Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Karbapenemy: přehled a porovnání základních údajů

4 minuty čtení 20. 4. 2009 Mgr. Helena Koblihová PharmDr. Josef Suchopár Vyšlo v titulu Remedia

Karbapenemy jsou širokospektrá b-laktamová antibiotika s baktericidním účinkem. Používají se zejména jako rezervní antibiotika v léčbě závažných, mnohdy polymikrobiálních infekcí vyvolaných multirezistentními mikroorganismy. Uvedené sdělení podává informace o chemických, farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostech a o spektru účinku karbapenemů užívaných v klinické praxi v České republice – imipenemu, meropenemu a ertapenemu.

Karbapenemy, které řadíme k b-laktamovým antibiotikům, se vyznačují širokým spektrem účinku a stabilitou vůči působení většiny b-laktamáz. Stejně jako ostatní b-laktamová antibiotika karbapenemy inhibují syntézu bakteriální buněčné stěny (vazbou na penicillin binding protein a následným zabráněním transpeptidaci peptidoglykanu) a je pro ně charakteristický baktericidní účinek.
V současnosti jsou v České republice k dispozici tři zástupci karbapenemů: imipenem, meropenem a ertapenem [1]. Další zástupci karbapenemů jsou v klinickém užití v Japonsku a v některých státech Asie (doripenem, panipenem, biapenem) [2]. Doripenem obdržel od EMEA koncem května letošního roku pozitivní stanovisko k uvedení na evropský trh. Cílem tohoto sdělení je podat přehledné informace o chemických, farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostech a o spektru účinku karbapenemů, které se užívají v klinické praxi v České republice (tab. 1), tj. následující text bude zaměřen pouze na imipenem, meropenem a ertapenem [2–14].
Kliknutím obrázek zvětšíte
Kliknutím obrázek zvětšíte
První karbapenem uvedený na trh – imipenem – není stabilní vůči působení dehydropeptidázy-1 (DHP-1; enzym lokalizovaný v buňkách proximálních renálních tubulů), a proto je podáván ve fixní kombinaci s inhibitorem DHP-1 cilastatinem. Současné podávání cilastatinu rovněž snižuje potenciální nefrotoxicitu imipenemu. Není-li uvedeno jinak, vztahují se údaje o farmakokinetických vlastnostech, antibakteriální aktivitě a dávkování, uvedené v tab. 1, k samotnému imipenemu. Meropenem ani ertapenem nejsou rozkládány DHP-1, a jsou tedy podávány samostatně.
Spektrum účinku karbapenemů zahrnuje grampozitivní, gramnegativní i anaerobní bakterie, rezistentní jsou naopak Enterococcus feacium, meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus a Stenotrophomonas maltophilia. Karbapenemy jsou neúčinné u tzv. atypických bakterií. Jelikož u nich chybí cílová struktura zásahu, bakteriální buněčná stěna, nejsou karbapenemy schopny inhibovat jejich růst. Údaje o antibakteriální aktivitě karbapenemů vyjádřené jako hodnoty MIC50 a MIC90 se v různých publikacích liší. Pro potřeby tohoto přehledu byly použity údaje získané rešerší a hodnoty zde uvedené jsou nejčastější hodnoty MIC50 a MIC90 in vitro pro danou účinnou látku [2]. Jednotliví zástupci mají do jisté míry rozdílné spektrum účinku, např. imipenem v porovnání s meropenemem vykazuje in vitro poněkud vyšší aktivitu proti grampozitivním patogenům a nižší aktivitu proti gramnegativním patogenům [3]. Ertapenem, zatím poslední u nás registrovaný zástupce karbapenemů, není účinný proti Pseudomonas aeruginosa a proti enterokokům. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny a delšímu biologickému poločasu se ertapenem aplikuje, na rozdíl od ostatních karbapenemů, pouze jednou denně zhruba v třetinových dávkách. Karbapenemy, jež jsou dostupné v ČR, se nevstřebávají z trávicího traktu, a proto jsou aplikovány parenterálně.
