Kdy a čím léčit metastazující melanom

Souhrn:
Metastazující melanom je agresivní nádor s vysokou mortalitou. Rozpoznání významu mutace BRAF V600E a identifikace kontrolních bodů imunitních reakcí umožnily zavedení nových léčebných metod. Cílená léčba inhibitory BRAF a MEK a imunoterapie blokující receptory CTLA‑4 a PD‑1 významně zvyšují četnost objektivních léčebných odpovědí a prodlužují dobu  do progrese onemocnění i celkové přežití u pacientů s metastazujícím melanomem. Ještě vyšší účinnost prokazuje kombinovaná léčba ipilimumabem s nivolumabem či s pembrolizumabem i kombinovaná cílená léčba inhibitory BRAF a MEK, ale zejména u kombinované imunoterapie za cenu vyšší toxicity. V blízké budoucnosti je nezbytné stanovit optimální dávkování a načasování jednotlivých léčebných možností.

Key words:
metastatic melanoma – immunotherapy – targeted therapy.

Summary:
Metastatic melanoma is very aggressive tumor with high mortality. Recognition of significance of BRAF V600E mutation and identification of immune checkpoints made it possible to introduce new treatment modalities. The targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors and immunotherapy blocking the CTLA-4 and PD-1 receptors markedly increase objective response rate and prolong progression free survival and overall survival in patients with metastatic melanoma. Even higher effectiveness is seen in combined treatment with ipilimumab plus nivolumab or pembrolizumab; the same is true for combined targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors but, particularly in combined immunotherapy, at a cost of higher toxicity. In the near future, we have to determine the optimal dosing and timing of particular treatment options.

Úvod

Melanom patří mezi nádory, u nichž je v posledních desetiletích popisována trvale rostoucí incidence. Naštěstí díky řadě edukačních programů primární i sekundární prevence je velká část nádorů zachycena v počínajících stadiích onemocnění s minimálním rizikem vzniku metastáz. Nicméně primární záchyt pokročilých melanomů zůstává již mnoho let na stejné úrovni, neklesá, takže přibližně třetina nemocných má v době diagnózy vysokou pravděpodobnost další progrese onemocnění.

Metastazující melanom je charakterizován agresivním růstem, rezistencí ke klasické onkologické léčbě a vysokou mortalitou. Postupy jako chemoterapie či radioterapie vyvolávaly nanejvýš krátkodobé léčebné odpovědi, imunoterapie vysokými dávkami interleukinu 2 (IL‑2) dosahovala dlouhodobých odpovědí, ale pouze u nepatrného počtu pacientů a za cenu značné toxicity. Teprve rozvoj imunobiologie a molekulární biologie přinesl nový pohled na vznik a průběh onemocnění a zcela změnil léčebné postupy u metastazujícího melanomu. Imunoterapie a cílená léčba, metody, které vzešly z těchto nových poznatků, dokáží proti chemoterapii významně zvýšit četnost léčebných odpovědí, prodlužují dobu do progrese (progression free survival, PFS), a dokonce i celkové přežívání (overall survival, OS) pacientů s metastazujícím melanomem. Současné období je proto označováno jako nová, či dokonce zlatá éra léčby, která umožňuje volit mezi dvěma základními postupy – imunoterapií zaměřenou na inhibiční receptory T‑lymfocytů a cílenou léčbou u pacientů s melanomy s prokázanou pozitivitou mutace BRAF V600.

V tomto sdělení se pokusím nastínit výhody a nevýhody jednotlivých, v současné době v praxi využitelných, léčebných postupů. V imunoterapii metastazujícího melanomu se jedná o anti‑CTLA‑4 monoklonální protilátku ipilimumab a anti‑PD‑1 monoklonální protilátky nivolumab a pembrolizumab. Hlavními představiteli cílené léčby jsou inhibitory BRAF vemurafenib a dabrafenib a inhibitory MEK trametinib a cobimetinib.

