Ke klinické problematice nízkých koncentrací srdečních troponinů

U nemocných se suspektní klinickou symptomatologií akutní koronární příhody nebo poškození myokardu neaterogenní etiopatogeneze je vzestup koncentrací srdečních troponinů, který nepřekročí diagnostický rozhodovací limit, vždy spojen s možným rizikem dalšího nepříznivého vývoje onemocnění. Tyto hodnoty srdečních troponinů (baseline, borderline, low level, measurable, detectable values etc.) nesmí být hodnoceny jako negativní. Vývoj metod s vyšší analytickou citlivostí může proto významně přispět k identifikaci subpopulace nemocných s nestabilní anginou pectoris, k časnému průkazu kardiotoxicity léčiv nebo inaparentní progrese vleklého srdečního selhání.

Měření koncentrace srdečních troponinů (cTn) se začalo v klinické praxi uplatňovat začátkem devadesátých let minulého století. Přínos stanovení cTn u akutních ischemických koronárních onemocnění byl brzy tak přesvědčivý, že v neuvěřitelně krátké době necelých deseti let se stal jedním z rozhodujících, ne-li hlavním podnětem k redefinici akutního infarktu myokardu [1]. Jestliže předchozí definice akutního infarktu myokardu (AIM) dle WHO z roku 1979 uváděla změny koncentrací katalytické aktivity některých enzymů (resp. změnu koncentrace CK-MB mass) jako jedno ze tří použitelných, ne však obligátních diagnostických kritérií AIM, pak redefinice z roku 2000 vyžaduje vzestup plazmatické koncentrace cTn jako nezbytné, integrální diagnostické kritérium AIM.

Absolutní kardiospecifita stanovení cTn a jeho vysoká diagnostická citlivost, tj. schopnost identifikovat i velmi malé strukturní léze myokardu, významně přispěla k specifickému průkazu poškození myokardu i u řady onemocnění, která nevznikají na bázi aterotrombotického procesu v koronárním řečišti (tab. 1).

Invazivní diagnostické a léčebné intervence na srdci a všechny kardiochirurgické operace jsou spojeny s nezbytným iatrogenním poškozením myokardu. V těchto případech přispívá stanovení koncentrací cTn k poznání rozsahu poškození a v určité míře se stává kritériem šetrnosti, s jakou byly zásahy provedeny (tab. 2).

Zcela mimořádným přínosem stanovení cTn je jeho význam při stratifikaci rizika vzniku kardiovaskulárních komplikací, resp. rizika kardiovaskulárně podmíněné mortality, a to jak v krátkém časovém odstupu od vyšetření (hodiny, dny), tak v delším a dlouhém časovém horizontu měsíců a let (především u nemocných s AIM bez elevací úseku ST).

Diagnostika onemocnění myokardu a stratifikace rizika rekurentních kardiovaskulárních lézí úzce souvisí s kritérii, podle kterých změny koncentrací cTn posuzujeme. Laboratorní ukazatel cTn patří k analytům, u nichž hodnotíme jen míru vzestupu koncentrace v krvi ve vztahu k definované mezní hodnotě (cut-off, rozhodovací limit, limit of decision). Parametry hodnoty cut-off (tj. hodnotu percentilu koncentrací souboru zdravých osob a nároky na přípustnou nepřesnost jejího stanovení) doporučují mezinárodní odborné společnosti a instituce; na doporučení hodnoty cut-off pro cTn se v minulých letech podílely European Society of Cardiology (ESC), American College of Cardiology (ACC), National Academy of Clinical Biochemistry (USA) a International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine). Pro komerčně dostupné metody ke stanovení cTn jednotlivých producentů je – podle závazných direktiv Evropské unie pro diagnostiku in vitro – povinen doporučenou koncentraci cut-off udávat producent metody. Laboratoř, která vyšetření provádí, musí výrobcem doporučenou hodnotu cut-off podle předepsaného protokolu ověřit (validace metody) v podmínkách svého pracoviště.

Údaj o hodnotě cut-off (diagnostické rozhodovací hodnotě) má laboratorní pracoviště doplnit údajem producenta o mezi detekce metody (limit of detection, LOD), tj. o nejnižší měřitelné koncentraci cTn, kterou lze danou metodou statisticky odlišit od nulové koncentrace (obr. 1).

