Klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik (neuroleptik)

Antipsychotika byla uvedena do klinické praxe před 50 lety. Jsou to léčiva, která se užívají především v léčbě schizofrenie a psychotických poruch, jejich akční potenciál je však širší. Léčebné strategie i terminologická označení antipsychotik se s postupujícím poznáním měnily a pro lékaře nepsychiatry mohou být matoucí, proto je těmto změnám věnována pozornost v úvodu článku. Díky rozvoji funkčních zobrazovacích metod můžeme dnes sledovat působení antipsychotik in vivo v mozku. Některé nové nálezy jsou uvedeny v textu. V článku jsou dále probírány nejčastější nežádoucí účinky antipsychotik a jsou popisovány možnosti léčebného využití antipsychotik z klinického pohledu cíleného na jednotlivé skupiny příznaků či na specifické populace pacientů.

Úvod

Skupina léčiv označovaných jako antipsychotika (neuroleptika) se za 50 let od svého vzniku rozrostla a rozšířila. V současnosti není určena jen k léčbě schizofrenních nebo psychotických pacientů.  To dokládá fakt, že více než 70 % receptů vystavených na nová antipsychotika je určeno pacientům s jinou diagnózou, než je schizofrenie [1]. Jednotlivé účinné látky nebudou v následujícím textu podrobně uváděny, neboť byly vyčerpávajícím způsobem popsány v tomto časopise v rubrice Lékové profily – např. amisulprid [2], risperidon [3], clozapin  [4], haloperidol [5], nebo v rubrice Přehledy-názory-diskuse [6], v časopise Psychiatrie v pravidelné rubrice Nová psychofarmaka byl představen např. zotepin [7], ziprasidon [8], v časopise Česká a slovenská psychiatrie pak quetiapin [9] a sulpirid [10].

Historický přehled

Historie neuroleptik začíná na počátku 50. let, kdy francouzský chirurg Henri Laborit  experimentoval s formou anestezie, kterou nazýval hibernací. Při ní používal lytický koktejl – tedy směs narkotik, sedativ  a hypnotických látek. Chlorpromazin byl syntetizován v roce 1950 na zakázku Henri Laborita ve farmaceutické firmě (Rhône-Poulenc) jako antihistaminikum se silným sedativním účinkem. Laborit postřehl, že podání této látky vyvolávalo stav podobný lobotomii, a proto doporučil tuto látku svým psychiatrickým kolegům. Chlorpromazin byl poprvé podán psychiatrickým pacientům 19. ledna 1952 ve známé pařížské vojenské nemocnici Val de Grace a první klinické výsledky popsali ve stejném roce Delay, Deniker a Harl [11]. Brzy poté se objevilo další antipsychotikum – reserpin, získaný z kořene rostliny Rauwolfie, který měl mimo antipsychotických účinků i účinky hypotenzní a donedávna byl používán i v kombinovaných antihypertenzních přípravcích. Tyto látky nebyly objeveny systematickým výzkumem, ale náhodou (serendipity) a jejich vlastní terapeutický účinek byl zahalen tajemstvím. Steck si povšiml, že terapeutický účinek reserpinu i chlorpromazinu je spojen se známkami extrapyramidového syndromu (EPS). Zdálo se, že existuje souvislost mezi extrapyramidovým a antipsychotickým účinkem těchto léčiv. Haase využil klinicky přesvědčení o souvislosti mezi antipsychotickým a extrapyramidovým účinkem a za optimální dávku  neuroleptika  považoval takovou denní dávku, která vyvolala drobné extrapyramidové poruchy projevující se změnami v písmu pacienta. V klinické praxi se dávky často zvyšovaly, dokud byly EPS snesitelné, a tak se vyvolání EPS stalo součástí profilu neuroleptik. Na trhu se objevovala léčiva se stále vyšší afinitou k dopaminovým receptorům, a tedy i s vyšším potenciálem indukce EPS. Ani nejsilnější blokátory dopaminu však nebyly schopné navodit u všech pacientů úplnou remisi schizofrenního onemocnění. Pro novou skupinu léčiv byl navržen Denikerem název neuroleptika. Název vznikl podle stavu (neuroleptický syndrom), který tyto látky navozovaly. Šlo o stav charakterizovaný extrapyramidovou a vegetativní symptomatikou, ale především zklidňujícím účinkem, kdy podněty z emočně-instinktivní sféry měly na dotyčného jen malý nebo žádný vliv, pacient měl snížený zájem o dění kolem sebe i o splnění svých přání [12]. Jiný, starší název, velké trankvilizéry, který vyjadřoval schopnost těchto látek zklidňovat a pacifikovat velmi neklidné pacienty, se neujal stejně jako označení antischizofrenika. V roce 1958 byl Paulem Janssenem syntetizován haloperidol, který spolu s chlorpromazinem patří mezi typické představitele klasických neuroleptik. Po zjištěních, že látky zvyšující či snižující serotonin nebo farmaka snižující noradrenalin nemají žádný vliv na schizofrenní symptomy, zatímco podání disulfiramu jako inhibitoru dopamindekarboxylázy vede při zvýšení dopaminu ke zhoršení psychózy, se pozornost zaostřovala na dopamin. Další výzkum haloperidolu a chlorpromazinu vedl Carlsona a Linquista v roce 1963 k hypotéze, že právě blokáda dopaminových receptorů je zodpovědná za klinický účinek antipsychotik. Postupně byla produkována další antipsychotika, která byla nazývána „me to drugs", ta však nepřinášela na trh nic nového, jen rozšiřovala paletu dostupných antipsychotik [12].

Zavedení neuroleptik znamenalo velký posun v léčbě schizofrenie a psychóz a umožnilo i jejich ambulantní léčbu, otevření léčeben i jejich částečné vyprázdnění.

Po několikaletém užívání neuroleptik se však u části pacientů začaly objevovat pozdní pohybové nežádoucí účinky ve formě tardivních dyskinezí, což vrhalo na tuto skupinu léčiv nepříjemné světlo. V roce 1972 byl uveden na trh clozapin. V dobách, kdy byl antipsychotický účinek spojován s navozením neuroleptického syndromu, působilo účinkování clozapinu vskutku atypicky. Jeho podávání nezpůsobovalo EPS ani zvýšení prolaktinu na rozdíl od ostatních dostupných neuroleptik. Jeho nesporné výhody však snižoval rozvoj letální agranulocytózy, kvůli které byl v mnoha zemích stažen z trhu. Pro svoje atypické chování si však vysloužil přídomek atypické neuroleptikum.

