K diferenciální diagnostice a léčbě anémií

Anémie je nejčastějším onemocněním krvetvorby. Pro základní diferenciálnědiagnostickou rozvahu bývá doporučováno rozdělení anémie do 4 základních podskupin podle hodnot středního objemu červené krvinky (MCV) a počtu retikulocytu. Pro přesnější klasifikaci anémie je poté nutno vyšetřit další parametry – hladinu železa a feritinu v séru, hladinu vitaminu B12, přítomnost protilátek proti erytrocytum, základní koagulační vyšetření – a podle výsledku pak indikovat ještě další speciální vyšetření. U anémií vznikajících v dusledku nedostatku některých látek nutných pro krvetvorbu je základem léčby jejich substituce. U anémií, u nichž se předpokládá při jejich vzniku spoluúčast imunitních mechanismu (autoimunní hemolytická anémie, aplastická anémie, časné formy myelodysplastického syndromu – MDS ), se v léčbě uplatňuje podávání imunosupresiv. U některých vrozených poruch červené krvinky (např. u dědičné sférocytózy) má účinek splenektomie. U těžkých forem aplastické anémie, u některých vrozených poruch erytropoezy (zejména talasémie major) a u prognosticky nepříznivých forem MDS je indikována transplantace krvetvorných buněk.

Diferenciální diagnostika anémií

Anémie je definována jako chorobný stav vznikající v dusledku poklesu množství hemoglobinu (Hb) v 1 litru krve pod dolní hranici normálních hodnot. Anémie je nejčastějším onemocněním krvetvorby a v celosvětovém

měřítku je jednou z nejčastěji se vyskytujících chorob vubec. Anémie lze klasifikovat podle ruzných hledisek, pro praktické účely a základní diferenciálnědiagnostickou rozvahu bývá doporučováno rozdělení anémií podle dvou základních parametru krevního obrazu, středního objemu červené krvinky (MCV) a počtu retikulocytu. Měření objemu erytrocytu je prováděno počítači krvinek přímo, a je proto zatíženo ze všech parametru červené krvinky nejmenší chybou, počet retikulocytu je pak duležitým údajem vypovídajícím o schopnosti kostní dřeně tvořit červené krvinky. Podle hodnot MCV a počtu retikulocytu mužeme anémie rozdělit do 4 základních podskupin (tab. 1).

Mikrocytární anémie s nezvýšeným počtem retikulocytu

Nejčastější příčinou anémie s nízkým MCV je nedostatek železa. Pro diagnostiku sideropenie jsou základem vyšetření  snížené hladiny feritinu v séru a snížené saturace transferinu, parametru daného poměrem hladiny železa v séru  a celkové vazebné kapacity transferinu pro železo [6]. V diferenciální diagnóze je nejčastěji třeba odlišit anémii při chronickém onemocnění (chronické infekce, nádory), která muže být až u čtvrtiny nemocných mikrocytární a u níž je snížení hladiny železa v séru dáno poruchou jeho distribuce a retencí v monocyto-makrofágovém systému v dusledku zvýšené sekrece některých cytokinu [14]. U anémie při chronickém onemocnění je při snížené hladině železa v séru saturace transferinu v normě a hladina feritinu v séru není snížena. Jako pomocný parametr muže sloužit vyšetření hladiny cirkulujících transferinových receptoru v séru, hladina je zvýšena u sideropenie a bývá v normě u anémie při chronickém onemocnění [7].

Nápadná mikrocytóza a hypochromie jsou přítomny u nemocných s talasémií, v našich poměrech jde téměř výlučně o heterozygoty, u nichž jsou výše uvedené změny barevných hodnot v nápadném kontrastu s normálním či mírně zvýšeným počtem erytrocytu. Počet retikulocytu nebývá zvýšen a jen občas jsou přítomny typické terčovité erytrocyty, leptocyty a bazofilní tečkování erytrocytu, hladiny železa a feritinu v séru nejsou sníženy. V diferenciální diagnóze hraje rozhodující roli vyšetření elektroforézy hemoglobinu, kde je přítomno zvýšení hladiny HbA2, resp. HbF u b-talasémie a kde bývá nalezen HbH u a-talasémie. Mikrocytóza muže být někdy přítomna i u sideroblastické anémie v rámci myelodysplastického syndromu (refrakterní anémie se zmnožením prstenčitých sideroblastu), u níž je porucha utilizace železa dusledkem získané mutace mitochondriální DNA [11]. Diagnostika a diferenciální diagnóza jsou uvedeny v příslušné kapitole.

Makrocytární anémie s nezvýšeným počtem retikulocytu

Tuto skupinu je možné rozdělit na anémie s přítomností megaloblastu a makrocytární anémie nemegaloblastové. Nejčastější příčinou megaloblastových anémií je nedostatek vitaminu B12 či kyseliny listové, jenž ve svém dusledku vede k poruše tvorby thymidinových bazí a syntézy DNA [2]. V diagnostice se uplatňuje nález snížené hladiny vitaminu B12 v séru a hladiny kyseliny listové v séru či v erytrocytech. V nátěru z periferní krve bývá současně s anémií s přítomností megalocytu, resp. megaloblastu mírná leukopenie s hypersegmentací neutrofilu a trombocytopenie. V dusledku inefektivní erytropoezy je zvýšena hladina volného i přímého bilirubinu, zásoby železa jsou v normě. Diagnosticky cenným nálezem je prukaz protilátek proti vnitřnímu faktoru a přítomnost atrofické gastritidy s histaminorezistentní achlorhydrií u perniciózní anémie.

V diferenciální diagnóze je nutné vyloučit zejména anémii v rámci myelodysplastického syndromu (MDS), kde je megaloidie výrazem poruchy DNA v dusledku mutace kmenové krvetvorné buňky, jež dává vznik patologickému klonu s rustovou výhodou [8]. Pro odlišení MDS je třeba provést sternální punkci, při nedostatku vitaminu B12 či kyseliny listové převažuje hyperplastická erytropoeza s přítomností megaloblastu, nálezem makrocytózy v bílé řadě a s polyploidií megakaryocytu, u MDS bývají výraznější morfologické dysplastické změny (zrací asymetrie, poruchy granulací, megaloidie, poruchy tvaru jádra a barvitelnosti cytoplazmy atd.), které jsou do ruzné míry vyjádřeny v jednotlivých zárodečných řadách, u pokročilých forem MDS dochází současně k nárustu počtu myeloblastu. K odlišení MDS muže přispět i nález abnormit karyotypu při cytogenetickém vyšetření punktátu kostní dřeně, nález některých abnormálních enzymatických reakcí při cytochemickém vyšetření a přítomnost nadbytku nezralých CD 34+ prekurzoru u pokročilých forem choroby při vyšetření aspirátu pomocí prutokové cytometrie. Diagnózu MDS je třeba ověřit histologicky vyšetřením trepanobioptického vzorku kostní dřeně. V periferní krvi převládá u MDS cytopenie, vyjádřená do ruzné míry v jednotlivých řadách, někdy nalézáme posun doleva a  normoblasty. Hladina vitaminu B12 muže být snížena u forem s výrazným stupněm inefektivní erytropoezy, ale odpověi na podání vitaminu B12 je u nemocných s MDS jen částečná a přechodná na rozdíl od nemocných s perniciózní anémií.

Makrocytární anémie bez přítomnosti megaloblastu bývá nalézána u jaterních chorob, kde je makrocytóza výrazem poruchy struktury erytrocytární membrány při změnách v metabolismu lipidu, obraz však muže být modifikován současným deficitem vitaminu řady B nebo nedostatkem železa při krvácení z jícnových varixu. U nemocných s hypotyreózou vzniká makrocytární anémie v dusledku poruchy metabolismu cholesterolu, často se však kombinuje s autoimunní hemolytickou anémií nebo s perniciózní anémií při současné přítomnosti protilátek proti vnitřnímu faktoru.

