Je kombinace inhibitorů ACE a blokátorů receptorů pro angiotenzin II v léčbě kardiovaskulárních onem

Článek se zabývá patofyziologickým podkladem pro uplatnění kombinace inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT1 pro angiotenzin II (sartanů) v léčbě hypertenze, srdečního selhání, stavů po infarktu myokardu a v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční. Jsou diskutována zvláště rizika kombinace těchto látek, jež ovlivňují vznik či působení angiotenzinu II, ve světle klinických studií a klinické praxe.

Mechanismus účinku

Již dlouho je známo, že systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) hraje významnou úlohu v řadě homeostatických procesů, především v regulaci krevního tlaku a v hospodaření organismu s vodou a minerály. Bylo prokázáno, že angiotenzin II (AII) se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze a chronického srdečního selhání [1, 2]. Angiotenzinogen (reninový substrát) je a2-globulin vznikající v játrech. Renin, proteáza produkovaná v juxtaglomerulárních buňkách, štěpí angiotenzinogen na dekapeptid angiotenzin I, který je účinkem konvertujícího enzymu přeměněn na oktapeptid angiotenzin II. Angiotenzin konvertující enzym (ACE) je identický s kininázou II, která štěpí vazodilatačně působící bradykinin na neúčinné fragmenty. ACE se vyskytuje v celém organismu, nejvyšší koncentrace jsou však v endotelu plicních cév. Angiotenzin I může být na angiotenzin II přeměněn i alternativními cestami, především chymázovou cestou bez aktivity ACE. Angiotenzin II jako hlavní mediátor RAAS má poměrně krátký biologický poločas a je rychle metabolizován. Většina metabolitů je biologicky neaktivní, s výjimkou angiotenzinu III, který vykazuje určitou biologickou aktivitu, a angiotenzinu IV, který pravděpodobně působí v CNS. Klinicky dominantním – nikoli však jediným – účinkem angiotenzinu II je vazokonstrikce [1, 3].

Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu brání přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II. Současně zabraňuje rozpadu vazodilatačních kininů (bradykininu). Snižuje stimulaci výdeje aldosteronu kůrou nadledvin. Další možností ovlivnění aktivovaného systému RAAS je inhibice receptorů AT1 pro angiotenzin II pomocí specifických blokátorů, tzv. sartanů (v angl. zkratka ARB, angiotenzin-receptor blockers), zábranou působení angiotenzinu II na receptory AT1, jejichž stimulace způsobuje všechny nežádoucí účinky AII. Naopak volné zůstávají receptory AT2, které mají částečně antagonizovat aktivitu receptorů AT1. V léčbě kardiovaskulárních onemocnění působí sartany příznivě tím, že kromě snížení účinku cirkulujícího angiotenzinu II sníží také vliv tkáňového AII, hlavně v cévní stěně, a potlačí uvolnění noradrenalinu z terminálních neuronů. Snížení účinku angiotenzinu II vede dále k poklesu tvorby vazokonstrikčního endotelinu z poškozeného endotelu a mění utváření kolagenu v cévní stěně a v myokardu [1, 4, 5]. Možné použití kombinace inhibitorů ACE a sartanů vychází z faktu, že angiotenzin II, zvláště při dlouhodobé aktivaci systému RAAS, vzniká alternativními cestami mimo konvertující enzym (chymáza, katepsin G, CAGE), a takto vzniklý angiotenzin II lze blokovat pomocí sartanů. Naopak inhibitory ACE zabraňují deaktivaci vazodilatačního bradykininu se zachováním jeho protektivního vlivu na endotel [4, 6, 7].

Jaké jsou možné indikace kombinační léčby inhibitory ACE a sartany

Hypertenze

Obě lékové skupiny, inhibitory ACE i sartany, patří mezi pět základních lékových skupin, které byly Evropskou i Českou hypertenzní společností označeny jako léky první volby v léčbě hypertenze. V těchto doporučeních je uvedeno, že kombinaci inhibitorů ACE se sartany použijeme pouze u nemocných s renální dysfunkcí a s významnou proteinurií [8, 9]. Jedna z pilotních studií Aziziho a kol., která sledovala účinek enalaprilu, losartanu a jejich kombinace u esenciální hypertenze, prokázala u 177 nemocných, že krevní tlak nejvíce snížila kombinace enalaprilu v dávce 10 mg denně a losartanu v dávce 50 mg denně; kombinace byla pacienty dobře tolerována a nežádoucí účinky se při jejím podávání vyskytly ve stejné míře jako při léčbě monoterapií [10]. Naopak ve studii COOPERATE, která nebyla zaměřena na léčbu hypertenze, ale na renální protekci, byl vliv kombinace inhibitorů ACE a sartanů na hodnoty krevního tlaku i na proteinurii stejný jako účinek monoterapie [11]. Bohužel, zatím nebyla provedena žádná velká dvojitě slepá multicentrická studie, která by tuto kombinaci vyzkoušela u většího počtu nemocných s hypertenzí. V současnosti je kombinace inhibitorů ACE a sartanů doporučena v léčbě hypertenze pouze tehdy, je-li přítomna významná proteinurie a není-li dosaženo cílové hodnoty krevního tlaku, a do primární péče tato kombinace nepatří [8, 9].