Pravidlo o vyvolání neuroleptického syndromu a antipsychotickém působení bylo porušeno. Celá skupina léčiv mohla být nazývána antipsychotiky, což byl již dříve používaný termín, ale označení neuroleptikum bylo již zažité a přídomek atypický zdůrazňoval jeho kvalitativní odlišnost. Označení atypické neuroleptikum – ve smyslu nevyvolávající stav, kterým byla charakterizována všechna ostatní léčiva a podle kterého nesla označení – je z pohledu čisté logiky úsměvné. Obdobných příkladů však můžeme v medicíně najít celou řadu. Kromě clozapinu byla i jiná neuroleptika některými autory označována jako atypická: sulpirid, thioridazin, melperon, pimozid [13,14]. V klinické praxi označení atypický nejčastěji znamenalo, že oproti klasickým neuroleptikům (chlorpromazin, haloperidol aj.) bylo u těchto léčiv zjištěno méně extrapyramidových nežádoucích účinků a menší výskyt hyperprolaktinémie. Cílem výzkumu farmaceutických firem se stala látka, která by měla klinický profil podobný clozapinu bez vlivu na bílou krevní řadu. V roce 1988 byla publikována studie, která prokázala vyšší účinnost clozapinu oproti chlorpromazinu u pacientů s farmakorezistentní schizofrenií [15]. Dále se ukázalo, že při pravidelném monitorování krevního obrazu lze riziko letální agranulocytózy výrazně redukovat. Clozapin se vrátil zpět do klinické praxe jako výjimečné léčivo a nejúčinnější ze všech neuroleptik. Pro riziko agranulocytózy se však nestal neuroleptikem první volby.

V 90. letech se do klinické praxe dostávají nové účinné látky – risperidon, olanzapin, sertindol, quetiapin, zotepin, ziprasidon a amisulprid, které nesou označení atypické. Oproti dřívějším neuroleptikům mají širší terapeutický index, minimálně stejnou účinnost u pozitivních příznaků, lepší účinek na afektivní příznaky, do určité míry upravují negativní příznaky a některé poruchy kognitivních funkcí. Pro méně nežádoucích účinků ve srovnání s klasickými neuroleptiky jsou lépe snášeny. Po pozastavení registračního řízení sertindolu ve Spojených státech se věnuje velká pozornost sledování QT intervalu, ale i dalším důsledkům léčby některými antipsychotiky, jako jsou obezita, vznik diabetu, dyslipidémie či sexuální dysfunkce [16].

Zažité označení neuroleptika je v poslední době v odborných kruzích podrobováno kritice, neboť neuroleptický syndrom, od kterého je název odvozován, není zcela žádoucí. V poslední době se prosazuje název antipsychotika, který vyjadřuje převažující indikaci, obdobně jako je vžité označení antidepresiva nebo antihypertenziva. Antipsychotika se dělí do dvou generací. První (tab. 1) je známa pod označeními typická, klasická či konvenční antipsychotika (neuroleptika), druhá generace (tab. 2) pak pod pojmy nová antipsychotika nebo nevhodně jako atypická antipsychotika (neuroleptika). Světová psychiatrická asociace doporučuje používat označení antipsychotika 2. generace.

Mechanismus působení antipsychotik

Pro všechna antipsychotika je společné, že blokují dopaminové D2 receptory v mozku (v současnosti je popsáno 5 podtypů dopaminových receptorů D1–D5). V mozku jsou dopaminové

D2 receptory umístěny v bazálních gangliích, hypofýze, limbickém systému (nc. accumbens, předním cingulu), temporální kůře a v area postrema. Přesný mechanismus antipsychotického účinku není dosud objasněn.  Zdá se však, že antipsychotický účinek je spojen především s blokádou D2 receptorů v kůře (podrobněji viz receptorové studie), která vede k up regulaci D2 receptorů. U nehumánních primátů je tato up regulace spojena se zvýšenou produkcí krátké a dlouhé varianty mRNA pro D2 receptory (tab. 3). V souladu s touto hypotézou je fakt, že tiaprid, u kterého nebylo prokázáno antipsychotické působení, ale jen zklidňující účinek, nevede ke zvýšení exprese krátké varianty mRNA pro D2 receptory [17]. Po podání jedné dávky antipsychotika je blokáda dopaminových receptorů detekovatelná během několika málo hodin, antipsychotický účinek se však projeví až po několika týdnech pravidelného užívání antipsychotik. V případě clozapinu se může účinek objevit i po více než 6 týdnech léčby [18]. Obdobný časový rozdíl vzniká při užití antidepresiv v léčbě deprese, a tak společný zásah antipsychotik pravděpodobně spočívá až v dlouhodobých postreceptorových změnách. Během několika málo minut po blokádě D2 receptorů však nastává psychomotorické zklidnění, které je v případě podání některých antipsychotik (levomepromazin, chlorpromazin, olanzapin) ještě potencováno antihistaminovým nebo v případě prvních dvou léčiv adrenolytickým působením. Pro tento akutní zklidňující a pacifikující účinek u psychomotoricky neklidných pacientů se mluví o tzv. chemické svěrací kazajce. Také nežádoucí účinky spojené s blokádou dopaminových D2 receptorů se však mohou projevit během několika málo hodin po podání. Nejčastěji je to akatizie, parkinsonoid nebo akutní dystonie, které jsou způsobeny působením antipsychotik v bazálních gangliích. Klinici často vidí, že někteří floridně psychotičtí pacienti snášejí dávky, které by u zdravých jedinců vedly k vyvolání EPS. Jako by dopaminergní hypotéza schizofrenie, která předpokládá hyperdopaminergní stav v limbickém systému, byla rozšířena i o bazální ganglia a dopamin ve svém nadbytku kompetoval s antipsychotiky. Blokáda D2 receptorů v hypofýze je spojena se zvýšenou hladinou prolaktinu s následnými nežádoucími účinky (viz prolaktinémie). Blokáda D2 receptorů v area postrema působí antiemeticky. Odlišné vlastnosti a chování antipsychotik lze do určité míry odhadnout z jejich receptorového profilu (tab. 4 a 5). Dlouho nebylo jasné, jaká farmakologická vlastnost odlišuje prototyp antipsychotika 2. generace clozapin od antipsychotik 1. generace. Zdůrazňovaly se jednotlivé receptorové systémy, unikátní receptorová kompozice clozapinu či receptorové poměry. V 90. letech se zdálo, že určující je poměr blokády 5HT2 receptorů k dopaminovým receptorům. Jedním ze základních farmakologických znaků příslušnosti k antipsychotikům 2. generace byl vyšší poměr blokády