Normocytární anémie s nezvýšeným počtem retikulocytu

Jde o poměrně heterogenní skupinu anémií, jejichž příčina muže být v kostní dřeni či mimo ni. Aplastická anémie (dřeňový útlum) je charakterizována pancytopenií v periferním krevním obraze, u těžkých forem klesá počet retikulocytu pod 0,1 %, počet neutrofilu pod 0,2 x 109/l a počet trombocytu pod 20 x 109/l [20]. Pro diagnózu je rozhodující sternální punkce a trepanobiopsie kostní dřeně, kostní dřeň bývá tuková, její buněčnost nepřesahuje 25 % normy a často bývá přítomna relativní lymfocytóza. Diferenciálnědiagnosticky je často obtížné odlišit zejména hypoplastickou formu MDS, u aplastické anémie nejsou přítomny morfologické známky dysplazie ani změny při cytochemickém vyšetření a vyšetření karyotypu, ani nejsou zmnoženy blasty [8]. Ruzně hluboký stupeň cytopenie muže být přítomen i u paroxysmální noční hemoglobinurie, nemocní mají většinou celulárně bohatou kostní dřeň bez dysplastických změn a bez chromozomálních odchylek, charakteristická je intravaskulární hemolýza s hemoglobinurií s maximem po ránu, jež je dána abnormální citlivostí k lýze krvinek aktivovaným komplementem při získaném deficitu inhibičních systému komplementu (CD 59 a CD 55 antigeny) [21]. V diagnostice se uplatňuje prukaz deficitu CD 59 a CD 55 antigenu na povrchu erytrocytu a CD 14 antigenu na povrchu granulocytu pomocí prutokové cytometrie a zvýšený stupeň hemolýzy krvinek v okyseleném séru za přítomnosti komplementu (Hamuv-Dacieho test). Osmotická rezistence a autohemolýza krvinek jsou normální, nemocní mají zvýšenou hladinu volného i přímého bilirubinu a většinou snížené zásoby železa. Dřeňový útlum mohou někdy připomínat i časná stadia myelofibrózy, většinou je však anémie u této choroby spojena s vyplavováním normoblastu do periferní krve a s ruzným stupněm leukocytózy s posunem doleva a s trombocytózou. Při sternální punkci často kostní dřeň vubec nezískáme, rozhodující je prukaz myelofibrózy v bioptickém vzorku dřeně. Nemocní mívají hepatosplenomegalii, jež nepatří do obrazu útlumu krvetvorby. Tak zvaná čistá aplazie červené krevní řady je charakterizována těžkou anémií v krevním obraze (retikulocyty <0,1 %) při normálních počtech bílých krvinek a krevních destiček, v kostní dřeni chybí erytropoeza, granulopoeza a trombopoeza jsou zachovány bez známek dysplazie.

Anémie spojená s ruzným stupněm leukopenie a trombocytopenie bývá přítomna u hypoplastické formy akutní leukémie (AL) nebo u aleukemických forem AL a též při infiltraci kostní dřeně u chronických lymfoproliferativních chorob, zejména u tzv. leukémie z vlasatých lymfocytu, kdy je současně přítomna fibróza dřeně a splenomegalie. Pro diagnózu je rozhodující nález ve sternálním punktátu a v bioptickém vzorku kostní dřeně, stejně jako při anémii v dusledku karcinomatózy kostní dřeně.

Zhruba tři čtvrtiny nemocných s anémií při chronickém onemocnění (ACD) mají normochromní normocytární anémii [14], u anémie při chronickém selhávání ledvin je hlavním činitelem nedostatek erytropoetinu, při opakovaných dialýzách muže být přítomna i sideropenie. Při některých infekcích (TBC, sepse) muže být anémie spojena s ruzným stupněm leukopenie a trombocytopenie, stejně tak u některých systémových onemocnění (systémový lupus erythematodes).

