Jaký význam má kombinace ezetimibu s atorvastatinem v managementu hyperlipidemie?

Souhrn:
Léčba kombinací statinu s ezetimibem je výhodnou volbou pro vysoce rizikové pacienty, neboť brání oběma mechanismům, které vedou ke zvýšení koncentrace LDL cholesterolu (LDL‑C). Fixní kombinace atorvastatinu a ezetimibu, jeden z nejpodrobněji zkoumaných přípravků, byla schválena v několika zemích, včetně USA. V závislosti na dávce atorvastatinu snižuje tato kombinace koncentraci LDL‑C o 50–60 %, koncentraci triglyceridů o 30–40 % a koncentraci HDL cholesterolu (HDL-C) zvyšuje o 5–9 %. Výsledky jsou výraznější než při léčbě samotným atorvastatinem. Existují i studie ověřující účinky simvastatinu a ezetimibu a taktéž v nich bylo prokázáno významné snížení kardiovaskulárního rizika, které bylo závislé na míře poklesu hodnoty LDL‑C. Kombinace atorvastatinu s ezetimibem navodila větší regresi aterosklerotických změn (podle intravaskulárního ultrazvuku), než k jakým došlo při podávání samotného atorvastatinu. Tato kombinace je obecně dobře snášena. Dříve vyslovené podezření na souvislost ezetimibu s onkologickými chorobami bylo vyvráceno ve velkých a dlouhodobých studiích. Článek autorů Antónia Miguela Ferreiry a Pedra Marquese da Silvy (Lisabon, Portugalsko) uveřejněný v prestižním časopise American Journal of Cardiovascular Drugs v listopadu 2016 v nakladatelství Springer International Publishing Switzerland přináší přehled o důkazech, které podporují zařazení kombinace atorvastatinu s ezetimibem do léčby dyslipidemie, zejména se zohledněním výsledků studie IMPROVE‑IT.

Key words: dyslipidaemia – LDL cholesterol – ezetimibe – atorvastatin – cardiovascular disease.

Summary:
The therapy with statin and ezetimibe combination is a beneficial method in high risk patients because it inhibits both mechanisms of LDL cholesterol (LDL‑C) level increase. The fixed combination of atorvastatin and ezetimibe, one of the most extensively studied products, has been approved in several countries, including the United States. Depending on the atorvastatin dose, this combination provides LDL‑C reduction of 50–60%, triglycerides reduction of 30–40% and HDL cholesterol (HDL-C) increases of 5–9%. The results are more pronounced than with atorvastatin alone. There are also trials what confirm the effects of simvastatin and ezetimibe combination as well as a significant reduction in cardiovascular risk which was dependent on LDL‑C level decrease. The combination of atorvastatin with ezetimibe induced greater regression of atherosclerotic changes (measured by intravascular ultrasound) than atorvastatin alone. This combination is generally well tolerated. Previously expressed suspicion of the association of ezetimibe with oncological diseases has been refuted in large and long‑term trials. An article written by António Miguel Ferreira and Pedro Marques da Silva (Lisbon, Portugal) published in a prestigious American Journal of Cardiovascular Drugs in November 2016 by Springer International Publishing Switzerland brings a review containing evidence that supports the inclusion of atorvastatin and ezetimibe combination in dyslipidaemia therapy, especially with regard to the results of IMPROVE‑IT trial.

Úvod 

 I přes značné pokroky v diagnostice a léčbě kardiovaskulárních onemocnění (KVO) patří tyto choroby stále k nejčastějším příčinám morbidity a mortality na celém světě. Velké epidemiologické studie prokázaly, že hypercholesterolemie je jedním z nejrizikovějších faktorů pro vznik srdečního infarktu a mozkové mrtvice na populační úrovni, přičemž rozhodující roli hraje výše koncentrace LDL cholesterolu (LDL C), jak bylo opakovaně velkými klinickými a genetickými studiemi prokázáno. Metaanalýzy svědčí o tom, že čím je pokles koncentrace LDL C větší, k tím většímu snížení kardiovaskulárního rizika dojde. Inhibitory HMG CoA reduktázy (statiny) jsou základními prostředky farmakologické léčby hypercholesterolemie. Statiny inhibují syntézu LDL C v játrech, čímž snižují koncentraci LDL C až o 60 %. Stále však přetrvává reziduální riziko, a proto se hledaly možnosti zintenzivnění léčebného režimu k další redukci kardiovaskulárního rizika.