5HT2 receptorů k blokádě dopaminových D2 receptorů [84]. V posledních letech však sílí hypotéza, že odlišnost mezi oběma generacemi je dána především rychlostí disociace z D2 receptorů. Rychlá disociace z receptorů znamená, že receptor je blokován jen po krátkou dobu. Některá antipsychotika 2. generace (clozapin, quetiapin) mají výrazně rychlejší disociaci z D2 receptorů proti 1. generaci. Někdy se mluví o tzv. účinku „hit and run" – tedy „udeř a uteč", který nevede k vyvolání EPS, ale je dostatečný k antipsychotickému působení. Tato hypotéza je potvrzována receptorovými studiemi a dále skutečností, že isoclozapin, který má stejný receptorový profil jako clozapin, ale liší se pouze v afinitě k D2 receptorům (je 10x vyšší), ztrácí atypické vlastnosti a chová se obdobně jako haloperidol [19b]. Překvapivě dlouhý receptorový poločas olanzapinu a risperidonu na dopaminových receptorech svědčí však spíše proti této hypotéze, a nechává tak problém zatím otevřený.

Od molekulárních změn po celkové změny mozku

Podání antipsychotik vede k expresi časných genů v oblasti bazálních ganglií (především klasická antipsychotika), nucleus accumbens a frontální kůře (především antipsychotika 2. generace). Extracelulární hladina dopaminu se zvyšuje v bazálních gangliích, nc. accumbens a frontální kůře (především antipsychotika 2. generace). Elektrofyziologické studie ukazují, že po dlouhodobém podávání antipsychotik dochází k tzv. depolarizační blokádě dopaminových neuronů. Po podání haloperidolu i clozapinu bylo popsáno zvýšení metabolismu bazálních ganglií [20,21]. Během léčby haloperidolem a risperidonem bylo zaznamenáno relativní snížení glukózového metabolismu a perfuze prefrontální kůry [21,22]. Po vysazení antipsychotik dochází po více než 5 dnech ke snížení glukózového metabolismu bazálních ganglií a jeho zvýšení frontálně [21]. Volumetrické studie ukázaly, že podávání klasických antipsychotik vede k reverzibilnímu zvětšení bazálních ganglií. Po ročním podávání risperidonu nebylo zvětšení bazálních ganglií detekováno [23]. U primátů, kterým byla podávána dlouhodobě antipsychotika, bylo zaznamenáno zvýšení denzity gliových buněk v prefrontální kůře [24]. Význam ani důvod těchto strukturálních změn není dosud uspokojivě objasněn.

Receptorové studie

Mnoho nových poznatků o antipsychotikách bylo získáno pomocí funkčních zobrazovacích metod, jako je jednofotonová emisní tomografie (SPECT) a pozitronová emisní tomografie (PET) [25]. Tyto metody poskytují informace o aktivitě psychofarmak na receptorech v lidském mozku in vivo, umožňují hodnotit velikost blokády v závislosti na podané dávce a druhu antipsychotika (tab. 5) a jejich vztah k léčebným i nežádoucím účinkům.

Využití těchto metod vedlo ke zjištění, že antipsychotický účinek nastává při takových dávkách antipsychotik, které vedou k blokádě striatálních dopaminových receptorů (SDR) nad 65–70 % [26,27]. Tato pomyslná hranice je označována jako tzv. antipsychotický práh. Při blokádě SDR nad 80 % se objevují příznaky parkinsonoidu [28a,b]. Optimální terapeutická dávka (jakési terapeutické okno) je tedy mezi 65–80% blokádou striatálních dopaminových

D2 receptorů. Z pohledu antipsychotického prahu se výjimečnými zdála dvě léčiva (clozapin a quetiapin), která působila antipsychoticky, avšak většina studií u nich zjišťovala obsazenost striatálních D2 receptorů nižší, než byl antipsychotický práh. Recentní zobrazovací studie provedené s quetiapinem a clozapinem však ukázaly, že po podání quetiapinu (450 mg) byla časná (za 2 hodiny) obsazenost SDR 64 % [29], po clozapinu pak 71 % [26]. Autoři těchto studií tak předpokládali, že by jen intermitentní blokáda SDR nad hodnotu asi 65 % mohla vést k antipsychotickému účinku. Výsledky nejnovějších prací však ukazují, že nízká striatální obsazenost spíše souvisí s minimálním rizikem vyvolání EPS než s antipsychotickým působením.

V současnosti jsou k dispozici radioligandy, které dovolují měřit obsazenost dopaminových D2 receptorů i extrastriatálně. Je tak možné ověřovat, jak je to s tzv. stereoselektivitou (preferenční extrastriatální blokáda proti striatální blokádě) u některých nových antipsychotik a s antipsychotickým účinkem korové blokády D2 receptorů. Porovnáním obsazenosti ve striatu a temporální kůře bylo zjištěno, že antipsychotika bez ohledu na to, zda patří k 1., či 2. generaci, vedla k významné blokádě D2 receptorů v temporální kůře, odlišovala se jen v míře blokády striatálních receptorů [30]. Pokud se však porovnává míra blokády v temporální kůře ku striatu při srovnatelné striatální obsazenosti, ukazuje se, že poměr je obdobný mezi všemi antipsychotiky (snad jen s výjimkou clozapinu – tab. 10). Lze tedy předpokládat, že pokud jsou antipsychotika porovnávána v ekvipotentním dávkování, nemusí být mezi nimi tak výrazné rozdíly [31].

