Kandesartan v léčbě hypertenze a srdečního selhání

Souhrn:
Widimský J. Kandesartan v léčbě hypertenze a srdečního selhání. Remedia 2021; 31: 353–356.
Článek stručně analyzuje postavení AT1 blokátoru kandesartanu v léčbě kardiovaskulárních onemocnění a všímá si hlavních studií s touto molekulou u hypertenze a srdečního selhání. Výhodou kandesartanu jsou pozitivní klinická data nejen u arteriální hypertenze, ale i u chronického srdečního selhání. Závěrem jsou zmíněny indikace a kontraindikace použití v klinické praxi.

Summary:
Widimsky J. Candesartan in the treatment of hypertension and heart failure. Remedia 2021; 31: 353–356.
The article shortly summarizes the status of candesartan, an AT1 blocker, in the treatment of cardiovascular diseases and emphasizes the main studies with this molecule in hypertension and heart failure. The advantages of candesartan comprise of positive clinical data not only in arterial hypertension but also in chronic heart failure. Indications and contraindications of use in clinical practice are mentioned in the conclusion.

Key words: candesartan, hypertension, heart failure

Úvod

AT₁ blokátory odvozují svůj antihypertenzní účinek od selektivní blokády AT₁ receptorů. Tato receptorová blokáda může být buď kompetitivní (např. valsartan, irbesartan), nebo nekompetitivní (např. aktivní metabolit losartanu Exp3174 kandesartan). Biologické účinky některých AT₁ blokátorů závisejí na konverzi na aktivní metabolit (např. losartan je prolék - tzv. prodrug, vlastní účinek má až jeho metabolit Exp3174). Zdá se, že neexistují klinicky významné rozdíly mezi AT₁ blokátory s vlastní účinností výchozí molekuly a látkami ve formě proléku. Blokátory AT₁ se podávají jednou denně a zdá se, že tento způsob vede k adekvátnímu snížení krevního tlaku (TK). Hemodynamické a neurohumorální účinky AT₁ blokátorů shrnuje tabulka 1.

Přehled AT₁ blokátorů

Přehled nejčastěji používaných AT₁ blokátorů s charakteristikami jednotlivých zástupců a dávkováním je uveden v tabulce 2.

AT₁ blokátory mají srovnatelné účinky s dalšími hlavními třídami antihypertenziv včetně inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) [1]. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií sledujících antihypertenzní účinky různých AT₁ blokátorů (losartan, valsartan, irbesartan a kandesartan) nezjistila signifikantní rozdíly v ovlivnění TK při použití obvyklých doporučených dávek (losartan 50−100 mg, valsartan 80−160 mg, irbesartan 150−300 mg, kandesartan 8−16 mg) [2]. Určitou slabinou této metaanalýzy byla skutečnost, že antihypertenzní účinek byl vyhodnocován jen na základě jednorázových měření TK. Další rozsáhlá metaanalýza antihypertenzního účinku AT₁ blokátorů byla založena na analýze studií využívající 24hodinové monitorování TK [3]. Podle výsledků této analýzy se zdá, že antihypertenzní účinek AT₁ blokátorů nezávisí na počátečních hodnotách TK. Výsledky uvedeného hodnocení ukazují, že mohou existovat určité rozdíly v antihypertenzním účinku mezi jednotlivými AT₁ blokátory a že se tyto rozdíly týkají zejména ovlivnění systolického TK. Přesnější porovnání antihypertenzního účinku jednotlivých AT₁ blokátorů mezi sebou v uvedené metaanalýze je však velmi obtížné s ohledem na retrospektivní charakter a rozdíly v uspořádání jednotlivých studií. Ve většině použitých studií zmíněné metaanalýzy [3] nebyl navíc porovnávanou látkou jiný AT₁ blokátor, ale placebo či jiné antihypertenzivum. Navíc ne všechny sartany byly podávány v maximální dávce, např. kandesartan byl aplikován pouze v dávce 8−16 mg/den.

Další metaanalýza antihypertenzního účinku AT₁ blokátorů přesvědčivě prokázala slabší antihypertenzní účinek losartanu ve srovnání s dalšími AT₁ blokátory [4]. Kandesartan má i dle dalších klinických dat ve srovnání s losartanem silnější antihypertenzní účinek.

Zajímavé jsou rovněž výsledky rozsáhlé švédské studie, která u téměř 25 000 hypertoniků v 72 centrech sledovala ovlivnění kardiovaskulárního (KV) rizika kandesartanem ve srovnání s losartanem. Podávání kandesartanu vedlo oproti losartanu k signifikantně nižšímu výskytu KV příhod, srdečního selhání, arytmií a periferních aterosklerotických změn [5].