Chronické srdeční selhání

Ve farmakologické léčbě chronického srdečního selhání posledních dvacet let jasně ukázalo, že základními léky volby, které těmto nemocným prodlužují život, jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo sartany v kombinaci s β-blokátory [13]. Pokud jde o kombinační léčbu inhibitory ACE a sartany, máme k dispozici dvě velké multicentrické studie Val-HeFT a CHARM Added. Studie Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) sledovala 5010 nemocných s chronickým srdečním selháním, kteří měli mít zavedenu léčbu srdečního selhání inhibitory ACE (93 %), diuretiky (86 %), digoxinem (67 %) a β-blokátory (35 %). Většina nemocných (98 %) byla zařazena ve funkční třídě NYHA II a III. Vstupním kritériem byla ejekční frakce levé komory < 0,40. Primární sledovaný parametr představovala celková mortalita a kombinace celkové mortality a morbidity. Všichni nemocní dostávali k zavedené léčbě studijní medikaci, placebo nebo valsartan v úvodní dávce 40 mg dvakrát denně s titrací do cílové dávky 160 mg dvakrát denně. Léčba valsartanem měla neutrální vliv na celkovou mortalitu, snížila však významně kombinovaný parametr mortality a morbidity, kdy především četnost hospitalizací pro srdeční selhání byla snížena s velmi vysokou hladinou významnosti (o 27 %). Snížení bylo pozorováno u nemocných, kteří nedostávali β-blokátory (o 21 %); pokud však nemocný již byl léčen inhibitorem ACE i β-blokátorem, pak přidání valsartanu nevedlo ke zlepšení prognózy [14, 15].

Další velkou studií s kombinací inhibitorů ACE a sartanů byla studie CHARM Added, která hodnotila účinnost kandesartanu u nemocných se symptomatickým srdečním selháním, s ejekční frakcí < 0,40 a již léčených inhibitory ACE. Zařazeno bylo 2548 nemocných. Primární sledovaný ukazatel – kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání – byl zaznamenán u 483 (37,9 %) nemocných léčených kandesartanem a u 538 (42,3 %) nemocných, kteří dostávali placebo (p = 0,01), což prokazuje účinnost kombinace inhibitoru ACE a sartanu u nemocných se systolickým srdečním selháním. V této studii byla naopak kombinace inhibitorů ACE a sartanu prospěšná i pacientům, kteří dostávali β-blokátor [16]. Používání této kombinace však patří pouze do kardiologických ambulancí s nutností pravidelně sledovat krevní tlak a funkce ledvin a podle nich upravovat dávku obou léčiv tak, aby nedošlo k symptomatické hypotenzi či k renálnímu selhání [4].

Infarkt myokardu

Významnou a velmi rozsáhlou klinickou studií s léčivy ovlivňujícími renin-angiotenzinový systém po infarktu myokardu byla studie VALIANT (Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both). V této studii byla srovnávána účinnost valsartanu nebo kaptoprilu, eventuálně jejich kombinace, u nemocných v akutním stadiu infarktu myokardu po 12 hodinách od vzniku do 19 dnů v případě, že nemocní měli klinické známky srdečního selhání a/nebo prokázanou systolickou dysfunkci levé komory. Do studie bylo zařazeno 14 703 nemocných, kteří byli randomizováni do tří skupin: valsartan (n = 4909) v cílové dávce 160 mg dvakrát denně, kaptopril (n = 4909) v cílové dávce 50 mg třikrát denně, anebo jejich kombinace (n = 4885) v cílových dávkách 2 x 80 mg valsartanu a 3 x 50 mg kaptoprilu. Primárním sledovaným ukazatelem byla celková úmrtnost. Studie trvala průměrně 24,7 měsíce.