Z mechanismů vzniku rezistence se u karbapenemů uplatňují tzv. efluxní pumpy, tvorba b-laktamáz a tvorba metalo-b-laktamáz. Některé molekuly, včetně antibiotik, mohou být z bakteriální buňky odstraňovány porinovými kanálky pomocí efluxních pump. Ty jsou jedním z možných mechanismů rezistence u Pseudomonas aeruginosa. Imipenem není na rozdíl od meropenemu substrátem odtokových efluxních pump, a proto u něj nehrozí vznik rezistence tímto mechanismem. Karbapenemy jsou stabilní vůči působení většiny b-laktamáz. Výjimku tvoří metalo-b-laktamázy, které rozkládají všechna b-laktamová antibiotika a jsou produkovány především kmeny Pseudomonas aeruginosa, případně dalšími Enterobacteriaceae a vzácně i Bacterioides fragilis [14].
Kliknutím obrázek zvětšíte
Imipenem a meropenem mají podobné spektrum nežádoucích účinků, které jsou zpravidla mírné a zahrnují lokální podráždění v místě aplikace injekce, průjem, vyrážku, nevolnost, zvracení a pruritus [8]. Incidence nežádoucích účinků při léčbě ertapenemem je srovnatelná s ostatními karbapenemy. Nejčastěji se vyskytovaly průjem, komplikace na žíle, kterou byla přiváděna infuze, nauzea a bolesti hlavy [7]. Betalaktamová antibiotika obecně se vyznačují určitým excitačním potenciálem a při podávání ve vyšších dávkách nebo u predisponovaných pacientů mohou vyvolávat epileptické záchvaty. Předpokládá se, že tento nežádoucí účinek je částečně způsoben inhibicí vazby kyseliny gamaaminomáselné na její receptory, nicméně mechanismus jeho vzniku bude pravděpodobně komplexnější [15]. Různé publikace se liší v údajích o incidenci epileptických záchvatů po podání imipenemu či meropenemu. Zhanel a kol. ve svém přehledu uvádějí, že při podávání kombinace imipenem/cilastatin byl ve studiích fáze III a v postmarketingových studiích zaznamenán zvýšený výskyt epileptických záchvatů (incidence 1,5–2 %) [8]. Z metaanalýzy 37 publikací zveřejněných v letech 1984–1999 bylo zjištěno, že u 5761 dospělých pacientů léčených imipenemem bylo zaznamenáno celkem 81 případů epileptických záchvatů (incidence 1,4 %) [14]. Ve dvou studiích, které porovnávaly imipenem a meropenem (zahrnuto 200, resp. 232 pacientů), nebyly hlášeny žádné epileptické záchvaty [16, 17]. V amerických SPC uvádějí výrobci výskyt epileptických záchvatů u 0,4 % pacientů léčených imipenemem a u 0,5–0,7 % pacientů léčených meropenemem. Norrby ve svém sdělení uvádí, že u meropenemu byl ve studiích fáze I–III prokázán nižší potenciál pro vyvolání epileptického záchvatu [18]. V ČR je meropenem v současné době jediným karbapenemem, který má schválenu indikaci pro léčbu meningitidy.
Kliknutím obrázek zvětšíte
Karbapenemy se v současné době primárně používají k léčbě středně těžkých až těžkých nozokomiálních a smíšených infekcí. U imipenemu a meropenemu byla klinickými studiemi prokázána jejich účinnost v léčbě středně těžkých až těžkých infekcí včetně intraabdominálních infekcí, nozokomiálních pneumonií, sepse a febrilní neutropenie. Ač se imipenem vyznačuje poněkud vyšší aktivitou proti grampozitivním mikroorganismům a meropenem mírně vyšší aktivitou proti gramnegativním mikroorganismům, přímé srovnání těchto dvou účinných látek ukazuje podobnou mikrobiologickou a klinickou účinnost [8]. Ertapenem vs. ceftriaxon, resp. piperacilin/tazobaktam byl z hlediska účinnosti a bezpečnosti hodnocen ve srovnávacích studiích v řadě indikací včetně komplikovaných intraabdominálních infekcí, akutních pánevních infekcí, komplikovaných chirurgických infekcí, komunitních pneumonií, komplikovaných infekcí močových cest a u infekcí kůže a měkkých tkání [10, 19]. Z výsledků těchto studií vyplývá, že ertapenem má srovnatelnou účinnost i bezpečnost v porovnání s piperacilin/tazobaktamem či ceftriaxonem. Ertapenem není vhodný pro léčbu nozokomiálních infekcí. V současnosti je využíván zejména pro léčbu středně těžkých až těžkých komunitních infekcí a pro cílenou terapii nemocničních infekcí, jejichž původcem není Pseudomonas aeruginosa [10, 13]. Karbapenemy obecně plní roli rezervních antibiotik určených pro léčbu závažných, mnohdy polymikrobiálních infekcí vyvolaných multirezistentními mikroorganismy [20, 21].