Ezetimib brání vstřebávání cholesterolu ze střeva. Schválen byl regulačními úřady již v roce 2002, dostupný je jako samostatný přípravek a ve fixní kombinaci se simvastatinem i atorvastastinem. Atorvastatin je jedním z nejověřenějších statinů a jeho kombinace s ezetimibem byla schválena v několika zemích (včetně ČR). Výsledky studií ověřujících kombinaci statinu a ezetimibu u pacientů s akutním koronárním syndromem podporují její význam v managementu léčby dyslipidemií.

Důvody pro kombinační terapii

Přestože jsou statiny stálicí ve farmakoterapii hypercholesterolemie, stále nemohou splnit léčebné cíle u významné části pacientů, především z níže uvedených důvodů.

1. Individuálně variabilní léčebná odpověď na podání statinů

Metaanalýza dat 32 258 nemocných léčených atorvastatinem (10–80 mg), rosuvastatinem (5–40 mg) nebo simvastatinem (10–80 mg) prokázala, že podávání jakéhokoliv statinu v monoterapii vedlo u 5–53 % pacientů k suboptimální odpovědi (< 30% redukce LDL C), a to při směrodatné odchylce v rozmezí 13–18 %. To svědčí o nepredikovatelné účinnosti statinů, která je důsledkem komplexu faktorů od genetických dispozic až po environmentální vlivy, jež ovlivňují jak syntézu, tak absorpci cholesterolu. Podle studie PRECISE­ IVUS (Plaque REgression with Cholesterol absorption Inhibitor or Synthesis inhibitor Evalu­ated by IntraVascular UltraSound) záleží odpověď i na poměrech sterolů k cholesterolu, přičemž se liší odpověď na monoterapii atorvastatinem, ale vždy dojde ke snížení koncentrace LDL-C při kombinační terapii atorvastatinem a ezetimibem.

2. Nežádoucí účinky statinů

Obecně jsou statiny dobře snášeny. Nejčastějším nežádoucím účinkem (v závislosti na dávce) jsou svalové potíže a zvýšení aktivity transamináz. Statinová myopatie je vzácná (jeden pacient ze 100–10 000 léčených), ale ­jakékoliv svalové potíže zaznamená zhruba 7–29 % ne­mocných léčených statiny, mnozí proto léčbu přeruší.

U predisponovaných pacientů může užívání statinů vést ke vzniku diabetes mellitus 2. typu, proto se doporučuje sledovat glykemii, resp. hodnotu glykovaného hemoglobinu. Průkazy o diabetogenním potenciálu statinů však nejsou dostatečné.

Nežádoucí účinky jsou vždy závislé na dávce, proto jsou léčebné strategie, které pomohou dávku statinů snížit, velmi vítané. Přidání ezetimibu ke statinu umožní podat nižší dávku při zachovaném efektu.

3. Nemožnost dosáhnout cílové hodnoty LDL C monoterapií u některých pacientů

Cílové hodnoty nebo procento snížení koncentrace LDL C je jedním z nejkontroverznějších témat lipidologie nedávné doby. Koncentrace LDL C koreluje s incidencí velkých aterosklerotických příhod (podle metaanalýzy záznamů 40 000 pacientů). Nová data o snížení incidence kardiovaskulárních příhod při léčbě ezetimibem a inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) vedla American College of Cardiology k expertnímu konsenzu o významu této léčby, který obsahuje doporučené cílové hodnoty.

Studie DYSIS (Dyslipidemia International Study; prováděná v EU a v Kanadě) ukázala, že 48,2 % pacientů léčených statiny nedosahuje cílových hodnot LDL C. U vysoce rizikových pacientů (prokázané KVO, diabetes mellitus nebo hodnota rizika podle metody SCORE ESC ≥ 5) nebylo v 46,8 % případů dosaženo koncentrace LDL C < 2,5 mmol/l (97 mg/dl). Další studie – DYSIS II – s 3 867 pacienty s nedávnou akutní koronární příhodou (acute coronary syndrome, ACS) a s 6 794 nemocnými se stabilním koronárním onemocněním (coronary heart disease, CHD) ukázala, že hypolipidemická léčba vedla jen u 26 % pacientů s ACS a u 31 % nemocných se stabilním CHD ke koncentraci LDL C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl). Medián hodnoty k dosažení cílového ukazatele činil 0,9 mmol/l (34 mg/dl), resp. 0,75 mmol/l (29 mg/dl). Jen jedna pětina léčených dosáhla koncentrace LDL C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl).

Z výše uvedeného vyplývá, že u mnoha pacientů nelze vystačit s monoterapií statiny. Buď statiny nedokážou snížit LDL C na cílovou koncentraci, nebo je jejich dávkování spojeno s intolerancí pro nežádoucí účinky. Další studie prokazují, že výhodou je podávání fixních kombinací, protože menší počet tablet přispívá k lepší adherenci pacienta k léčbě.

Důležité údaje o ezetimibu, atorvastatinu a jejich kombinaci

Ezetimib blokuje ve střevě vstřebávání cholesterolu z potravy a žluče interakcí s Niemannovým‒Pickovým C1 like 1 transportérem sterolů (NPC1L1), který se nachází na membráně kartáčového lemu enterocytů v proximálním jejunu. Výsledkem je nižší jaterní koncentrace cholesterolu, což zvyšuje expresi jaterních receptorů pro LDL C, a tím dochází ke zvýšení clearance z krve. Jak ezetimib, tak jeho aktivní glukuronizovaný metabolit procházejí mnohonásobným enterohepatálním oběhem, takže celková expozice ezetimibu je nízká.

Monoterapie ezetimibem (10 mg denně) významně snižuje koncentraci LDL C, a to zhruba o 20 % v porovnání s placebem. Pokud se přidá ke statinu, zlepšují se i koncentrace triglyceridů, HDL C, non HDL C, apolipoproteinu B a vysoce senzitivního C reaktivního proteinu. Ovlivnění těchto parametrů bylo pozorováno konzistentně v různých pacientských populacích, včetně nemocných s diabetem a metabolickým syndromem.

Následující studie byly provedeny u pacientů, jejichž koncentrace LDL C dostatečně neovlivnila monoterapie atorvastatinem:

• EZ PATH (EZetimibe Plus Atorvastatin versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL C Targets in Hypercholesterolemic Patients) byla multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, jíž se účastnilo celkem 579 vysoce rizikových pacientů s koncentrací LDL C v rozmezí 1,8–4,1 mmol/l (70–160 mg/dl) při terapii atorvastatinem 40 mg denně. Pacienti byli randomizováni k léčbě 40 mg atorvastatinu s 10 mg ezetimibu denně nebo k terapii 80 mg atorvastatinu denně po dobu 6 týdnů. Kombinační léčba vedla k výrazně většímu efektu než dvojnásobná dávka samotného atorvastatinu (‒27 % vs. ‒11 %).
• TEMPO (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia) byla studií s podobným uspořádáním, jíž se účastnili pacienti se středním a vysokým rizikem, u nichž léčba dávkou 20 mg atorvastatinu nevedla k cílovým hodnotám LDL C. Přidání ezetimibu k atorvastatinu vyústilo v podstatně lepší výsledky ve snížení koncentrace LDL C než zdvojnásobení dávky atorvastatinu na 40 mg denně (‒41 % vs. ‒11 %).
• Studie vedená Steinem (Stein E, Stender S, Mata P, et al. Achieving lipoprotein goals in patients at high risk with severe hypercholesterolemia: efficacy and safety of ezetimibe co administered with atorvastatin. Am Heart J 2004; 148: 447–455) porovnávala účin­nost a bezpečnost 10 mg ezetimibu v kombinaci s atorvastatinem, jehož dávka byla titrována k léčebné odpovědi s atorvastatinem samotným u 621 vysoce rizikových pacientů s koncentrací LDL C ≥ 3,4 mmol/l (130 mg/dl) při zahájení terapie statinem. Podíl pacientů, kteří dosáhli svého léčebného cíle, tj. koncentrace LDL C ≤ 2,5 mmol/l (100 mg/dl), byl významně vyšší ve skupině léčených kombinací (22 % vs. 7 %). Ve čtvrtém týdnu byla koncentrace LDL C u nemocných léčených kombinací výrazně nižší než u nemocných, jimž byla navýšena dávka samotného atorvastatinu (‒22,8 % vs. ‒8,6 %).
• Ballantyne s kolegy (Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double blind trial. Circulation 2003; 107: 2409–2415) porovnávali účinnost všech dávek atorvastatinu (10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg) v kombinaci s ezetimibem s podáváním atorvastatinu ve všech čtyřech uvedených dávkách v monoterapii (s placebem) u 628 nemocných s výchozí koncentrací LDL C 3,8–6,5 mmol/l (145–250 mg/dl) po dobu 12 týdnů. V závislosti na dávce vedla kombinační terapie k 50–60% redukci koncentrace LDL C, k 30–40% snížení hodnoty triglyceridů a ke zvýšení koncentrace HDL C o 5–9 %. Přidáním ezetimibu k 10 mg atorvastatinu bylo dosaženo 50% snížení koncentrace LDL C, přičemž 51% redukce koncentrace LDL C bylo dosaženo samotným atorvastatinem v dávce 80 mg. V porovnání s monoterapií znamenala kombinační léčba o 22 % vyšší účinnost při hodnocení podle dosaženého poklesu koncentrace LDL C.
• Bays s kolegy (Bays HE, Averna M, Majul C, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to atorvastatin versus atorvastatin uptitration or switching to rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2013; 112: 1885–1895) vedli studii s 1 547 vysoce rizikovými pacienty, u nichž podávání 10 mg atorvastatinu denně nevedlo ke snížení koncentrace LDL C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl). Nemocní byli randomizováni do tří skupin: v první byl přidán ezetimib k 10 mg atorvastatinu, ve druhé byla zvýšena dávka atorvastatinu na 20 mg a ve třetí došlo ke změně přípravku na rosuvastatin v dávce 10 mg denně. Po šesti týdnech léčby vykazovala nejlepší výsledky skupina pacientů, která byla léčena kombinační terapií. V první skupině koncentrace cholesterolu poklesla o 22,2 %, ve druhé o 9,5 % a ve třetí o 13,0 %.

Ve všech zmíněných studiích prokázala kombinační léčba atorvastatinem s ezetimibem vyšší účinnost ve snižování koncentrace LDL C.

Předchozí klinické zkušenosti s kombinací ezetimibu se simvastatinem

Hlavním účelem hypolipidemické léčby je prevence aterosklerotických komplikací. Niacin, fibráty a torcetrapib se ve snižování kardiovaskulárního rizika neosvědčily, resp. se při jejich podávání objevily závažné nežádoucí účinky.

• ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) potvrdila efekt kombinační léčby u pacientů heterozygotů pro familiární hypercholesterolemii, přičemž markerem ústupu patologických změn byla změna tloušťky stěny (intima‒media) karotické arterie. Výsledky byly hodnoceny jako kontroverzní a závěr zněl, že nedošlo ke stanovení správného markeru.
• SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), v níž byl sledován složený cílový ukazatel (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, náhrada aortální chlopně, nefatální infarkt myokardu, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nehemoragický iktus) u 1 873 pacientů s asymptomatickou, mírnou nebo se středně závažnou aortální stenózou. Po randomizaci dostávali nemocní 40 mg simvastatinu a 10 mg ezetimibu, nebo 40 mg simvastatinu s placebem. V dosažení primárního složeného cílového ukazatele tato studie selhala. Za 52 týdnů se příhoda cílového ukazatele objevila u 35,3 % nemocných léčených kombinací a u 38,3 % pacientů s monoterapií (statisticky nevýznamný rozdíl). Další podobné studie končily se stejným výsledkem. I při kombinační terapii docházelo k progresi aortální stenózy. Příčinou však byly spíše kalcifikace než progrese aterosklerotického procesu. Ve studii SEAS došlo k 22% snížení relativního rizika ischemické srdeční příhody ve skupině s kombinační terapií (předdefinovaný sekundární cílový ukazatel).
• SHARP (Study of Heart And Renal Protection) sledovala u 9 270 pacientů se středním až těžkým renálním selháním účinnost a bezpečnost ezetimibu (10 mg) s atorvastatinem (20 mg). V mediánu sledování 4,9 roku vedla kombinační léčba k průměrnému snížení hodnoty LDL C o 0,9 mmol/l (33 mg/dl) a k poklesu relativního rizika vzniku velkých aterosklerotických příhod (koronární úmrtí, nefatální srdeční infarkt, nehemoragický iktus a jakákoliv revaskularizační terapie) o 17 % (HR [poměr rizik] 0,83; p = 0,002). Navíc tato studie potvrdila bezpečnost kombinační léčby i u takto vysoce rizikových pacientů.

Klíčová studie

I přes dílčí důkazy o prospěšnosti kombinační léčby bylo nutné provést velkou klinickou studii s pacienty ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Za milník kombinační terapie s ezetimibem a v lipidologii vůbec je považována studie IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), která jednoznačně prokázala, že čím nižší je koncentrace LDL C, tím nižší je také kardiovaskulární riziko.

IMPROVE IT měla za cíl potvrdit nejen hypolipidemické účinky ezetimibu v kombinaci se statinem, ale především prokázat hypotézu, že další snižování koncentrace LDL C po terapii statiny vede k dalšímu poklesu kardiovaskulárního rizika. Do této studie bylo zařazeno 18 144 nemocných s anamnézou akutního koronárního syndromu s koncentrací LDL C v rozmezí 1,3–2,6 mmol/l (50–100 mg/l), u dříve neléčených potom s koncentrací LDL C nepřesahující 3,2 mmol/l (125 mg/dl). Po randomizaci nemocní užívali buď 40 mg simvastatinu denně s ezetimibem 10 mg, nebo 40 mg simvastatinu v monoterapii. Medián sledování činil šest let. Po roce sledování byla průměrná koncentrace LDL C 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) při monoterapii statinem a 1,3 mmol/l (53,2 mg/dl) při podávání kombinace simvastatinu s ezetimibem. Absolutní pokles koncentrace LDL C činil 0,5 mmol/l (16,7 mg/dl; p = 0,001).

Uvedené klinické hodnocení prokázalo, že kombinační léčba ezetimibem se simvastatinem vede ve srovnání s monoterapií statinem k dalšímu poklesu LDL C, a to až k hodnotám 1,3 mmol/l (53,2 mg/dl). Tento pozitivní účinek byl provázen statisticky významným poklesem incidence primárního cílového ukazatele (úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální srdeční infarkt, nestabilní angina pectoris vyžadující rehospitalizaci, koronární revaskularizace po více než 30 dnech od randomizace a nefatální iktus; p = 0,016). Léčba kombinací ezetimibu se simvastatinem byla bezpečná a dobře tolerovaná. Navíc k prokázání pozitivních dat pro ezetimib přinesla studie IMPROVE IT zásadní podporu pro LDL hypotézu rozvoje aterosklerózy. Díky této studii jsou nyní dostupná pozitivní data až do hodnot LDL C 1,3 mmol/l.