Výsledkem bylo, že jak kardiovaskulární mortalita, tak výskyt reinfarktů nebo výskyt srdečního selhání či kombinace těchto ukazatelů byly ve všech třech skupinách srovnatelné a statisticky se od sebe nelišily. Při rozdělení celého souboru podle různých charakteristik, jako je věk, pohlaví, výskyt diabetu mellitu, hodnota krevního tlaku, doprovodná léčba atd., nebyl ani v jednom případě nalezen statisticky významný rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem ani mezi monoterapií a kombinační léčbou. Při kombinační léčbě byl však zaznamenán větší výskyt nežádoucích účinků, např. hypotenze či pokles renálních funkcí, než při monoterapii. Z těchto důvodů se podávání kombinace inhibitor ACE/sartan u nemocných po infarktu myokardu nedoporučuje [3, 17].

Ischemická choroba srdeční – preventivní užití

V této indikaci byla provedena zatím největší sekundárně preventivní, randomizovaná a dvojitě slepá studie ONTARGET. Doba sledování byla 4,7 roku (medián sledování 56 měsíců), zahrnovala 733 center ze 40 zemí včetně České republiky. Nemocní v celkovém počtu 25 620 byli randomizováni do skupiny léčené telmisartanem v dávce 80 mg/den (8542 pacientů), do skupiny léčené ramiprilem v dávce 10 mg/den (8576 pacientů) a do skupiny s kombinací obou látek (telmisartan 80 mg/den + ramipril 10 mg/den), v níž bylo léčeno 8502 pacientů.
Vstupními kritérii byly: věk vyšší než 55 let, prokázaná ICHS nebo ischemická choroba dolních končetin nebo stav po CMP nebo diabetes mellitus s orgánovými komplikacemi. Vylučovacími kritérii byly: srdeční selhání, hemodynamicky významné obstrukční či vrozené srdeční vady, plánovaná revaskularizace (bypass nebo angioplastika), nedostatečně kontrolovaná hypertenze (> 160/100 mm Hg), stav po transplantaci srdce, významná stenóza renální tepny a další nekardiální onemocnění snižující délku života. Pokud nemocní užívali další medikaci, byla jim ve studii ponechána (zhruba 62 % pacientů užívalo statin, 57 % β-blokátor, 81 % protidestičkovou léčbu, 28 % diuretickou léčbu).

Cílem studie bylo porovnat účinnost telmisartanu a ramiprilu, dále byla testována hypotéza, zda kombinace obou látek je přínosem oproti podávání látek samotných. Primární sledovaný parametr byl definován jako složený (kompozitní) a zahrnoval: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nové infarkty myokardu, CMP nebo hospitalizace pro srdeční selhání v průběhu studie. Hlavní sekundární parametr byl také složený a zahrnoval: počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, počet infarktů myokardu a CMP. Dále byly sledovány nové případy srdečního selhání, diabetes mellitus, fibrilace síní, demence, nefropatie, revaskularizace, přechodné mozkové ischemické ataky. Byly také analyzovány další ukazatele, jako např. počet úmrtí z jakékoli příčiny, počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, rozvoj hypertrofie levé komory, mikrovaskulární komplikace diabetu, změny krevního tlaku, incidence nádorových onemocnění apod.

Výsledky studie byly takové, že primární sledovaný parametr se vyskytl ve skupině léčené ramiprilem u 1412 (16,5 %) pacientů, ve skupině léčené telmisartanem u 1423 (16,7 %) pacientů (HR pro telmisartan vs. ramipril = 1,01; 95% IS 0,94–1,09) a ve skupině, jíž byla podávána kombinace obou léčiv, u 1386 (16,3 %) pacientů (HR pro kombinaci vs. ramipril = 0,99; 95% IS 0,92–1,07). To znamená, že kombinace inhibitoru ACE a sartanu nebyla výhodnější než monoterapie. Naopak výskyt nežádoucích účinků, např. hypotenze, synkopy a pokles renálních funkcí, byl významně vyšší při kombinační léčbě. Proto také v sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod se tato kombinace, obdobně jako u nemocných se srdečním infarktem, nedoporučuje [12].

Závěr

Kombinační léčba inhibitory ACE a sartany, která má své patofyziologické opodstatnění, je indikovaná v léčbě kardiovaskulárních onemocnění v případě hypertenze s přítomností proteinurie a nedosaženého cílového krevního tlaku, u srdečního selhání v případě nedosažení cílového TK při maximální léčbě včetně podávání diuretik anebo v případě kontraindikace léčby β-blokátory a patří do rukou kardiologa. V léčbě nemocných s akutním infarktem myokardu či v sekundární prevenci ICHS se tato kombinace neosvědčila a není indikovaná; v tom se shodneme se závěrem Messerliho, že kombinace inhibitorů ACE a sartanů je zatím kontraindikovaná a pouze nová data by tuto kombinaci mohla oživit [18].

Práce byla vypracována v rámci Výzkumného záměru MŠMT – MSM0021622402.