Díky těmto metodám můžeme také zjišťovat dobu, po kterou dopaminoví antagonisté blokují receptor. Tento parametr by tak mohl být ve srovnání s plazmatickým poločasem přesnějším ukazatelem pro optimální frekvenci podávání antipsychotik [32].

Pro klinickou praxi je užitečné uvědomit si vztahy mezi denní dávkou antipsychotik a tomu odpovídající receptorovou obsazeností (tab. 6). Je však třeba mít na paměti, že velké rozdíly mohou nastat u chronických pacientů ve srovnání s pacienty s první epizodou. Zatímco u chronických pacientů bylo dosaženo 60–70% obsazenosti D2 receptorů při plazmatické koncentraci haloperidolu 4–5 ng/ml [33], u pacientů s první epizodou bylo dosaženo stejné obsazenosti již při hladinách 1–1,5 ng/ml [34].

Receptorové studie zatím nenašly odpověď na otázku, co způsobuje  rezistenci na léčbu. Respondéři i nonrespondéři totiž vykazovali stejnou receptorovou obsazenost při terapii antipsychotiky [35a,b,36]. Lze tak předpokládat, že rezistentní formy schizofrenie jsou spojeny s poruchou jiného než dopaminergního receptorového systému.

Indikace

Antipsychotika jsou léky volby pro potlačení neklidu, agitovanosti, agresivity a nepodrobivosti, a to nejen u schizofrenních, schizoafektivních a afektivních psychóz, ale i u organických psychických poruch včetně demencí, mentální retardace, poruch osobnosti, akutních reakcí na stres psychotické úrovně, somatoformních poruch s bludnými domněnkami až bludy, u autismu či motorických poruch, jako jsou tiky, Touretteův syndrom či Huntingtonova chorea. Dalšími indikacemi antipsychotik jsou úporné zvracení, pruritus, vertigo, jinak nezvládnutelná insomnie, singultus či algické syndromy [37]. 

Schizofrenní a schizoafektivní psychózy

U pacientů s první epizodou schizofrenní nebo schizoafektivní psychózy jsou preferována antipsychotika 2. generace jako léky první volby [38]. Klasickými (typickými) antipsychotiky by měli být nadále léčeni stabilizovaní pacienti v udržovací léčbě s dobrým účinkem a bez závažnějších nežádoucích účinků, pacienti vyžadující injekční léčbu, tj. agresivní a neklidní, tam, kde je nutný rychlý zásah [38]. Pro nespolupracující pacienty v dlouhodobé udržovací terapii zůstávají lékem volby depotní antipsychotika [38].

Účinnost v léčbě pozitivních příznaků je srovnatelná mezi 1. a 2. generací. Výhody antipsychotik 2. generace jsou především v lepší snášenlivosti, což pravděpodobně souvisí s lepší compliance pacientů a následně menším počtem relapsů a rehospitalizací. Clozapin, risperidon a olanzapin jsou spojeny s menším počtem relapsů a rehospitalizací ve srovnání s klasickými antipsychotiky [39].

V krátkodobých studiích také většina antipsychotik 2. generace lépe redukuje sekundární negativní příznaky (citové stažení, emoční oploštění, chudá řeč), které jsou důsledkem pozitivních příznaků, deprese, extrapyramidových nežádoucích účinků či málo stimulujícího a na podněty chudého prostředí [40], zatímco klasická antipsychotika je mohou zhoršit (především ve vysokých dávkách). Primární negativní příznaky, které nelze vysvětlit přítomností jiné psychopatologie a které jsou pokládány za součást procesu schizofrenního onemocnění, jsou ve srovnání s placebem prokazatelně více redukovány při léčbě amisulpridem a ziprasidonem [41].

Antipsychotika 2. generace významně lépe upravují depresivní příznaky u pacientů se schizofrenií ve srovnání s haloperidolem. Jedna studie však při použití ekvipotentního dávkování haloperidolu 2–20 mg a risperidonu 2–20 mg ukázala signifikantně lepší účinek ve faktoru I úzkost/deprese a položkách BPRS – úzkost a pocity viny – ve skupině léčené haloperidolem ve srovnání s risperidonem [42].

Zlepšení kognitivních funkcí je popisováno po podání clozapinu, risperidonu, olanzapinu, ziprasidonu, zotepinu a quetiapinu a je významně vyšší ve srovnání s haloperidolem. Většina studií však používala vysoké dávky haloperidolu, které mohou kognitivní funkce zhoršovat, a tak mohlo dojít k částečnému zkreslení výsledků. Při podávání nízkých dávek haloperidolu (4,5 Ī2,4 mg) po dobu 2 let nebyl zjištěn rozdíl v testech zaměřených na kognitivní funkce ve srovnání s risperidonem (5,7 Ī2,5 mg). Haloperidol upravoval kognitivní funkce rychleji a dále nedocházelo ke zlepšování, zatímco účinek risperidonu byl pomalejší a v průběhu studie docházelo ke zlepšování výkonnosti [43]. Antipsychotika 2. generace se mezi sebou liší v úpravě verbální a vizuální paměti, výkonných (exekutivních) funkcí a pozornosti. Žádné z dostupných antipsychotik nezlepšuje všechny domény kognitivních funkcí.

Kaneova studie [15] ukázala, že farmakorezistentní pacienti odpovídají lépe na léčbu clozapinem ve srovnání s chlorpromazinem. Při přímém porovnání antipsychotik 2. generace (clozapin, olanzapin, risperidon) s haloperidolem u chronických pacientů, kteří dosáhli po minimálně jedné šestitýdenní léčbě klasickými antipsychotiky v dávkách odpovídajících ≥≥600 mg chlorpromazinu nedostatečné odpovědi, se ukázalo, že clozapin, olanzapin i risperidon (nikoliv však haloperidol) vedly k signifikantnímu zlepšení celkového skóre škály pozitivních a negativních příznaků (PANSS). Zlepšení v celkovém skóre PANSS a negativních příznacích bylo po léčbě clozapinem a olanzapinem významně vyšší ve srovnání s haloperidolem. Účinek testovaných antipsychotik 2. generace byl statisticky významný, ale klinicky znamenal jen mírné zlepšení [44].