Podle doporučení výše uvedených odborných společností a institucí je diagnostický rozhodovací limit (cut-off) dán koncentrací 99. percentilu v souboru zdravých osob, která byla stanovena s nepřesností CV_anal < 10 %. Tento požadavek zatím splňují jen metody dvou producentů na českém trhu (Beckman-Coulter, Siemens-Bayer). U ostatních u nás komerčně dostupných metod je zatím hodnota diagnostického rozhodovacího limitu dána nejnižší koncentrací cTn, kterou lze s požadovanou nepřesností CV_anal < 10 % stanovit. Koncentrace cTn vyšší, než je mez detekce metody, lze pak rozdělovat na diagnosticky průkazné, tj. vyšší, než je doporučený diagnostický rozhodovací limit, stanovitelné s vyhovující přesností, která minimalizuje riziko falešně pozitivní diagnózy, a na koncentrace diagnosticky neprůkazné, nižší, než je diagnostický rozhodovací limit, které jsou vzhledem k nevyhovující přesnosti, s níž jsou stanovovány, spojeny s nepřípustným rizikem falešně pozitivní diagnózy. Tyto koncentrace cTn, tj. vyšší, než je mez detekce metody, ale nižší, než je doporučená hodnota diagnostického rozhodovacího limitu, jsou označovány jako hraniční (podlimitní, baseline values, measurements, levels, low level concentrations, detectable values, lower end of detectable values).

Hraniční koncentrace cTn nesmí být nikdy hodnoceny jako „negativní". Vždy mají být – zvláště při naznačené symptomatologii akutní koronární příhody nebo při podezření na poškození myokardu jiné etiopatogeneze – hodnoceny jako rizikové, a to bez ohledu na nepřesnost, se kterou jsou stanovovány: kardiovaskulární mortalita nemocných se stabilní anginou pectoris (kteří nemají zvýšené koncentrace cTn) je 1,7 %, u nemocných s klinickou symptomatologií nestabilní anginy pectoris, kteří rovněž nemají zvýšené koncentrace cTn, je prakticky identická (1,6 %); naproti tomu u nemocných s klinickou symptomatologií nestabilní anginy pectoris a s hraničně zvýšenými koncentracemi cTn je mortalita významně vyšší (2,8 %).

Problematika hraničních koncentrací cTn úzce souvisí s problematikou fyziologických koncentrací cTn zdravých osob, resp. s vývojem tzv. ultracitlivých metod stanovení cTn. Fyziologické koncentrace cTn dosud neznáme, jsou tak nízké, že analytická citlivost komerčně dostupných metod v současné době k jejich stanovení nestačí. Z ojedinělých prací, které používaly metody s vysokou analytickou citlivostí připravené ad hoc, lze soudit, že fyziologické koncentrace cTn jsou řádově nižší než koncentrace měřitelné současně dostupnými metodami.

V zásadě lze k otázce fyziologických koncentrací cTn přistupovat dvojím způsobem. První spočívá ve vývoji metod s vyšší analytickou citlivostí, kterými by bylo možné s vyhovující přesností stanovit koncentraci cTn, která odpovídá hodnotě 99. percentilu souboru zdravých osob. Koncentrace cTn vyšší, než je hodnota 99. percentilu, by pak teoreticky měly být podmíněny analytickou a biologickou variabilitou a časnými patologickými příčinami. Druhá možnost, kterou nyní zvažují např. vývojoví pracovníci společnosti Roche Diagnostics [Hallermayer, osobní sdělení 2006], vychází z předpokladu, že v krvi zdravých osob není cTn vůbec přítomen; jakákoliv zjistitelná koncentrace cTn by pak již byla projevem patologického procesu.

Dostupnost podstatně citlivějších a přesných metod stanovení cTn může mít klinické dopady. Studiem koncentrací cTn u asymptomatických osob v sedmém a ve vyšších deceniích zjistili Venge a kol. [2], resp. Zethelius a kol. [3], že jedinci s hraničními koncentracemi cTn měli významně vyšší riziko kardiovaskulární morbidity a mortality v časovém horizontu několika let (medián 7,6; maximum 10 let). Podobné jsou i závěry práce, kterou uskutečnil Wallace a kol. [4]: u klinicky asymptomatických osob s koncentracemi cTn převyšujícími hodnotu 99. percentilu byly při doplňujícím vyšetření prokázány dosud nezjištěné známky srdeční dysfunkce, diabetes, pokles glomerulární filtrace a významně zvýšená kalcifikace stěn koronárních tepen.

Případný a očekávaný vývoj ultracitlivých metod ke stanovení cTn by mohl přispívat např. k identifikaci rizikových nemocných s nestabilní anginou pectoris, u nichž současnými metodami ke stanovení cTn změny jejich koncentrací ještě neprokážeme. Významně by takové metody mohly přispívat k velmi časné identifikaci kardiotoxicity některých léčiv (cytostatik, sympatomimetik) nebo při klinicky inaparentní progresi srdečního selhání.