Imunoterapie

Imunoterapie je zaměřena na takzvané kontrolní body imunity, inhibiční receptory, jejichž primárním úkolem je kontrola průběhu imunitní reakce a ochrana před vznikem autoimunity. Hrají však významnou roli při imunosupresi vyvolané nádorem a umožňují vznik nádorové tolerance. Receptor CTLA‑4 (cyto­toxic T‑lymphocyte‑associated antigen 4, cytotoxický s T‑lymfocyty asociovaný antigen 4) je považován za fyziologickou brzdu aktivovaného imunitního systému, receptor PD‑1 (programmed cell death protein 1, protein programované buněčné smrti) ovlivňuje zejména efektorovou funkci T‑lymfocytů. Imunoterapie využívá monoklonální protilátky proti CTLA‑4 a PD‑1, které tyto receptory zablokují a tím obnovují aktivitu T‑lymfocytů a znesnadňují nádorovým buňkám únik před imunitním dohledem.

Ipilimumab

Ipilimumab je monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru CTLA‑4 exprimovanému na aktivovaných T‑lymfocytech. Byl to první lék v historii, který prokázal schopnost prodloužit OS nemocných s metastazujícím melanomem. Jeho účinnost byla potvrzena v řadě klinických studií v monoterapii, v kombinaci s vakcínou gp 100 i v kombinaci s chemoterapií dacarbazinem (DTIC), a to jak v první, tak v dalších liniích léčby [1]. Za nejpřehlednější pro zhodnocení účinnosti léčby ipilimumabem je asi možné považovat práci Schadendorfa, který zpracoval výsledky různých klinických studií s 1 861 pacienty. Medián OS dosáhl 11,4 měsíce a na křivkách přežití bylo patrné oploštění vznikající okolo třetího roku od zahájení léčby, které ukazuje, že u pacientů odpovídajících na léčbu můžeme očekávat velmi dlouhé doby celkového přežití. Tři roky přežívalo 22 % pacientů, 26 % pacientů léčených ipilimumabem v první linii a 20 % pacientů v dalších liniích. Ani při hodnocení dalších nemocných léčených v rámci specifických léčebných programů (4 846 pacientů) nedošlo ke změně tvaru křivek přežití a tři roky přežívalo 21 % pacientů. Narovnání křivky přežití pokračuje i v dalších letech, což ukazuje, že nemocní, kteří po léčbě ipilimumabem přežívají tři roky, mají vysokou šanci na mnohaleté, dokonce i desetileté přežití [2]. Podobné výsledky byly popsány i v práci Maia, který hodnotil pětileté přežívání u nemocných léčených v rámci studie BMS 024. Tato studie porovnávala účinnost kombinované léčby ipilimumabem s DTIC proti samotnému DTIC u pacientů, kteří dosud nebyli pro metastazující melanom léčeni: pět let přežívalo 18,2 % pacientů v rameni s ipilimumabem proti pouze 8,8 % pacientů léčených monoterapií DTIC [3].

Ipilimumab tedy dokáže vyvolat dlouhotrvající i mnohaleté léčebné odpovědi u přibližně 20 % pacientů. Charakteristický je pomalý nástup léčebného účinku objevující se v odstupu řady týdnů, někdy i měsíců. Pokud ale odpověď nastane, je většinou dlouhodobá. Odhadnout dopředu, pro kterého z pacientů bude léčba ipilimumabem přínosná, v současné době neumíme, nebyl dosud nalezen žádný spolehlivý biomarker. Vzhledem k opožděnému nástupu léčebného účinku, způsobenému časem potřebným pro aktivaci a proliferaci T‑lymfocytů, je vhodnější pro tuto léčbu indikovat nemocné s pomalu progredujícími nádory s menším objemem nádorové masy. Předpokládá se též lepší účinnost v první linii léčby, tedy v době, kdy ještě není imunitní systém pacienta vyčerpán dlouho probíhajícím onemocněním nebo chemoterapií. Nežádoucí účinky jsou podmíněny aktivací T‑lymfocytů a odblokováním autoimunitních reakcí. Mezi nejčastější patří kožní a gastrointestinální toxicita, dále hepatotoxicita a autoimunní endokrinopatie. V době zavádění protilátek anti-PD-1 do klinické praxe ztrácí ipilimumab své původní výsadní postavení a lze předpokládat, že najde uplatnění zejména v kombinované léčbě.