Anémie se zvýšeným počtem retikulocytu

Na rozdíl od předešlých skupin je u tohoto typu anémie přítomna většinou výrazně vystupňovaná tvorba erytrocytu, která kompenzuje zvýšený zánik červených krvinek, ať již v dusledku inefektivní erytropoezy, či vystupňované periferní hemolýzy. V diferenciální diagnostice je třeba odlišit hemolytické anémie vznikající v dusledku poruchy červené krvinky, tj. korpuskulární hemolytické anémie, od tzv. extrakorpuskulárních hemolytických anémií, kde příčina hemolýzy leží mimo krvinku. Z korpuskulárních hemolytických anémií je u nás nejčastější dědičná sférocytóza, u níž hemolýza vzniká v dusledku deficitu bílkovinných komponent erytrocytární membrány [18], nemocní mají ruzný stupeň anémie s retikulocytózou a nálezem menších kulatých krvinek – sférocytu. Erytrocyty mají sníženou osmotickou rezistenci a zvýšený stupeň autohemolýzy, antiglobulinový test je negativní. Je zvýšena hladina volného i přímého bilirubinu, v klinickém nálezu dominuje ruzný stupeň splenomegalie. Anémie vznikající v dusledku poruchy enzymatických systému červené krvinky jsou u nás poměrně vzácné, nejčastěji se vyskytuje deficit pyruvátkinázy a glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, k odlišení od jiných typu korpuskulárních anémií je většinou nutné stanovit hladinu příslušného enzymu. Velmi vzácná je v našich podmínkách homozygotní forma talasémie, na rozdíl od heterozygotní formy, která muže být zaměněna za sideropenickou anémii a o níž je pojednáno v části věnované diferenciální diagnóze mikrocytární anémie. Hemoglobinopatie vznikající v dusledku mutace, která vede k záměně aminokyseliny v některém funkčně duležitém místě globinového řetězce, jsou u nás rovněž velmi vzácné a jejich prukaz vyžaduje speciální metody (elektroforéza Hb, analýza globinového genu). Některé formy MDS s vystupňovanou inefektivní erytropoezou mohou vést k obrazu anémie s retikulocytózou a zvýšenou hladinou volného i přímého bilirubinu, antiglobulinový test je negativní, muže být mírně zvýšena autohemolýza a snížena osmotická rezistence krvinek.

Extrakorpuskulární hemolytické anémie se dělí podle příčiny hemolýzy na imunní a neimunní. K prukazu přítomnosti tepelných či chladových protilátek u autoimunní hemolytické anémie slouží přímý a nepřímý antiglobulinový (Coombsuv) test, v obvodové krvi mohou být přítomny sférocyty a penízkovatění erytrocytu [10]. Při těžké hemolýze muže být v dusledku intravaskulární hemolýzy přítomna zvýšená hladina volného Hb v plazmě spolu s poklesem haptoglobinu a hemopexinu v séru a s hemoglobinurií. Z neimunních extrakorpuskulárních hemolytických anémií je nejzávažnější mikroangiopatická hemolytická anémie, vznikající v dusledku mechanického poškození erytrocytu v depozitech fibrinu, ukládajících se v drobných cévách. Nejčastější příčinou je trombotická trombocytopenická purpura (TTP) a diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC). Diagnosticky duležitým nálezem je přítomnost schizocytu, fragmentovaných krvinek v periferní krvi, často je současně přítomna trombocytopenie. Je zvýšena hladina volného Hb a přítomna hemoglobinurie při negativním Coombsově testu, pro prukaz DIC je nutné koagulační vyšetření, diagnostika TTP se opírá kromě neurologického vyšetření a nálezu v ledvinách o změny při elektroforetickém vyšetření podjednotek von Willebrandova faktoru. Vzácně muže dojít k přímému poškození erytrocytu mechanicky (umělé chlopně), toxicky (acetylfenylhydrazin, toxin Clostridium perfringens) nebo parazitem (Plasmodium falciparum).

Na obr. 6 je znázorněno schéma základních diferenciálnědiagnostických vyšetření u nemocných s anémií.

Léčba nemocných s anémií

U anémií, kde je příčinou chybění některých látek nutných k tvorbě červených krvinek, je základem léčby jejich substituce. U všech těchto anémií je však základem úspěšné léčby správná a včasná diagnostika příčiny deficitu a její odstranění, pokud je to možné. Základní substituční přípravky dostupné na našem trhu jsou uvedeny v tab. 2.