Bezpečnost kombinace ezetimibu s atorvastatinem

Ezetimib jak v monoterapii, tak v kombinaci je obecně dobře snášen. Byly sice popsány ojedinělé myopatie, ale ve velkých klinických studiích se objevily s četností pozorovanou u placeba. Krátkodobá bezpečnost kombinace ezetimibu s atorvastatinem byla ověřena provedenými studiemi a nebyly pozorovány rozdíly mezi skupinami v laboratorních hodnotách ani v klinických nežádoucích účincích, a to včetně gastrointestinálních příznaků či poškození svalů a jater. Ve studii SEAS se objevila vyšší incidence nádorů, ale početné a dlouhodobé studie souvislost mezi ezetimibem a nádory nepotvrdily. Čtyřletá farmakovigilanční posttmarketingová analýza Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) taktéž souvislost ezetimibu s nádory nepotvrdila.

Podstatné je, že ezetimib na rozdíl od statinů pravděpodobně nezvyšuje počet nových případů diabetu. V retrospektivní studii s 877 léčenými pro dyslipidemii nezvýšilo přidání ezetimibu ke statinu riziko rozvoje diabetes mellitus u nemocných s prediabetem. Vyšší riziko vzniku diabetes mellitus bylo pozorováno u osob intenzivně léčených. Nepublikovaná data ze studie IMPROVE IT také nesvědčí pro diabetogenní efekt ezetimibu. Celkem 12 254 nemocných vstupovalo do studie bez diabetu a u 11,5 % (1 414 jedinců) se v průběhu studie diabetes mellitus objevil. Nenastal však rozdíl mezi skupinami (HR 1,04; 95% CI [interval spolehlivosti] 0,94–1,15; p = 0,45).

Vliv kombinace ezetimibu a atorvastatinu na progresi koronární aterosklerózy

Je takřka nemožné provést pro každý statin studii rozsahu IMPROVE IT, která by prokázala správnou volbu statinu do kombinace. Pro atorvastatin svědčí data prospektivní randomizované studie PRECISE IVUS, která byla provedena v Japonsku. Sledovala 202 pacientů po perkutánní koronární intervenci pro stabilní anginu pectoris nebo ACS. Nemocní byli randomizováni k užívání kombinace ezetimibu s atorvastatinem nebo k monoterapii atorvastatinem. Dále byli vyšetřeni volumetrickou intravazální ultrasonografií (IVUS) na počátku studie a za 9–12 měsíců. Jak se předpokládalo, kombinační terapie byla ve snižování koncentrace LDL C účinnější než monoterapie atorvastatinem (1,6 mmol/l vs. 1,8 mmol/l; p = 0,004). Důležitější však je, že u významně vyššího procenta pacientů s kombinační terapií došlo k regresi ateromových plátů v koronárním řečišti (78 % vs. 58 %; p < 0,001). Velmi zajímavá je subanalýza, která hodnotí, že pokles koncentrace LDL C je nejvýznamnějším nezávislým prediktivním faktorem redukce objemu koronárních plátů. IVUS je jedním z nejsilnějších markerů kardiovaskulárního zlepšení.

Na základě provedených studií se kombinační terapie ezetimibem se statinem dostala do mnoha doporučených postupů a význam této léčby uznal i NICE (National Institute for Health and Care Excel­lence).

Závěr

Statiny jsou základem hypolipidemické terapie, která vede ke snížení kardiovaskulárního rizika. I přes účinnou léčbu není minimálně u 40 % pacientů dosaženo cílové hodnoty koncentrace LDL C, která je zakotvena v současných doporučených postupech. Studie, které byly provedeny s kombinací ezetimibu a simvastatinu, prokázaly snížení rizika vzniku KVO v porovnání s monoterapií statiny. Kombinace ezetimibu s atorvastatinem prokázala i regresi ateromatózních změn na koronárních arteriích u vysoce rizikových pacientů. Vzhledem k velmi dobrému bezpečnostnímu profilu ezetimibu je vítané, že jeho přidání ke statinu umožní dávku statinu snížit. Navíc ezetimib nezvyšuje riziko vzniku diabetes mellitus – na rozdíl od samotných statinů. Studie IMPROVE IT prokázala, že z kombinační terapie mají nemocní výrazný prospěch.