Roční počet sebevražd je u pacientů účastnících se lékových studií s antipsychotiky 70x vyšší než ve všeobecné populaci [45]. Dosud bylo popsáno snížení sebevražednosti pouze při podávání clozapinu, který ji snižoval u psychotických pacientů o více než 80 % [46,47]. Podávání risperidonu, olanzapinu, quetiapinu a klasických antipsychotik vedlo ke zlepšení psychopatologie ve srovnání s placebem, ale měřítko ročních suicidiálních pokusů a dokonaných sebevražd se nelišilo v žádné skupině proti placebu [45]. V jedné studii bylo užívání olanzapinu spojeno s nižším výskytem sebevražd ve srovnání s pacienty léčenými risperidonem [48]. V recentním dvouletém sledování byla léčba clozapinem spojena s významně menším počtem sebevražd ve srovnání s olanzapinem [49].

Deprese

Antipsychotika se užívají společně s antidepresivy v léčbě deprese s psychotickými příznaky. Někteří autoři předpokládají, že by psychotická produkce vymizela s úpravou nálady pouze po monoterapii antidepresivy. Pro antipsychotika však mluví skutečnost, že při jejich užití dochází k odeznění psychotických příznaků rychleji, a snižují se tak závažná rizika suicidiálních pokusů, sebepoškození či heteroagrese. U těchto stavů se obvykle používají nižší až střední dávky antipsychotik, například haloperidol v dávce 2–4 mg, perphenazin 16–40 mg, risperidon 2–4 mg, olanzapin 5–10 mg, quetiapin 200–400 mg/den, clozapin 200–400 mg. V klinické praxi se antipsychotika někdy přidávají k antidepresivům u agitovaných pacientů s těžkou depresivní poruchou bez psychotických příznaků, u kterých hrozí riziko suicidia. V poslední době se objevují klinické studie poukazující na dobrý účinek risperidonu a olanzapinu jako přídatné nebo augmentační strategie u chronických a farmakorezistentních depresivních stavů [50]. V jedné dvojitě slepé studii srovnávající účinek monoterapie olanzapinem a amitriptylinem u pacientů s unipolární a bipolární depresivní poruchou byl olanzapin stejně účinný jako amitriptylin a byl poněkud lépe snášen [51]. Nízké dávky amisulpridu jsou účinné u dlouhodobé subdepresivní  nálady (dystymie). Podobně jsou popisovány antidepresivní účinky při podávání malých dávek fluphenazinu, ale i jiných klasických antipsychotik [52]. Některé kazuistiky popisují u depresivních pacientů léčených risperidonem a olanzapinem přesmyk do mánie [53].

Mánie

Jako lék první volby u pacientů s mánií jsou doporučovány tymostabilizéry. Přidání antipsychotik je doporučováno, pokud je současně přítomna psychotická produkce nebo je nutné využít jejich pacifikujícího účinku. V klinické praxi jsou však antipsychotika u manických pacientů podávána mnohem častěji. Více než 3/4 pacientů s první manickou epizodou jsou léčeny antipsychotiky a 24 % zůstává léčeno antipsychotiky i po propuštění. Kombinace tymostabilizérů (lithium, valproát) s haloperidolem, risperidonem či olanzapinem se ukázaly jako účinnější ve srovnání s kombinací placeba s těmito tymostabilizéry. Clozapin je účinný u pacientů s refrakterní mánií a používá se v dávkách 200 až 600 mg/den. Olanzapin se podává v rozmezí 5–20 mg/den, risperidon pak v dávkách do 6 mg [54].

Tymoprofylaxe

Profylaktická léčba antipsychotiky v kombinaci s tymostabilizéry je indikována u schizoafektivní poruchy. V současnosti je použití atypických antipsychotik v monoterapii považováno za jednu z alternativ tymoprofylaktické léčby i u pacientů s bipolární afektivní poruchou.  Proto je možné v případě psychotických forem afektivních poruch podávat atypická antipsychotika také v monoterapii, a to především v udržovacích fázích i ve fázi mánie. V profylaktické léčbě se používá nízkých až středních dávek antipsychotik 2. generace.

Demence

U pacientů s demencí se antipsychotika využívají ke kontrole behaviorálních a psychologických příznaků demence (BPSD), jako je např. agresivita, agitovanost, hostilita, podezřívavost, halucinace a bludy. Protože s narůstajícím věkem roste citlivost pacientů k extrapyramidovým nežádoucím příznakům, je lepší volit především antipsychotika 2. generace: risperidon (0,5–1,5 mg/ den), olanzapin (2,5–5 mg/den), tiaprid (100–400 mg/den) či melperon (25–150 mg/den), který má k antipsychotikům 2. generace velice blízko. Pokud pacient nespolupracuje a je nutná injekční aplikace léčiva, lze použít tiaprid, melperon, sulpirid nebo haloperidol 2,5 mg/den. Zásadně je třeba se vyhnout farmakům s anticholinergním účinkem (především sedativní antipsychotika), která mohou zhoršit poruchy paměti a navodit i deliriózní stavy.

Delirium

U deliriózních pacientů se antipsychotika podávají, pokud je vyjádřen výrazný neklid, hostilita či psychotické příznaky. Jsou podávána převážně u delirií jiné než etylické nebo benzodiazepinové etiologie (ta se léčí především benzodiazepiny) Podat se může tiaprid (200–1 200 mg/den) nebo haloperidol (0,5–5 mg/den) i.m. či i.v.. V případě dobré spolupráce je vhodný rovněž risperidon (1,5–3 mg/den), melperon (50–200 mg/den), eventuálně olanzapin (5–10 mg/den).