Optimální léčba anémie z nedostatku železa by měla vést k vzestupu Hb o asi 1,5–2 g/l denně, minimální množství vstřebaného železa, které je schopno pokrýt tento vzestup spolu s běžným denním obratem erytrocytu, činí 50–60 mg. Základ léčby tvoří perorální podávání přípravku obsahujících železo. Při léčbě je nutné mít na paměti, že řada látek muže ovlivňovat vstřebávání železa [4], kyselina askorbová, aminokyseliny, cukry, aminy a mukopolysacharidy tvoří s železem dobře rozpustné a snadno vstřebatelné komplexy a některé z těchto látek jsou využívány ke zlepšení resorpce v komerčně vyráběných přípravcích s obsahem železa. Naopak uhličitany, oxaláty, fosfáty, fytáty, tanáty (obsažené v obilí, zelenině, čaji, vejcích) tvoří s železem velké, špatně vstřebatelné polymery a resorpci železa omezuje i současné podávání antacid, cholestyraminu, aktivního uhlí a hořčíku či hliníku. Trojmocné železo se obtížně vstřebává v alkalickém prostředí distálnějších partií střeva, kde vznikají špatně rozpustné komplexy koloidu hydroxidu železitého. Inhibiční pusobení některých látek v potravě muže snižovat resorpci železa až o 40 %, proto je optimální podávání železa nalačno [4]. To je ale často spojeno s horší snášenlivostí přípravku. Resorpci železa rovněž zlepšuje rovnoměrné rozložení dávky během dne, toho se snaží využívat lékové formy s řízeným uvolňováním, u nichž dochází k postupnému uvolňování železa například z akrylátové kostry.

Z přípravku obsahujících železo, které jsou v současné době registrovány v české republice, obsahuje dvojmocné železo v lékové formě s řízeným uvolňováním Ferronat retard, potahovaná tableta obsahuje 105 mg elementárního železa, terapeutická dávka činí 2x denně 1 tabletu, k udržovací léčbě většinou postačí podávat 1 tbl. denně. Obdobným přípravkem je Ferro-Gradumet. řada přípravku obsahuje kombinaci dvojmocného železa s látkami zlepšujícími jeho vstřebávání, ať již se jedná o kyselinu citronovou (přípravek Sorbifer durules, denní dávka 2x denně 1 tableta), serin (přípravek Aktiferrin, denní dávka 3x denně 1 kapsle), či mukoproteázu jako ochranný nosič lékové formy s řízeným uvolňováním (přípravek Tardyferon, dávka 2x denně 1 tbl.). Pro děti jsou určeny přípravky Ferronat ve formě suspenze a Aktiferrin ve formě sirupu nebo kapek. Přípravek Maltofer obsahuje trojmocné železo v kombinaci se sorbitolem, jenž zlepšuje jeho vstřebávání a zabraňuje tvorbě koloidu v alkalickém prostředí. četné přípravky obsahují kombinaci železa s kyselinou listovou či vitaminem B12 (Aktiferrin compositum, Ferro-folgamma, Tardyferon-fol, Ferretab compositum, Ferrograd folic), jejich podávání je však indikováno pouze tam, kde je prokázán nebo předpokládán kombinovaný nedostatek železa a vitaminu B12 či kyseliny listové, zejména v těhotenství. Mezi nejčastější nežádoucí účinky perorální léčby železem patří nauzea, prujem nebo zácpa, méně často pálení žáhy, zvracení či pocit kovové chuti v ústech.

Indikací k parenterálnímu podávání železa je sideropenie v dusledku poruchy resorpce ze střevního traktu. Denní dávka přípravku Ferrlecit, jenž obsahuje trojmocné železo v dávce 62,5 mg elementárního Fe v komplexu s glukonátem sodným, činí 1–3 ampule. Intravenózní aplikace přípravku železa musí probíhat formou pomalé injekce (asi 1 ml/min.) nebo i.v. infuze vzhledem k možnosti nežádoucích účinku, mezi něž patří bolest hlavy, bolesti v kloubech, nauzea, ale i pokles tlaku, dušnost, někdy až synkopa či anafylaktický šok. Parenterálnímu podávání železa se vyhýbáme u alergických nemocných.

Odpověi na podávání železa se projevuje většinou již třetí nebo čtvrtý den vzestupem počtu retikulocytu, k normalizaci hodnot Hb je však zapotřebí nejméně 4–12 týdnu léčby. Během této doby stačí kontrolovat účinek léčby vyšetřením hodnot krevního obrazu. Po dosažení úpravy hodnot červeného krevního obrazu je vhodné vyšetření hladiny feritinu v séru ke zjištění stavu zásob železa a určení dalšího postupu substituce, k úplnému naplnění zásob je většinou třeba pokračovat v podávání železa po dobu několika měsícu.