Protilátky anti-PD-1

Receptor PD‑1 je exprimován na řadě krevních buněk, jako jsou T‑lymfocyty CD4+ a CD8+, dále NK‑buňky (natural killers, přirození zabíječi), monocyty, B‑buňky nebo dendritické buňky. Jeho inhibiční účinek je spouštěn vazbou s ligandy PD‑L1 a PD‑L2. Více prostudován je ligand PD‑L1, který je často prokazován u řady solidních nádorů včetně melanomu a jeho overexprese na nádorových buňkách významně inhibuje protinádorovou aktivitu v místě nádoru. Zablokování receptoru PD‑1 monoklonální protilátkou zastaví jeho inhibiční účinek na T‑lymfocyty a obnovuje protinádorovou imunitní reakci. Na rozdíl od molekuly CTLA‑4 je vazbou PD‑1 na PD‑L1/2 blokována aktivita T‑lymfocytů zejména v periferních tkáních, přičemž za normálních okolností tato interakce chrání naše tkáně a orgány před potenciální autoimunitní reakcí v místě zánětu. Současně ale může exprese PD‑L na nádorových buňkách inhibovat účinnou imunitní reakci v místě nádoru.

Nivolumab

Nivolumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG4 proti receptoru PD‑1. Od roku 2012 byla publikována řada studií porovnávajících účinnost nivolumabu proti chemoterapii i proti ipilimumabu v léčbě metastazujícího melanomu. Nivolumab je účinný u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující melanom, ale i u nemocných, u nichž selhala předchozí terapie ipilimumabem, chemoterapií či inhibitory BRAF [4]. Nivolumab prokazuje vyšší četnost objektivních léčebných odpovědí pohybující se na úrovni 30–40 %, prodlužuje dobu do progrese, a jak ukazují nejnovější výsledky, i dobu celkového přežití. Zhodnocení studie CA 209‑003 přednesené na letošním AACR (American Association for Cancer Research) ukazuje, že pět let přežívá 34 % pacientů [5].

Pembrolizumab

Pembrolizumab je stejně jako nivolumab monoklonální protilátka určená pro blokádu receptoru PD‑1. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku IgG4. Primárně byl pembrolizumab zkoušen u nemocných, u kterých selhala terapie ipilimumabem, následně ale prokázal účinnost jak v první linii léčby, tak i u vysoce předléčených nemocných s progresí po chemoterapii nebo po léčbě inhibitory BRAF [6]. Pembrolizumab zvyšuje četnost léčebných odpovědí, prodlužuje PFS, a jak bylo začátkem června doloženo na kongresu ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2016, prodlužuje také OS. Výsledky studie KEYNOTE‑001 ukazují, že 36 měsíců od zahájení léčby žilo ještě 40 % léčených [7].

Nivolumab a pembrolizumab mají podobnou frekvenci a závažnost nežádoucích účinků. Mezi nejčastější patří únava a kožní toxicita v podobě generalizovaného pruritu, vitiliga či kožního exantému. Gastrointestinální toxicita se projevuje podobně jako při terapii ipilimumabem průjmy a kolitidou, ale bývá významně méně častá a méně závažná. Popisovány jsou též endokrinopatie zastoupené zejména autoimunními thyreoiditidami či hypofysitidami. Vzácně jsou popisovány pneumonitidy, nefritidy nebo hepatotoxicita. Obecně platí, že protilátky proti PD‑1 mají výrazně nižší toxicitu než léčba anti‑CTLA‑4. Rozdíl mezi oběma protilátkami anti-PD-1 je v aplikaci, kdy nivolumab je podáván jedenkrát za dva týdny a pembrolizumab jedenkrát za tři týdny. Oba léky jsou účinné v monoterapii metastazujícího melanomu, dosud nevyřešenou otázkou zůstávají prediktivní biomarkery. Je popisována vyšší četnost léčebných odpovědí u pacientů s PD‑L1‑pozitivními nádory, nicméně na léčbu odpovídá i nezanedbatelná část PD‑L1‑negativních nádorů.