Seznam použité literatury

  • [1] Phoenix – lékárenský velkoobchod, a.s. http:// www.p-i-n.cz/index.php stav k 14. 3. 2008.
  • [2] Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 2007; 67: 1027–1052.
  • [3] Edwards SJ, Emmas CE, Campbell HE. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Curr Med Res Opin 2005; 21: 785–794.
  • [4] Thomson MICROMEDEX, http://onelog.cuni.cz/ navštíveno 14. 3. 2008.
  • [5] Balfour JA, Bryson HM, Brogden RN. Imipenem/cilastatin: an update of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the treatment of serious infections. Drugs 1996; 51: 99–136.
  • [6] Wiseman LR, Wagstaff AJ, Brogden RN, Bryson HM. Meropenem. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 1995; 50: 73–101.
  • [7] Keating GM, Perry CM. Ertapenem: a review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs 2005; 65: 2151–2178.
  • [8] Zhanel GG, Simor AE, Vercaigne L, Mandell L. Imipenem and meropenem: Comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects. Can J Infect Dis 1998; 9: 215–228.
  • [9] AISLP: souhrn údajů o přípravcích, verze 2008.1– 1.1.2008.
  • [10] Zhanel GG, Johanson C, Embil JM, et al. Ertapenem: review of a new carbapenem. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3: 23–39.
  • [11] Product Information (label) Primaxin® I.V. (imipenem/cilastatin), Merck & Co., October, 2006 http: //www.fda.gov/cder/foi/label/2008/050587s065,050630s028lbl.pdf.
  • [12] Product Information (label) Merrem® I.V. (meropenem), AstraZeneca Pharmaceuticals LP, October, 2006 http: //www.fda.gov/cder/foi/label/ 2008/050706s022lbl.pdf.
  • [13] Product Information (label) Invanz® I.V. (ertapenem), Merck & Co., February, 2008 http://www. fda.gov/cder/foi/label/2008/021337s028lbl.pdf.
  • [14] Rodloff AC, Goldstein EJ, Torres A. Two decades of imipenem therapy. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 916–929.
  • [15] Dalhoff A, Janjic N, Echols R. Redefining penems. Biochem Pharmacol 2006; 71: 1085–1095.
  • [16] Basoli A, Zarba EZ, Mazzocchi P, et al. Imipenem/cilastatin (1.5 g daily) versus meropenem (3.0 g daily) in patients with intraabdominal infections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997; 29: 503–508.
  • [17] Geroulanos S. Meropenem versus imipenem/ cilastatin in intra-abdominal infections requiring surgery. J Antimicrob Chemother 1995; 36 Suppl A: 195–205.
  • [18] Norrby SR. Neurotoxicity of carbapenem antibiotics: consequences for their use in bacterial meningitis. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 5–7.
  • [19] Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM, et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDE-STEP): prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005; 366: 1695–1703.
  • [20] Nyč O. Potřeba a perspektivy nových antibiotik. Remedia 2007; 17: 476–480.
  • [21] Lochmannová J. Problematika nejčastějších infekcí ve vnitřním lékařství. Intern Med 2006; 3: 128–133.

Sdílejte článek

Doporučené