U anémie z deficitu vitaminu B12 je lékem volby jeho substituce (Vitamin B12 Léčiva). Přípravek je podáván v dávce 300–1 000 mg denně i.m., účinek léčby se projeví zpravidla již mezi 3. a 7. dnem léčby prudkým vzestupem počtu retikulocytu v periferní krvi na hodnoty 10–30 % (tzv. retikulocytární krize). Současně je nutné kontrolovat stav zásob železa, proliferace erytropoezy muže vést k jejich vyčerpání [2]. Po úpravě anémie je nutná udržovací léčba podáváním vitaminu B12 jedenkrát za 2–4 týdny. Při deficitu kyseliny listové podáváme přípravek Acidum folicum v dávce 2–3x l dražé denně. Podávání kyseliny listové u nemocných s deficitem vitaminu B12 muže normalizovat červenou krevní složku, nevede však k úpravě neurologických příznaku.

K úpravě anémie při chronickém onemocnění vede léčba vyvolávající příčiny. U nemocných s chronickým selháváním ledvin a sníženou hladinou endogenního erytropoetinu vede k úpravě anémie podávání rekombinantního lidského erytropoetinu (rHuEPO): epoetinu-a (Eprex) či epoetinu-b (NeoRecormon). U nemocných v predialýze je při korekci anémie užívána dávka 50 IU/kg 3x týdně, udržovací dávka činí 15–30 IU/kg 3x týdně. Nemocní v hemodialyzačním režimu jsou léčeni dávkou 50–75 IU/kg 3x týdně, udržovací dávka je 30–100 IU/kg 2x týdně, u nemocných s peritoneální dialýzou je léčebná dávka vyšší (100–125 IU/kg 3x týdně). Vedlejšími nežádoucími účinky léčby rHuEPO mohou být bolesti hlavy, vzestup krevního tlaku, edémy, vzestup počtu trombocytu, vzácně alergické reakce, v poslední době byla popsána čistá aplazie červené krevní řady po podávání erytropoetinu-a v dusledku indukce tvorby protilátek proti erytropoetinu [5]. Vzhledem k tomu, že snížená produkce erytropoetinu v dusledku tlumivého účinku zprostředkovaného zvýšenou sekrecí některých cytokinu je podpurným mechanismem při rozvoji anémie u chronických onemocnění a nádoru [16], byl rHuEPO podáván i nemocným s těmito chorobami. Určitý účinek na úpravu anémie byl prokázán u chronických lymfoproliferací, mnohočetného myelomu a maligního lymfogranulomu léčeného chemoterapií a u některých solidních nádoru léčených chemoterapií. Pruměrná dávka rHuEPO činí v těchto indikacích 150–300 IU/kg 3x týdně a je podávána v pruměru 6–12 měsícu. Své oduvodnění má i podávání rHuEPO u anémie nedonošených dětí a anémie vznikající při kurativní radioterapii, u anémie v rámci MDS má rHuEPO většinou účinek jen při jeho současném endogenním deficitu.

U imunní hemolytické anémie spočívá léčba v supresi tvorby protilátek proti erytrocytum. U těžké hemolýzy (s hodnotou Hb <60 g/l) jsou většinou podávány v iniciální fázi kortikosteroidy

v i.v. formě ve vysokých dávkách (např. Solu-Medrol 500–1 000 mg/den) [17], případně v kombinaci s cyclophosphamidem (150–200 mg/den per os či i.v.) po dobu 5–7 dní [19], při dobré odpovědi s trvalým vzestupem Hb nad 80 g/l je možné poměrně rychle během dalších 7–10 dní klesat s dávkou kortikosteroidu na 1 mg/kg prednisonu denně a poté dávky snižovat každý 3. či 4. den o 10 mg až do dávky 20 mg/den. Tuto dávku je pak nutné snižovat již pozvolna a individuálně (většinou o 5 mg v dvoutýdenních intervalech) až na udržovací dávku 2,5–5 mg/den, kterou vysazujeme až při opakovaně negativním sérologickém nálezu v antiglobulinovém testu. U nemocných s iniciálními hodnotami Hb >60 g/l je možné začít léčbu perorálním podáváním kortikosteroidu (prednison 1 mg/kg/den). Tuto dávku kortikosteroidu je doporučováno podávat asi 3 týdny a při dobré odpovědi je možné dávky snižovat podle výše uvedeného schématu. Zhruba polovina těchto nemocných však vyžaduje kombinaci prednisonu s cyclophosphamidem (50–50 mg/den). Podávání transfuzí je vyhrazeno interním a hematologickým oddělením a je indikováno přísně individuálně podle stupně anémie a klinického stavu nemocného. Vždy je nutné podávat transfuzi pomalu, za monitorace nemocného, po předchozí cloně kortikosteroidy, a nepodávat pokud možno více než 1 transfuzní jednotku denně, nejde-li o vitální indikaci. U nemocných je vhodné během imunosupresivní léčby podávat profylakticky antibiotika a antimykotika, kontrolovat hodnotu glykémie při podávání kortikosteroidu a počty leukocytu a trombocytu při léčbě cyclophosphamidem.