Kombinace protilátek anti‑CTLA‑4 a anti‑PD‑1

Obě monoklonální protilátky ipilimumab i nivolumab prokazují v monoterapii metastazujícího melanomu významnou účinnost, která však může být ještě zvýšena jejich vzájemnou kombinací. Již výsledky klinických studií fáze I a II ukazují vyšší četnost objektivních léčebných odpovědí, včetně dosažení kompletních remisí. Úspěšnost této léčby a pravděpodobný synergistický účinek při společné aplikaci potvrzují i výsledky studie CheckMate 067. Kombinace ipilimumab a nivolumab zvyšuje četnost léčebných odpovědí na 57,6 % proti 43,7 % při monoterapii nivolumabem a 19 % při léčbě ipilimumabem a prodlužuje PFS na 11,5 měsíce proti 6,9 měsíce a 2,9 měsíce v případě monoterapie nivolumabem, resp. ipilimumabem. Významným ukazatelem účinnosti kombinované léčby je hloubka odpovědi – míra zmenšení nádorových mas, která se v jednotlivých studiích pohybuje mezi 52–80 %. Zhodnocení celkového přežití se očekává v blízké budoucnosti [8], avšak data ze studie fáze II (Checkmate 069)
ukazují, že po dvou letech přežívá 64 % pacientů a přežití bez progrese dosáhlo 51 % (medián PFS po dvou letech nedosažen). Tato kombinovaná léčba byla schválena k použití v zemích Evropské unie v květnu tohoto roku. Potvrzení podobné účinnosti se očekává také ve studii hodnotící kombinované podávání ipilimumabu s pembrolizumabem.

V současné době je možné považovat kombinovanou imunoterapii pomocí protilátek proti CTLA‑4 a PD‑1 za nejúčinnější léčebnou metodu u metastazujícího melanomu. Jedinou nevýhodou léčby je toxicita, která je významně vyšší než u monoterapie protilátkami anti‑PD‑1 nebo při monoterapii ipilimumabem. Spektrum nežádoucích účinků se neliší od nežádoucích účinků popisovaných u ipilimumabu, nivolumabu a pembrolizumabu, takže na pracovištích, kde mají zkušenosti s imunoonkologickou léčbou, je toxicita zvládnutelná. Důležitou otázkou ale jistě bude finanční náročnost kombinované imunoterapie.

Cílená léčba inhibicí mutace BRAF V600

V roce 2002 byl poprvé popsán výskyt mutace BRAF a byl objeven její význam pro patologickou signalizaci signální dráhy MAPK (mitogen activated protein kinase, mitogenem aktivovaná proteinová kináza), která hraje důležitou roli v patogenezi melanomu. Mutace BRAF bývá prokazována asi u 50 % kožních melanomů a nejčastěji se jedná o typ BRAF V600E (v 80–90 % případů), zbytek připadá převážně na mutaci BRAF V600K, ojediněle jsou popisovány BRAF V600D či další typy. Cílená inhibice signální dráhy MAPK zablokováním na úrovni BRAF či MEK dokáže zastavit růst nádoru a vyvolat jeho postupnou regresi. Objev selektivních inhibitorů BRAF V600 tak znamenal významný pokrok v léčbě melanomu [9]. Vyšetření přítomnosti mutace BRAF by se mělo v současné době provádět u všech pacientů s metastazujícím melanomem, protože pozitivita či negativita mutace BRAF určuje, jakým směrem se bude ubírat rozhodování o terapeutickém postupu.

Vemurafenib

Prvním registrovaným inhibitorem BRAF pro léčbu metastazujícího BRAF V600‑pozitivního melanomu byl vemurafenib. Prokazoval jednoznačně vyšší účinnost proti chemoterapii jak v počtu léčebných odpovědí, tak v prodloužení PFS i OS. Četnost objektivních léčebných odpovědí (complete response, CR, úplná odpověď; partial response, PR, částečná odpověď) byla ohromující, stabilně dosahovala 50 % či tuto hodnotu i mírně překračovala a až u 80 % pacientů bylo možné pozorovat alespoň částečné zmenšení nádorových mas nesplňující požadavky PR podle kritérií hodnocení odezvy solidních tumorů na léčbu RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) či WHO (Worl Health Organization, Světová zdravotnická organizace). U melanomu překvapivá byla též rychlost reakce na léčbu, která se objevovala velmi brzy po jejím zahájení. Ke zmírnění symptomů docházelo u některých nemocných již v prvních dnech až týdnech léčby, což vedlo k přirovnání se vzkříšením Lazara [10].