Psychózy a neklid indukované léčbou antiparkinsoniky

V dlouhodobé léčbě psychózy u pacientů s Parkinsonovým syndromem jsou preferována antipsychotika s rychlou disociační konstantou, jako je clozapin nebo quetiapin. V případě akutního neklidu je vhodný tiaprid. Klasická antipsychotika mohou vyvolat akinetickou krizi či neuroleptický maligní syndrom, proto se jim vyhýbáme. U clozapinu se začíná s denní dávkou 6,25 mg, podanou na noc. Dávku postupně zvyšujeme každý 4.–7. den do doby, než odezní psychóza nebo se objeví nežádoucí účinky. Obvykle se vystačí s denní dávkou 25–75 mg rozdělenou do 2–3 dávek. U quetiapinu se začíná denní dávkou 12,5 mg podanou na noc a zvyšovanou každý 4.–7. den. Lékem třetí volby je olanzapin, jehož podávání se zahajuje dávkou 2,5 mg [55]. Pro zvládnutí akutního neklidu se preferuje parenterální podání tiapridu v jednotlivé dávce 100–200 mg, max.1 200 mg/den.

Obsedantně-kompulzivní porucha s tiky i bez tiků

Antipsychotika se v léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy používají v případě farmakorezistence k augmentaci účinku antidepresiv ze skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo clomipraminu. Do současnosti byly publikovány však jen tři dvojitě slepé, placebem kontrolované studie, které prokázaly vyšší účinnost krátkodobé augmentační léčby haloperidolem (prům. dávka 6,2 Ī3,0 mg/den ), risperidonem (prům. dávka 2,2 Ī0,7 mg/den) a quetiapinem (50–200 mg/den) ve srovnání s placebem. Haloperidol byl účinnější u pacientů s komorbidní tikovou poruchou (účinek u 100 %) než bez ní (30 %). Otevřená sledování s výše uvedenými,  ale i dalšími antipsychotiky (olanzapin) vesměs prokazují účinnost u přibližně 50 % pacientů nereagujících na monoterapii (SSRI) či terapii clomipraminem [56].

Touretteův syndrom a jiné tikové poruchy

Léčba je zahajována nízkými dávkami haloperidolu (0,25–0,5 mg), které se zvyšují každý týden o 0,5 mg, s obvyklou udržovací dávkou 2–3 mg (někdy však až do 8 mg). Podávání sulpiridu (100–400 mg) je spojeno s nižším rizikem vzniku EPS, ale gynekomastie, galaktorea a amenorea mohou limitovat jeho použití. V léčbě tiků mohou být účinná také jiná antipsychotika, například fluphenazin (0,5–15 mg), risperidon (0,5–3 mg) či tiaprid (50–100 mg) [57].

Neklid

U neklidných pacientů se dává přednost antipsychotikům dostupným v injekční formě (tiaprid, haloperidol, chlorpromazin, levomepromazin). Ke tlumení mírného neklidu je vhodný tiaprid, který se neřadí mezi antipsychotika, neboť jeho antipsychotický účinek nebyl prokázán, ale blokádou D2/D3 receptorů vede ke zklidnění stejně jako jiná antipsychotika. Antipsychotika podáváme tam, kde nevystačíme s benzodiazepinovými anxiolytiky typu diazepamu nebo krátkodobě působícím midazolamem. Zlatým standardem ke tlumení neklidu je v USA vedle lorazepamu i.m. aplikovaný haloperidol. V ČR je to mimo i.m. haloperidol (5–10 mg) především levomepromazin (25–125 mg). V případě, že nemocný spolupracuje, se podává levomepromazin 25–100 mg p.o., risperidon 2 mg či haloperidol 2 mg v roztoku, který v případě malého účinku můžeme kombinovat s lorazepamem nebo diazepamem. V případě trvajícího neklidu nereagujícího na opakované podání antipsychotik p.o. a i.m. v kombinaci s benzodiazepiny či jinými sedativy se podává semidepotní forma clopenthixolu. V ČR se má v brzké době objevit na trhu léková forma olanzapinu k intramuskulární aplikaci, která byla stejně účinná jako haloperidol a podání bylo bezpečné. Nadějně se jeví také zatím neregistrovaná injekční forma ziprasidonu.

Nespavost

Antipsychotika lze užít v případě úporné nespavosti, která nereaguje na hypnotika (zolpidem, nitrazepam, flunitrazepam), antihistaminika (promethazin) nebo tlumivá antidepresiva (amitriptylin). Nejčastěji se v této situaci využívají malé dávky chlorprothixenu (do 50 mg), levomepromazinu (do 50 mg) či plegomazinu (do 50 mg), které mají mimo antidopaminergního působení ještě účinek antihistaminový, anticholinergní a a-adrenergní.

Nauzea a zvracení

Antipsychotika tlumí zvracení centrálně blokádou chemorecepční spouštěcí zóny. Mají svůj význam v profylaxi a tlumení nauzey a zvracení spojeného s rozsáhlým nádorovým onemocněním, poradiačním zvracením a zvracením po lécích, jako jsou opiáty, anestetika a cytostatika. Prochlorperazin, perphenazin jsou méně sedativní než chlorpromazin. K léčbě zvracení a nauzey lze využít i haloperidol a levomepromazin [95]. V ČR se nejčastěji používá thiethylperazin (Torecan), který se neřadí mezi antipsychotika, ale patří mezi blokátory D2 receptorů a je k dispozici ve formě injekcí, tablet a rektálních čípků. Léčba antipsychotiky a obecně blokátory D2 receptorů může i v této indikaci vyvolat  vážnou dystonickou reakci, a to především u dětí.

Koktavost

Haloperidol a risperidon jsou jediná antipsychotika, která prokázala svoji účinnost v léčbě koktavosti ve dvojitě slepé studii. Jedna kazuistika popisuje zlepšení 3 pacientů léčených olanzapinem [58]. Při denní dávce haloperidolu 3 mg byly nežádoucí účinky běžné [59]. Risperidon byl v dávkách 0,5–2 mg  dobře snášen. U některých pacientů však zvýšení dávky risperidonu vedlo ke znovuobjevení koktavosti [60]. Některá kazuistická sdělení popisují indukci koktavosti při užití risperidonu.

Interakce

Clozapin a olanzapin jsou metabolizovány izoenzymy CYP1A2 a CYP2D6 cytochromu P-450. Risperidon je metabolizován CYP2D6, quetiapin a ziprasidon CYP3A4 (tab. 7). Plazmatické hladiny clozapinu a olanzapinu jsou např. zvyšovány současným podáváním  inhibitorů CYP1A2 (fluvoxaminu, fluoxetinu a paroxetinu). Při současném užití induktorů (např. kouření, carbamazepin) jsou plazmatické koncentrace naopak nižší [61] (podrobněji tab. 7). Z farmakodynamických interakcí je třeba věnovat pozornost zejména kombinaci clozapinu s carbamazepinem (agranulocytóza), clozapinu s lorazepamem (útlum dechového centra), lithia s fenothiaziny (neurotoxicita) [62]. Další farmakodynamické interakce jsou shrnuty v tab. 8.