Při neúspěchu výše uvedené terapie jsou dalšími léčebnými postupy kombinace imunosuprese s podáváním vysokých dávek i.v. imunoglobulinu (Flebogamma či Endobulin) v dávce 0,5 g/kg den nebo s mechanickým odstraněním cirkulujících volných protilátek plazmaferézou. U rezistentních forem přichází v úvahu podání antilymfocytárního (Lymphoglobuline) nebo antitymocytárního (Thymoglobuline) globulinu, v poslední době byl popsán příznivý účinek protilátky proti CD 20+ lymfocytum (rituximab – Mabthera). U rezistentních forem je metodou volby splenektomie.

U nemocných, kde se nedaří snížit dávku kortikosteroidu na udržovací dávky a hemolýza je kompenzována jen částečně, je možné zkusit kombinovat prednison s jiným imunosupresivem (azathioprin – Imuran, ciclosporin (cyklosporin A) – Sandimmun Neoral, Consupren, Equoral), u recidivujících forem přichází v úvahu opět indikace splenektomie. U nemocných s mikroangiopatickou hemolytickou anémií je nutná léčba vyvolávající příčiny (DIC, TTP).

U pacientu s dědičnou sférocytózou je léčebnou metodou splenektomie, která vede k úpravě krevního obrazu a zamezí hemolytickým či aplastickým krizím. U dospělých je indikována u většiny nemocných s klinickými projevy onemocnění, u dětí je prováděna při těžkém pruběhu choroby, někdy formou parciální splenektomie. U defektu enzymu červených krvinek většinou nemá splenektomie výraznější účinek. Heterozygotní nemocní s talasémií většinou nevyžadují léčbu, podávání přípravku železa u nich není indikováno, nemocní nemají snížené zásoby železa. Homozygotní formy mají většinou těžký pruběh, nemocní potřebují četné transfuze erytrocytu a rychle se u nich rozvíjí přetížení železem. Pokud je přítomen vhodný dárce, je u těchto nemocných indikována transplantace krvetvorných buněk, kterou je však nutné provést časně, ještě před rozvojem orgánového poškození nadbytečným železem, při časně provedené transplantaci přežívá dlouhodobě 90 % nemocných [15].

Mladší nemocní s aplastickou anémií těžkého stupně jsou indikováni k provedení transplantace krvetvorných buněk, pokud mají vhodného dárce [9]. Nemocným, kteří nemohou být transplantováni, je podávána kombinovaná imunosuprese, většinou antitymocytární globulin v dávce 40 mg/kg nebo antilymfocytární globulin v dávce 15 mg/kg 4–5 dní spolu s prednisonem v dávce 1 mg/kg/den 14 dní a následným podáváním ciclosporinu v dávce 3–5 mg/ kg/den po dobu nejméně 4 měsícu [3]. Imunosuprese má účinek u asi 70 % nemocných, úspěšnost transplantace od HLA shodného dárce se u mladších nemocných pohybuje mezi 70–90 %. Duležitou součástí léčby je podpurná léčba zahrnující podávání transfuzí deleukotizovaných erytrocytu a krevních destiček a profylaktické a terapeutické podávání antibiotik a antimykotik. Rustové faktory (G-CSF – rustový faktor stimulující kolonie granulocytu, tj. filgrastim, přípravek Neupogen, či