Dabrafenib

Dalším stejně účinným inhibitorem BRAF je dabrafenib, reverzibilní ATP‑kompetitivní selektivní inhibitor kinázy BRAF V600E. Od roku 2009 proběhla řada klinických studií fáze I–III, které potvrdily jeho vysokou účinnost v léčbě BRAF V600‑pozitivních metastazujících melanomů. Dabrafenib prodlužuje stejně jako vemurafenib ve srovnání s chemoterapií PFS i OS a vyvolává objektivní léčebné odpovědi u více než poloviny nemocných. Například ve studii BREAK‑2 byla četnost léčebných odpovědí 52 %, medián PFS byl 6,3 měsíce a medián OS 12,9 měsíce. Významné pro terapii metastazujícího melanomu byly také výsledky studie BREAK‑MB prokazující jeho účinnost i u pacientů s mozkovými metastázami [11].

Určité zklamání přinesla pozorování relativně časného vzniku rezistence k inhibitorům BRAF, objevující se u velké části nemocných v období mezi 6.–12. měsícem od zahájení léčby. Příčiny jejího vzniku mohou být u různých pacientů různé, ale v jejich důsledku dochází k reaktivaci signální dráhy MAPK a k obnovení proliferace nádorových buněk. Jednou z možností, jak oddálit vznik rezistence, se ukázalo být zablokování signální dráhy MAPK na dvou různých úrovních – BRAF a MEK.

Nejvýznamnějšími inhibitory MEK jsou v současné době trametinib a cobimetinib. Prokazují vyšší účinnost než chemoterapie u BRAF‑pozitivních melanomů jak v četnosti léčebných odpovědí, tak v prodloužení PFS i OS. Nicméně jejich léčebná aktivita je v monoterapii nižší než u inhibitorů BRAF, a tak se jejich využití soustředí zejména do kombinované léčby [12].

Kombinovaná léčba inhibitory BRAF a MEK

Duální inhibice BRAF a MEK zvyšuje apoptózu nádorových buněk a oddaluje vznik rezistence v porovnání s monoterapií inhibitory BRAF [13]. Účinnost a bezpečnost kombinované léčby již byla ověřena v řadě randomizovaných klinických studií, kde byla porovnávána zejména s monoterapií inhibitory BRAF. Kombinace dabrafenibu s trametinibem prodloužila PFS na 9,4 měsíce proti 5,8 měsíce při monoterapii dabrafenibem [13]. Aktualizovaná data ukazují, že tato kombinovaná léčba dokáže též prodloužit OS na 25,1 měsíce proti 18,7 měsíce při podávání monoterapie [12].

Méně zkušeností máme zatím s kombinací vemurafenib plus cobimetinib, nicméně s nejvyšší pravděpodobností bude účinnost těchto dvou kombinací podobná. Výsledky studie CoBRIM, která srovnávala účinnost vemurafenibu s cobimetinibem proti vemurafenibu samotnému, prokazují, že tato kombinace prodlužuje PFS na 9,9 měsíce a že při hodnocení po devíti měsících přežívá v rameni s kombinovanou léčbou 81 % nemocných oproti 73 % při monoterapii vemurafenibem [14]. Aktualizovaná data ukazují rovněž prodloužení PFS na 12,3 měsíce oproti 7,2 měsíce při podávání monoterapie [15]. Jediným rozdílem tak je odlišné spektrum toxicity obou kombinací. Typickým nežádoucím účinkem kombinace dabrafenibu s trametinibem je pyrexie, zatímco u vemurafenibu s cobimetinibem to je fototoxicita. Zajímavé je pozorování, že kombinovaná léčba inhibitory BRAF a MEK nevede k dalšímu zvyšování toxicity, naopak dochází ke snížení výskytu kožních keratoakantomů a skvamózních karcinomů.

