druhé straně nebyl dehydratován. Nemocný, se kterým je dobrá spolupráce, může měnit dávku diuretik podle svého aktuálního stavu, např. podle denní hmotnosti. Léčbu zahajujeme nižšími dávkami diuretik, která podáváme spolu s inhibitory ACE či sartany; při poklesu glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s jsou thiazidová diuretika neúčinná, a proto je zaměníme za diuretika kličková (furosemid).Zásady léčby srdečního selhání ukazují tab. 2 a 3.

Je také nutno aktivně sledovat nežádoucí účinky diuretik: hypovolemii, zhoršení renálních funkcí, hypokalemii, hypomagnezemii, hyponatremii, hyperurikemii, poruchu glukózové tolerance, poruchy acidobazické rovnováhy, přechodnou hyperlipidemii a při podávání amiloridu naopak hyperkalemii.

Při nedostatečné diuretické odpovědi postupujeme tak, že zvýšíme četnost podávání diuretika na dvakrát denně, kombinujeme kličková a thiazidová diuretika a pátráme, zdali nemocný neužívá nesteroidní antiflogistika či jiné léky snižující diurézu.

Úskalí léčby diuretiky u srdečního selhání: zbytečné podávání, když nejsou přítomny známky retence tekutin, obava z kombinační léčby kličkovými a thiazidovými diuretiky či podcenění nežádoucích účinků – hypovolemie, hypokalemie, ev. zhoršení renálních funkcí.