GM-CSF – rustový faktor stimulující kolonie granulocytu a makrofágu,

tj. molgramostim, přípravek Leucomax) jsou užívány k urychlení obnovy granulopoezy a snížení rizika výskytu

závažných infekcí [3]. U čisté aplazie červené krevní řady mívá účinek kombinovaná imunosuprese prednisonem,

cyclophosphamidem a ciclosporinem, nemocní s paroxysmální noční hemoglobinurií jsou léčeni kombinací prednisonu s ciclosporinem a podáváním transfuzí červených krvinek zbavených komplementu deleukotizací či promytím. Při těžkém pruběhu choroby jsou nemocní indikováni k transplantaci krvetvorných buněk. Léčba nemocných s myelofibrózou stále nepřináší uspokojivé výsledky, podávání kortikosteroidu, anabolik či cytostatik má omezený efekt, stejně jako ozáření sleziny, nemocní jsou většinou odkázáni na substituční léčbu transfuzemi. Mladší nemocní jsou indikováni k transplantaci krvetvorných buněk, jež však je stále zatížena poměrně velkou peritransplantační mortalitou.

Léčba nemocných s MDS se odvíjí v závislosti na fázi choroby, věku nemocných a přítomnosti dalších nepříznivých prognostických faktoru (těžká cytopenie, mnohočetné změny karyotypu). Nemocným s časnými a prognosticky příznivějšími formami choroby, jako jsou refrakterní anémie (RA) nebo refrakterní anémie se

zmnožením prstenčitých sideroblastu (RARS), je podávána jednak podpurná léčba – deleukotizované transfuze erytrocytu a trombocytu, chelatační přípravky (defroxamin – Desferal) při známkách přetížení železem, jednak léčiva ovlivňující zvýšený stupeň apoptózy (buněčné smrti), jenž je přítomen v této fázi choroby zřejmě v dusledku  abnormální imunitní odpovědi na poškození kmenové krvetvorné buňky [8]. Nejčastěji je užíván prednison v dávce 20–30 mg/den v kombinaci s ciclosporinem v dávce 3 mg/kg/den, zejména u hypoplastické formy MDS byl popsán i účinek antitymocytárního globulinu. Podávání rustových faktoru, především rHuEPO v dávce 150–300 IU/kg 3x týdně, má u nemocných s MDS omezený účinek, který je přítomen zejména u nemocných se sníženou či normální hladinou endogenního erytropoetinu v séru [13]. U nemocných se zvýšenou hladinou endogenního erytropoetinu je předpokládána snížená citlivost prekurzoru červené řady jak na endogenní, tak na exogenní erytropoetin, tato rezistence je obtížně překonatelná i vysokými dávkami rHuEPO (300–500 IU/kg 3x týdně). Podávání G-CSF a GM-CSF má u MDS většinou jen přechodný účinek, mizící po vysazení přípravku. Mladší nemocní s těžkou cytopenií a rizikem septických nebo krvácivých komplikací, stejně jako nemocní s hypoplastickou formou MDS či komplikující fibrózou dřeně jsou indikováni k transplantaci krvetvorných buněk. Nová klasifikace navrhovaná Světovou zdravotnickou organizací se snaží ze skupiny refrakterních anémií vyčlenit prognosticky méně příznivou skupinu nemocných s tzv. refrakterní cytopenií s dysplazií ve více řadách (RCMD) [12]. U nemocných s časnými formami MDS byla v léčbě zkoušena řada dalších látek (vitaminy, diferenciační látky, látky s antioxidačním účinkem, inhibitory cytokinu, látky ovlivňující angiogenezi), ale u všech byl zatím účinek pouze částečný, a  navíc prokazatelný jen u menší části nemocných.

Nemocní s pokročilými formami MDS, jakými jsou refrakterní anémie s nadbytkem blastu (RAEB), refrakterní anémie s nadbytkem blastu v transformaci (RAEB-T) a chronická myelomonocytární leukémie (CMML), jsou indikováni k chemoterapii (hydroxycarbamid – Litalir, etoposid – Vepesid, melphalan – Alkeran či cytosin arabinosid – Cytosar, Alexan v monoterapii; idarubicin – Zavedos s cytosin arabinosidem a etoposidem v kombinované terapii [8]) a k transplantaci krvetvorných buněk u mladších nemocných s vhodným dárcem. Transplantace představuje dnes jediný kurativní přístup k nemocným s MDS, jenž vede k dlouhodobému přežití u 40–70 % nemocných podle fáze choroby, nicméně je stále spojena s nezanedbatelným rizikem, peritransplantační mortalita se pohybuje mezi 25–50 % [1].