Kombinace imunoterapie a cílené léčby

Cílem hledání nových léčebných postupů je trvalé zvyšování účinnosti léčby, ale snižování její toxicity. První studie se souběžným podáváním ipilimumabu a vemurafenibu byla provázena vysokou hepatotoxicitou, která byla důvodem jejího předčasného ukončení. Od té doby však prokázaly účinnost méně toxické protilátky anti-PD‑1 a bylo potvrzeno, že kombinace inhibitorů BRAF a MEK vyvolává méně nežádoucích účinků než monoterapie. V současné době probíhá řada studií hodnotících účinnost a bezpečnost kombinace imunoterapie s cílenou léčbou. Například studie NCT02224781, která sleduje různé možnosti kombinace ipilimumabu s nivolumabem a dabrafenibu s trametinibem, dále studie NCT01940809, jež porovnává účinnost ipilimumabu a jeho kombinace s dabrafenibem a trametinibem, či studie NCT02130466 hodnotící léčbu pembrolizumabem s dabrafenibem a trametinibem a řada dalších. Jak dál v kombinaci imunoterapie a cílené léčby, ukáží až výsledky těchto studií, které se očekávají v následujících letech [16].

Závěr

Díky významnému rozšíření léčebných postupů u metastazujícího melanomu se můžeme setkat a setkáváme se s otázkou, která léčba je účinnější nebo lepší. V současné době nemáme jednoznačnou odpověď. Stěžejním bodem by mělo být v případě stanovení diagnózy metastazujícího melanomu vyšetření mutace BRAF, od něhož se může dále odvíjet volba nejvhodnější léčby.

I když by se to mohlo zdát zvláštní, častěji se objevuje otázka, jaký nejlepší postup zvolit právě u pacientů s pozitivní mutací BRAF. U pacientů s negativní mutací BRAF je zřejmé, že musíme volit, pokud pacient splňuje indikační kritéria, cílenou imunoterapii, protože inhibitory BRAF by nebyly účinné. V případě melanomů s pozitivní mutací BRAF je obvykle primárně indikována léčba inhibitory BRAF i vzhledem k omezení jejich úhrady na první linii léčby.

Ale jak postupovat dál? Je vhodné v případě, že dojde ke kompletní remisi onemocnění nebo k významnému zmenšení nádorových mas, v léčbě pokračovat a čekat na progresi, nebo léčbu inhibitory BRAF změnit na imunoterapii, která dokáže udržet dlouhodobou remisi? Nebo zvolit i u pacientů s pozitivní mutací BRAF jako primární léčbu imunoterapii a teprve v případě jejího selhání podávat cílenou léčbu?

Takovéto a mnohé podobné otázky zůstávají ještě nezodpovězeny a jsou a budou předmětem mnoha retrospektivních analýz, ale i prospektivních klinických studií. Ve velmi blízké budoucnosti můžeme očekávat v imunoterapii metastazujícího melanomu přechod od monoterapie ipilimumabem k monoterapii nivolumabem a pembrolizumabem (v ČR se očekává úhrada zdravotní pojišťovnou na podzim 2016). Začíná se též hovořit o možnosti zahájit léčbu metastazujícího melanomu protilátkami anti‑PD‑1 a teprve v případě jejich selhání navázat podáváním ipilimumabu. Za vysoce pravděpodobný je považován přechod ke kombinované léčbě ipilimumabem s protilátkami anti‑PD‑1, samozřejmě s jasným vytyčením indikačních omezení. V cílené léčbě BRAF V600‑pozitivních melanomů je také zřejmý přechod od monoterapie vemurafenibem a dabrafenibem ke kombinované léčbě dabrafenibem s trametinibem a vemurafenibem s cobimetinibem.

Další ještě ne zcela zodpovězenou otázkou je kombinace imunoterapie a cílené léčby, která by mohla být charakterizována vysokou četností léčebných odpovědí díky cílené terapii a jejich dlouhodobým přetrváváním podmíněným imunoterapií. I když první klinické studie věnující se uvedené problematice musely být předčasně ukončeny pro vysokou toxicitu, hledají se stále možnosti uplatnění této kombinace. Nově zavedené léčebné postupy jsou významným přínosem pro pacienty s metastazujícím melanomem. K dalšímu zvýšení účinnosti těchto léčebných režimů bude nutné zpřesnění indikačních kritérií, nalezení optimálního načasování terapie i nejvhodnějších léčebných kombinací.