V další studii SCOPE byl porovnáván kandesartan s jinou antihypertenzní léčbou (vyjma inhibitorů ACE a AT₁ blokátorů) u 4 937 hypertoniků starších 70 let [6]. Mezi hlavní zařazovací kritéria patřily věk 70−89 let, systolický TK (TKs) 160−179 mm Hg a/nebo diastolický TK (TKd) 90−99 mm Hg. Pokud měli nemocní již zavedenou antihypertenzní léčbu, museli být převedeni na hydrochlorotiazid v dávce 12,5 mg a splnit vstupní kritéria. Poté byli nemocní randomizováni k léčbě kandesartanem v dávce 8−16 mg nebo placebem, a pokud po třech měsících činil TKs > 160 mm Hg a/nebo TKd > 90 mm Hg, mohla být přidána libovolná antihypertenzní medikace kromě inhibitoru ACE a AT₁ blokátoru tak, aby bylo dosaženo uspokojivé kontroly TK. Nemocní byli sledováni 3−5 let.

Krevní tlak na konci studie ve skupině s kandesartanem byl 145/80 mm Hg, což znamená pokles o 21,7/10,8 mm Hg. Krevní tlak na konci studie v placebové větvi byl 149/82 mm Hg, což znamená pokles o 18,5/9,2 mm Hg. Rozdíl v poklesu tlaku mezi oběma skupinami činil 3,2/1,6 mm Hg (p < 0,001). Primární cílový ukazatel - pokles počtu velkých KV příhod (úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) - byl snížen o 10,9 %, ale toto snížení nedosáhlo statistické významnosti (p = 0,19). Statisticky významný byl pokles počtu cévních mozkových příhod a na hranici statistické významnosti byl pokles výskytu nového diabetes mellitus (tab. 3).

Primárního cíle bylo dosaženo u nemocných, kteří neměli během studie přidánu další antihypertenzní medikaci a kde byl zaznamenán pokles počtu velkých KV příhod (úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) v kandesartanové větvi o 32,19 % (p = 0,012).

Kandesartan v léčbě srdečního selhání

Příznivý účinek kandesartanu byl pozorován v klinickém hodnocení CHARM Alternative [7]. Jednalo se o randomizovanou studii s placebovou skupinou, která porovnala kandesartan s placebem u pacientů s intolerancí léčby inhibitory ACE. Do studie bylo zahrnuto 2 028 pacientů s ejekční frakcí levé komory (EF LK) < 40 %. Během 33měsíční léčby vedl kandesartan oproti placebu ke snížení KV mortality nebo hospitalizace pro srdeční selhání o 23 % (p = 0,0004). Kardiovaskulární mortalita samotná byla kandesartanem snížena o 20 % (p = 0,02). CHARM Alternative ukázala, že kandesartan snižuje KV mortalitu a morbiditu podobně jako inhibitory ACE.

Kandesartan byl použit i ve studii CHARM Added, která testovala kandesartan u nemocných se symptomatickým srdečním selháním, EF LK < 40 %, již léčených inhibitory ACE, kdy kandesartan byl přidán do léčby k inhibitoru ACE [8]. Do studie bylo zařazeno 2 548 nemocných. Výskyt primárního cílového ukazatele – KV úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání - byl zaznamenán u 483 (37,9 %) nemocných léčených kandesartanem a u 538 (42,3 %) nemocných léčených placebem (p = 0,01).

Studie CHARM Preserved tvořila další část rozsáhlého projektu CHARM [9]. Kandesartan vedl u pacientů s chronickým srdečním selháním a zachovalou systolickou funkcí k signifikantnímu poklesu počtu hospitalizací pro srdeční selhání, ale KV či celková mortalita nebyly léčbou ovlivněny.

Indikace a kontraindikace kandesartanu

Současné doporučené postupy České společnosti pro hypertenzi uvádějí následující indikace AT₁ blokátorů (viz tab. 4) [10].

Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků kandesartanu stejně jako dalších AT₁ blokátorů je velmi nízký a v mnoha pracích srovnatelný s placebem. Výskyt kašle je v porovnání s inhibitory ACE nízký a srovnatelný s placebem. Výskyt angioedému je rovněž méně častý oproti inhibitorům ACE, podle některých názorů však tento nežádoucí účinek nelze vyloučit ani při léčbě AT₁ blokátory [11]. AT₁ blokátory jsou všeobecně považovány za látky s nejnižším výskytem nežádoucích účinků. Ojediněle se můžeme setkat se symptomatickou či asymptomatickou hypotenzí, hyperkalemií či se zhoršením renálních funkcí. Častější je výskyt hyperkalemie a renálního poškození při kombinaci s inhibitory ACE, a proto tato kombinace není dle současných názorů doporučována.

Výhody kandesartanu

Hlavní výhody kandesartanu shrnuje tabulka 5.

Závěr

Kandesartan je AT₁ blokátor s významným antihypertenzním účinkem a velmi dobrou tolerancí. Díky přesvědčivým klinickým datům jej lze použít nejen v monoterapii či v kombinační léčbě hypertenze, ale rovněž u pacientů s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory.