Kardiologické komorbidity roztroušené sklerózy

Souhrn:
Masárová L, Krejčí J, Revendová K, Volný O. Kardiologické komorbidity roztroušené sklerózy. Remedia 2021; 31: 529–533.
Roztroušená skleróza je chronické zánětlivé demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému. U pacientů s roztroušenou sklerózou nacházíme zvýšený výskyt kardiovaskulárních komorbidit včetně makrovaskulárních příhod či vzácného syndromu zlomeného srdce. V rámci zahájení chronické terapie je nutné zvážit kardiovaskulární rizika a myslet na možnou kardiotoxicitu terapie.

Summary:
Masarova L, Krejci J, Revendova K, Volny O. Cardiologic comorbidities of multiple sclerosis. Remedia 2021; 31: 529–533.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating and neurodegenerative disease of the central nervous system. In patients with MS, an increased incidence of cardiovascular comorbidities (including macrovascular events or rare syndrome of Takotsubo cardiomyopathy) can be found. When initiating chronic therapy, it is necessary to consider the cardiovascular risks and possible cardiotoxicity of disease‑modifying drugs.

Key words: acute coronary syndrome, Takotsubo cardiomyopathy, alemtuzumab, fingolimod, siponimod

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) postihující celosvětově více než 2,5 milionu osob [1,2]. Prevalence v České republice je 170/100 000 obyvatel a incidence 11,7/100 000 obyvatel [3]. První klinické příznaky se objevují obvykle mezi 20.-40. rokem života, ženy bývají postiženy dvakrát až třikrát častěji než muži [1,2,4]. U většiny pacientů (85 %) RS v prvních letech probíhá formou relapsů a remisí s různou mírou úpravy neurologického deficitu (tzv. relabující remitující RS; RR RS). Po několika letech nebo dekádách může dojít k přechodu do sekundárně progresivní RS (SP RS) s chronickou progresí invalidity s relapsy nebo bez relapsů [1,2]. U 10-15 % pacientů dochází k progresi invalidity již od začátku nemoci (tzv. primárně progresivní RS, PP RS) [1,2]. Ke stanovení diagnózy RS se používají revidovaná McDonaldova kritéria z roku 2017 [5].

Výskyt kardiovaskulárních komorbidit je u pacientů s RS vzácný.

Autonomní dysfunkce u pacientů s RS

Autonomní dysfunkce významně ovlivňuje kvalitu života u pacientů s RS a často postihuje více orgánů a systémů včetně močového měchýře, střev, srdce a také sexuální a sudomotorické funkce [6]. Kardiovaskulární autonomní dysfunkce (cardiovascular autonomic dysfunction, CAD) postihuje 19−42 % pacientů s RS [7]. CAD je jedním z hlavních faktorů ortostatické hypotenze (OH) a přispívá k symptomům ortostatické intolerance, jako jsou závratě, které mohou přímo nebo nepřímo zvýšit riziko pádu [8]. Několik observačních studií prokázalo, že demyelinizační léze mozkového kmene, středního mozku, hipokampu a míchy byly spojeny s rizikem kardiovaskulární dysfunkce včetně snížené variability srdeční frekvence (heart rate variability, HRV) a zvýšené variability krevního tlaku [9,10]. Běžná farmakologická léčba používaná u RS, např. imunoterapie, byla rovněž spojena s rizikem rozvoje CAD. Dlouhodobé studie prokázaly, že léčba fingolimodem významně snižuje citlivost HRV a citlivost baroreflexu [11,12]. Podávání vysokých dávek intravenózních kortikosteroidů a polypragmazie mohou rovněž přispívat k CAD u pacientů RS [13]. Dysfunkce baroreflexu zvyšuje riziko rozvoje cévní mozkové příhody (CMP) a infarktu myokardu [14,15]. Příznaky ortostatické nesnášenlivosti/posturální závratě nacházíme u 50–67 % pacientů s RS [16,17]. Prospektivní kohortové studie zdravé populace i populace neurologických pacientů naznačily, že OH vyplývající z baroreflexní a sympatické dysfunkce by mohla vést ke zhoršení kognitivních funkcí (např. prostřednictvím lézí bílé hmoty) v důsledku chronické hypoperfuze a suboptimální autoregulace mozku [18].

Kontrola rizikových faktorů

Pacienti s RS mají ve srovnání s běžnou populací vyšší prevalenci hypertenze a hyperlipidemie a častěji trpí obezitou především kvůli nedostatečné fyzické aktivitě [19,20]. Tito pacienti mají rovněž zvýšené riziko rozvoje tzv. makrovaskulárních příhod, a to CMP a akutního koronárního syndromu, i přes kontrolu známých rizikových faktorů (RF) [19,21]. Hyperlipidemie u pacientů s RS je stále předmětem intenzivního zkoumání.

Mortalita pacientů s RS je ve srovnání s běžnou populací rovněž vyšší, navíc se předpokládá, že ženy s RS mají vyšší riziko vaskulárních komplikací než muži [22,23]. Zásadní otázkou tedy zůstává, zda by pacienti s RS měli prospěch z přísnější kontroly cévních RF. Na tuto otázku byla zaměřena studie Palladina a kol. (12 251 pacientů s RS a 72 572 bez ní), jejímž výsledkem bylo, že pacienti s RS měli zvýšené riziko akutního koronárního syndromu a CMP i navzdory kontrole známých RF. Terapie statiny byla spojena s poklesem mortality u pacientů s RS. Předpokládá se role statinů v neuroprotekci, a to několika mechanismy: přímý vaskuloprotektivní efekt, zlepšení perfuze a snížení produkce volných radikálů. Výsledky studie MS STAT u pacientů se SP RS, kteří užívali vysoké dávky simvastatinu (80 mg), prokázaly snížení roční míry atrofie mozku o 43 % ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo [24].

RS a riziko neurogenního plicního edému

U pacientů s RS se můžeme vzácně setkat s rozvojem tzv. neurogenního plicního edému. Jedná se o život ohrožující druh plicního edému, který vzniká u pacientů bez preexistující dysfunkce levé komory srdeční a doprovází např. poranění hlavy, generalizovaný (tonicko klonický) epileptický záchvat [25], cerebrovaskulární příhody, hyponatremickou encefalopatii nebo právě RS. Příčinou vzniku je s nejvyšší pravděpodobností katecholaminová bouře, která vede ke kardiopulmonální dysfunkci. Dochází zřejmě ke spojení náhlého vzestupu nitrolebního tlaku a uvolnění katecholaminů s rozvojem katecholaminové bouře. Plicní edém je tedy výsledkem centrální alfa adrenergní stimulace, která způsobuje generalizovanou vazokonstrikci s vysokými systémovými a plicními tlaky. Ke klinickým projevům patří akutní dyspnoe, tachypnoe, hypoxemie; na plicích jsou slyšitelné distanční vrzoty, dále se objevuje tachykardie, hypertenze a zvýšení tělesné teploty. V krevním obraze je přítomna leukocytóza. Na rentgenovém snímku srdce a plic jsou přítomny plicní infiltráty a srdeční stín nemusí být v úvodu zvětšen. Základ léčby představuje mechanická ventilace s vyššími frakcemi kyslíku s cílem snížit nitrolební tlak, kontrolovaná hyperventilace, zvýšená poloha hlavy a osmotická diuréza. V časném stadiu je důležité snížení sympatikotonie, podávají se alfa adrenolytika – fentolamin, fenoxybenzamin, dále urapidil, antiepileptika a chlorpromazin [26,27].

Tako tsubo kardiomyopatie u pacientů s RS

Výjimečným kardiologickým projevem RS může být i stresová kardiomyopatie, tzv. tako tsubo (TTS) syndrom. Jedná se o syndrom zlomeného srdce, který může být kromě jiných příčin způsoben i akutním nebo chronickým onemocněním CNS. Typické i reverzní TTS byly popsány u pacientů s RS [28,29]. Přesný mechanismus TTS není jasný, předpokládá se, že u TTS dochází ke zvýšení koncentrace katecholaminů, což vede k přímé katecholaminové toxicitě a poškození adrenoreceptorů. Výsledkem je epikardiální a mikrovaskulární koronární vazokonstrikce a/nebo spasmus koronárních cév a zvýšené srdeční zatížení. To indukuje myokardiální postižení a typický obraz tzv. ventrikulárního ballooningu – tedy obraz hyperkontraktilních bazálních částí levé komory a apikální akineze [30,31]. Risseeuw a kol. popsali na kazui­sti­ckém případu spojení mezi jedinou kritickou demyelinizační lézí v dorzolaterální části medulla oblongata a TTS. Diagnóza rekurentního TTS v kombinaci se známkami autonomní dysfunkce vyžaduje důkladné vyšetření možného základního nebo souběžného neurologického onemocnění, včetně RS, a to rovněž u starších pacientů s kardiovaskulárními RF [32].

Specifická léčba RS a její kardiovaskulární nežádoucí účinky a kontraindikace

Léčba RS spočívá v léčbě relapsů nemoci a v chronické terapii léky modifikujícími průběh nemoci (disease modifying drugs, DMDs) s cílem redukce relapsů a progrese disability [2]. Standardní léčbou relapsu je intravenózní podání metylprednisolonu v dávce 3-5 g [33–35]. Druhou linii terapie relapsu představují výměnné léčebné plazmaferézy, které jsou indikovány, pokud pacient na kortikosteroidy nereaguje nebo je netoleruje [1,34]. Pacientům, kteří po první demyelinizační příhodě nesplňují McDonaldova kritéria (tzv. klinicky izolovaný syndrom, CIS), jsou jako DMDs první volby podávány interferon beta 1a (IFNβ 1a), interferon beta 1b (IFNβ 1b) a glatiramer acetát. U pacientů s RR RS jsou DMDs 1. linie IFNβ 1a, IFNβ 1b, glatiramer acetát a teriflunomid; DMDs 2. linie u pacientů s RR RS jsou natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, kladribin a okrelizumab, ale mohou být také podávány jako první volba, pokud je onemocnění považováno za vysoce aktivní. U pacientů refrakterních ke konvenční terapii lze zvážit imunoablaci s podporou autologních krvetvorných kmenových buněk. U pacientů se SP RS s aktivitou nemoci je indikován modulátor sfingosin 1 fosfátových receptorů (S1P) siponimod [36]. U pacientů s PP RS je jediným lékem monoklonální protilátka anti CD20 okrelizumab, ale terapie se nezahajuje u dlouhodobě stabilizovaných stavů s vysokým stupněm disability [37].

Kardiovaskulární nežádoucí účinky DMDs a jejich monitorace

Interferon beta (IFNβ)

Aplikace IFNβ je asociována s možným rozvojem plicní arteriální hypertenze (PAH) [38], tabulka 1. Avšak vzhledem k tomu, že celosvětově je IFNβ léčeno více než 2,3 milionu pacientů s RS, je počet případů PAH nízký [39]. Je vysoce pravděpodobné, že někteří pacienti s RS i přes negativní rodinnou anamnézu mají neznámou predispozici k rozvoji PAH [40]. Souvislost byla popsána především se dvěma geny, a to ATP13A3 a CYP1B1 [41–43]. V případě, že u pacienta léčeného IFNβ dojde k rozvoji námahové dušnosti, bolesti na hrudi a případně k otokům dolních končetin, mělo by být doplněno echokardiografické vyšetření srdce (ECHO). Pokud jsou přítomny známky PAH, měla by být doplněna pravostranná srdeční katetrizace. Dle studie Marianne Lerche a kol. u pacientů s potvrzenou genetickou predispozicí jednoho z uvedených genů došlo po vysazení IFNβ a nasazení specifické terapie PAH – antagonistů endotelinových receptorů a inhibitorů fosfodiesterázy 5 - k postupnému zmírnění PAH [38,44]. PAH u pacientů s RS léčených IFNβ představuje reverzibilní proces v případě, že je včas diagnostikován [45].

Glatiramer acetát

Při aplikaci glatiramer acetátu se relativně často objevuje histaminová reakce - vazodilatace (zrudnutí), bolesti na hrudi, dyspnoe, palpitace nebo tachykardie během několika minut po podání léku (tab. 1). Většina z těchto příznaků je krátkodobá a spontánně vymizí bez následků. Navíc současné údaje získané ze sledování souboru těhotných žen nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu. Výjimečně může dojít k rozvoji kardiálních nežádoucích účinků - zvýšené riziko ischemické choroby srdeční bylo prokázáno u určitých mutací genu pro transformující růstový faktor beta 1 (TGF β1) na chromozomu 19 [46].

Modulátory S1P receptorů

Modulátory S1P receptorů jsou fingolimod a siponimod. Fingolimod se váže na receptory S1P1 a S1P3-5, zatímco selektivnější siponimod na S1P1 a S1P5, což vede k menšímu riziku rozvoje kardiovaskulárních nežádoucích účinků. V srdečních myocytech je exprimován především receptor S1P1, v menším množství S1P2 a S1P3. Před zahájením terapie fingolimodem je nutné posoudit kardiovaskulární riziko a vyloučit kontraindikace (tab. 1). Všichni pacienti musejí mít před zahájením terapie provedeno elektrokardiografické vyšetření (EKG) a změřen krevní tlak. Během šesti hodin po první dávce je doporučeno monitorování pacienta včetně pravidelného měření krevního tlaku a srdeční frekvence v hodinových intervalech s kontinuální monitorací EKG. Krevní tlak by pak měl být pravidelně měřen během léčby. V průběhu aplikace byly pozorovány nežádoucí kardiovaskulární účinky, např. sinusová bradykardie až s možným přechodem do atrioventrikulární (AV) blokády.

Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Pokud byl fingolimod v interaktivní studii zahrnující zdravé dobrovolníky užíván s atenololem, bylo přítomno přídatné 15% snížení srdeční frekvence při zahájení léčby fingolimodem. Uvedený účinek není pozorován u diltiazemu. Léčba fingolimodem nesmí být zahájena u pacientů léčených betablokátory nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci, jako například antiarytmika třídy Ia a III, blokátory kalciových kanálů (jako verapamil nebo diltiazem), ivabradin, digoxin, inhibitory cholinesterázy nebo pilokarpin, kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci. Pokud se u těchto pacientů uvažuje o léčbě fingolimodem, je nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci nebo ohledně vhodného monitoringu pacienta při zahájení léčby. Pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, doporučuje se přinejmenším monitorování přes noc. Rovněž byl pozorován účinek fingolimodu na funkci levé komory. Při aplikaci fingolimodu došlo k významnému poklesu ejekční frakce levé komory (EF LK) hodnocené pomocí ECHO. Jestliže se jedná o pacienta se známým srdečním selháním, uvedený přípravek není vhodný.

V rámci prevence vzniku nežádoucích účinků je nutné před zahájením léčby siponimodem vyšetřit genotyp cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) pro stanovení typu metabolizéra. U pacientů s genotypem CYP2C9*3*3 je siponimod kontraindikován. U pacientů s genotypem CYP2C9*2*3 nebo *1*3 je doporučena redukovaná udržovací dávka 1 mg denně, u pacientů s ostatními genotypy je doporučena udržovací dávka 2 mg. Po zahájení léčby siponimodem dochází k přechodnému poklesu srdeční frekvence, a proto je nutné dodržet na začátku léčby titrační schéma k dosažení udržovací dávky. Pokles srdeční frekvence po první titrační dávce začíná během jedné hodiny a pokles v prvním dni je nejvyšší po dobu přibližně 3-4 hodin. Při pokračování titrace pokles srdeční frekvence přetrvává v následujících dnech, přičemž maximálního poklesu vzhledem k prvnímu dni aplikace (výchozí hodnota) je dosaženo v pátém až šestém dni. Při pokračujícím podávání siponimodu začíná srdeční frekvence stoupat po šestém dni a dosahuje úrovně placeba v průběhu 10 dní od zahájení léčby. V případě potřeby lze pokles srdeční frekvence vyvolaný siponimodem zvrátit parenterálním podáváním atropinu nebo isoprenalinu. Pokud je zvažována léčba siponimodem u pacientů s již existujícím prodloužením QT intervalu nebo u těch, kteří již jsou léčeni přípravky prodlužujícími QT interval se známými arytmogenními vlastnostmi, je před zahájením léčby nezbytná konzultace kardiologa kvůli určení vhodného způsobu monitorování. Siponimod nebyl studován u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např. chinidinem, prokainamidem) nebo třídy III (např. amiodaronem, sotalolem). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií. Protože zahájení léčby vede ke snížení srdeční frekvence, siponimod nesmí být během zahájení léčby užíván současně s těmito antiarytmiky.

Existují pouze omezené zkušenosti u pacientů současně léčených blokátory vápníkových kanálů snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamilem nebo diltiazemem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradinem, digoxinem), protože tyto léčivé přípravky nebyly dosud studovány u pacientů léčených siponimodem v klinických studiích. Současné podání těchto látek při zahájení léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdeční blokádou. U pacientů užívajících stabilní dávky betablokátorů je před zahájením léčby nutné vzít v úvahu klidovou srdeční frekvenci. Pokud je při chronické léčbě betablokátory klidová srdeční frekvence > 50 tepů/min, je možné zahájit léčbu siponimodem [47–51]. Jestliže je klidová srdeční frekvence ≤ 50 tepů/min, je nutné betablokátor vysadit do dosažení srdeční frekvence > 50 tepů/min. Poté je možné zahájit léčbu siponimodem a léčbu betablokátorem lze opakovaně zahájit po titraci siponimodu na cílovou udržovací dávku.

Alemtuzumab

Alemtuzumab je monoklonální protilátka anti CD52. Kazuisticky byly popsány případy akutního koronárního syndromu u mladých pacientů s RR RS, a to bez známé přítomnosti kardiovaskulárního RF, který se rozvinul krátce po aplikaci infuze alemtuzumabu. Konkrétně se jednalo o infarkt myokardu bez ST elevací, tzv. NSTEMI typu 2. U alemtuzumabu není mechanismus účinku zcela jasný, nedá se vyloučit masivní cytokinová bouře [52]. Po aplikaci infuze se mohou objevit i další kardiální nežádoucí účinky: tachykardie, bradykardie, palpitace, fibrilace síní, hypotenze nebo hypertenze, a to především první den aplikace infuze [53], tabulka 1.

Mitoxantron

Mitoxantron je cytostatikum s relativně nízkým kardiotoxickým potenciálem, pokud je dodržena totální kumulativní dávka do 140 mg/m². Jedním z projevů kardiotoxicity je rozvoj kardiomyopatie s depresí systolické funkce levé komory a rozvoj diastolické dysfunkce. Před zahájením terapie a před každou další infuzí je nutné provést vyšetření ECHO. Před zahájením léčby musí být EF LK > 55 %. Dle současných doporučení pacienti s EF LK < 50 % nemohou být léčeni mitoxantronem. Léčba je přerušena, pokud EF LK klesne pod 50 % nebo jsou přítomny klinické známky srdečního selhání. Pokud je rozdíl vstupní EF LK a EF LK po aplikaci mitoxantronu vyšší než 10 %, infuze s mitoxantronem není aplikována. Po 4-8 týdnech je nutno provést kontrolní vyšetření ECHO, v případě normalizace EF LK nebo souhlasu kardiologa je možné pokračovat v terapii mitoxantronem. V rámci prevence kardiotoxicity je možná konkomitantní kardioprotektivní terapie např. dexrazoxanem [54].

Závěr

Pacienti s RS představují rizikovou skupinu stran přítomnosti a rozvoje kardiovaskulárních komorbidit, a to jak v souvislosti se základním onemocněním centrálního nervového systému, tak následkem chronického užívání DMDs s kardiotoxickými účinky. U léků s prokázaným kardiotoxickým účinkem a u pacientů s RS se známou kardiovaskulární komorbiditou je mezioborová spolupráce mezi neurologem a kardiologem zcela zásadní.