Nežádoucí účinky

Souhrn jednotlivých nežádoucích účinků ukazuje tab. 9.

Parkinsonský syndrom

Parkinsonoid neboli polékový parkinsonský syndrom je spojen s nadměrnou blokádou dopaminových D2 receptorů v oblasti striata. Při užití klasických antipsychotik se objevuje parkinsonoid při blokádě dopaminových D2 receptorů vyšší než 80 %, což odpovídá poznatku, že parkinsonský syndrom je spojen s 80% úbytkem nigrostriatální dopaminergní projekce. Některá antipsychotika 2. generace však ani při blokádě dopaminových D2 receptorů vyšší než 80 % parkinsonoid nevyvolají. Tento fakt je vysvětlován např. současným anticholinergním působením (léčiva ze skupiny MARTA), které účinkuje antiparkinsonicky, či blokádou presynaptických 5HT2 receptorů (léčiva ze skupiny MARTA a SDA) [19a] nebo parciálním agonismem na striatálních d2 receptorech (aripiprazol). Na riziku vyvolání parkinsonoidu se také podílí rychlost disociace z receptorů. Antipsychotika s rychlou disociací (clozapin, quetiapin) vyvolávají  parkinsonoid na úrovni placeba, antipsychotika s pomalou disociací jsou často spojována s vyvoláním parkinsonoidu. Riziko vzniku parkinsonoidu může být umocněno ještě zbytečně vysokými dávkami antipsychotik (dávky vedoucí k blokádě vyšší než 80 % – tab. 6) s pomalou disociací a jejich častým podáváním, které, pokud není odůvodněno nutností soustavného psychomotorického zklidnění, může vést k udržování receptorové blokády D2 receptorů nad 80 %. Při léčbě antipsychotiky 2. generace je výskyt parkinsonoidu výrazně nižší a podle incidence lze seřadit farmaka do následující řady: clozapin≤ £quetiapin <olanzapin = ziprasidon <risperidon [64]. Jak je uvedeno výše, incidenci EPS lze vysvětlit spíše intenzitou blokády D2 receptorů ve striatu než příslušností k 1. či 2. generaci. Například při srovnání risperidonu v dávce 3,2 mg a haloperidolu 3,7 mg se incidence akutních EPS po dobu 28 dní signifikantně nelišila. Při dávce 1 mg risperidonu však byla ve srovnání s haloperidolem významně nižší [64].

Akutní dystonie

Akutní dystonie mohou vzniknout již po první dávce antipsychotika. Častěji se objevují po podání incisivních antipsychotik (haloperidol). Je třeba si uvědomit, že obdobné poruchy motoriky mohou vzniknout i po jiných látkách, které blokují dopaminové D2 receptory,  u nichž však antipsychotický účinek nebyl prokázán (tiaprid), nebo jsou rutinně používány v jiných indikacích a na jejich antidopaminergní potenciál se zapomíná (např. cinarizin, flunarizin,  metoclopramid, thiethylperazin). Parenterálním podáním benzatropinu se dosáhne rychlého ústupu tohoto nepříjemného stavu.

Akatizie

Mírná akatizie byla zjištěna u 5,9 % pacientů léčených clozapinem a 6,7 % pacientů užívajících chlorpromazin [65]. Střední a výrazná akatizie byla detekována u 9 % pacientů léčených clozapinem a u 14 % pacientů užívajících klasická antipsychotika. Při nízkém dávkování risperidonu (2–4 mg) nebyly příznaky EPS popisovány, při dávkách 5–8 mg byla mírná akatizie přítomna u 32 % pacientů [65]. Při léčbě olanzapinem je výskyt akatizie ve srovnání s klasickými antipsychotiky  menší. Rozdíl ve výskytu akatizie mezi oběma generacemi není tak veliký jako v případě jiných EPS, a tak někteří autoři předpokládají, že  neuroanatomické podklady akatizie mohou být odlišné od jiných EPS. Při výskytu akatizie se snižuje dávka antipsychotika nebo se přidávají benzodiazepiny či nízká dávka b-blokátorů.

Tardivní dyskineze

Tardivní dyskineze (TD) se typicky projevují jako mimovolné pohyby obličeje, úst, jazyka nebo choreiformní pohyby končetin či trupu. Jde o pozdní nežádoucí účinek antipsychotické léčby. Je však třeba si uvědomit, že u 4–7 % schizofrenních pacientů dochází ke vzniku spontánních dyskinezí i bez podání antipsychotik. Jejich frekvence narůstá s věkem a chronicitou onemocnění. Roční incidence vzniku TD je při léčbě klasickými antipsychotiky odhadována na 3–4 % (až 10 % u pacientů vyššího věku). Riziko vzniku TD je při ročním užívání clozapinu nulové, v případě risperidonu 1,74 % (2,35 % u pacientů s demencí), v případě olanzapinu 1,54 % [64]. Po podávání quetiapinu i ziprasidonu jsou popsána kazuistická sdělení uvádějící výskyt TD. Příčina tardivních dyskinezí není dosud uspokojivě objasněna. Stále má svůj vliv hypotéza o přecitlivělosti dopaminových receptorů. Silná a trvalá blokáda vede k up regulaci striatálních dopaminergních D2 receptorů. Při náhlém vysazení či snížení dávky antipsychotika může dojít ke zvýšené citlivosti receptorů k dopaminu a vzniku této poruchy. Tuto hypotézu potvrzuje též skutečnost, že i při podávání některých antipsychotik 2. generace (risperidon, olanzapin) byla zjištěna up regulace striatálních D2 receptorů [65]. V léčbě TD se ze všech antipsychotik zatím nejvíce osvědčil clozapin, i když většina studií byla otevřených. V jedné malé, jednoduše slepé studii prokázal clozapin jen mírný a nekonzistentní účinek. Ve druhé jednoduše slepé studii byl po dobu 1 roku clozapin lepší oproti haloperidolu v kombinaci s benzatropinem. Po podávání clozapinu je popisováno minimálně 50% snížení příznaků u 43 % pacientů.

Neuroleptický maligní syndrom

Jedná se o život ohrožující stav, který v 15–20 % případů končí letálně. Jde pravděpodobně o idiosynkratickou reakci na antipsychotika, charakterizovanou rigiditou, hypertermií, leukocytózou a elevací hladin kreatinfosfokinázy. Podobný stav, tzv. letální katatonie, je však popisován i u lidí, kteří nepřišli nikdy do styku s antipsychotiky. Incidence neuroleptického maligního syndromu (NMS) při léčbě klasickými antipsychotiky je odhadována z retrospektivních přehledů mezi 0,02–0,2– –3,2 % [66]. Při podávání clozapinu je to 0,2 %, risperidonu 0,1 % a quetiapinu 0,1 %. V případě olanzapinu není k dispozici údaj o incidenci, je však popsáno 9 případů NMS. Po znovuzahájeném podávání clozapinu dochází k opakování NMS ve 30 % případů, což se signifikantně neodlišuje od četnosti rekurence NMS po klasických antipsychotikách. Rekurence NMS je popsána po podávání risperidonu, olanzapinu a quetiapinu. Příznaky jsou obdobné jako při NMS po klasických antipsychotikách, ale tremor, rigidita a hyperpyrexie byly sledovány méně často [65]. Při rozvoji NMS je nutné co nejdříve ukončit podávání veškerých antipsychotik. Podávají se dopaminergní léčiva (amantadin, bromocriptin, lisurid) a periferní svalové relaxans (dantrolen).

Zvýšení prolaktinu, galaktorea a jiné endokrinní účinky

Při blokádě hypofyzárních D2 receptorů může dojít k výraznému vzestupu prolaktinu (hyperprolaktinémie), který může vést u žen k rozvoji galaktorey, amenorey, ke gynekomastii, snížení až ztrátě libida, příležitostně k hirsutismu a zvýšenému dlouhodobému riziku osteoporózy. U mužů pak může hyperprolaktinémie vést ke gynekomastii, impotenci, ztrátě libida,  hypospermatogenezi a vzácně i galaktoreji [67]. U 1. generace antipsychotik je výše hladiny prolaktinu závislá na dávce antipsychotika, obdobně jako při vzniku EPS. Při sledování obsazenosti D2 receptorů ve striatu bylo zjištěno, že dávky haloperidolu, které vedly k obsazenosti vyšší než 72 %, byly spojeny s hyperprolaktinémií. Mezi ženami léčenými antipsychotiky 1. generace byla prevalence galaktorey, amenorey či oligomenorey více než 50 % [68,69]. O antipsychotikách 2. generace se soudilo, že hladinu prolaktinu neovlivňují nebo pouze minimálně. Šestitýdenní podávání clozapinu v dávce 200–600 mg nevedlo k signifikantní změně bazální hladiny prolaktinu (7,7 Ī3,8 ng/ml) ve srovnání se skupinou zdravých dobrovolníků (8,3 Ī3,8 ng/ml) či pacientů s vysazenými antipsychotiky (8,0 Ī3,6 ng/ml). Podání olanzapinu 10–30 mg (16,8 Ī8,9 ng/ml) bylo spojeno s mírným zvýšením prolaktinu. Léčba risperidonem 8–16 mg (54,97  Ī22,4 ng/ml) a sulpiridem 800– –1 600 mg (58,8 Ī27 ng/ml) ale vedla k výraznému zvýšení prolaktinu, které bylo dokonce větší než u haloperidolu 10–40 mg (34,4 Ī17,3 ng/ml). Dávky v této studii bylo často vyšší než běžně používané, převážně asi proto, že šlo o chronické pacienty. Jedna z novějších studií naznačuje, že i clozapin a quetiapin zvyšují signifikantně hladinu prolaktinu (olanzapin nesignifikantně), ale jen přechodně v průběhu 1–5 hodin a po 12–24 hodinách dochází k normalizaci [70]. U quetiapinu bylo zjištěno, že přechodné zvýšení prolaktinu odpovídalo přechodné blokádě D2 receptorů [71]. Zdá se, že jen krátkodobé a mírné zvýšení prolaktinu k vyvolání galaktorey nestačí. Klinické důsledky pouhého tranzientního zvýšení prolaktinu nejsou popsány. Při terapii amisulpridem či sulpiridem se hyperprolaktinémie může objevit již při terapii malými dávkami (50 mg), které nejsou považovány za dávky antipsychotické. Podávání risperidonu je spojeno se vzestupem prolaktinu, který je vyšší ve srovnání s olanzapinem, clozapinem i quetiapinem. V dávkách nad 6 mg risperidonu denně stoupá i riziko nežádoucích účinků spojených s hyperprolaktinémií. Pokud se objevuje výrazná hyperprolaktinémie s galaktoreou, obvykle pomůže snížení dávky nebo změna antipsychotika. Po vysazení antipsychotika by se hladina prolaktinu měla normalizovat do 3 měsíců s výjimkou delšího trvání (6 měsíců) u depotních přípravků. Pokud není možná ani jedna varianta, lze vyzkoušet podání dopaminergního agonisty bromocriptinu, který však může vést k exacerbaci psychotických příznaků [72].

Sedace

Sedace je považována za žádoucí u neklidných pacientů a u pacientů floridně psychotických. Při dlouhodobém podávání antipsychotik v pokračovací, udržovací nebo profylaktické léčbě je však nežádoucím jevem. Obecně lze říci, že nízkopotentní antipsychotika (např. chlorpromazin, levomepromazin) jsou více sedativní ve srovnání s vysokopotentními antipsychotiky (např. haloperidol). Na sedativním působení se uplatňuje především blokáda histaminových a a1-adrenergních receptorů. Z antipsychotik 2. generace je nejvíce sedativní clozapin, tento účinek je však závislý na dávce, stejně jako u zotepinu. Sedace zcela chybí u sulpiridu, amisulpridu a sertindolu a je minimálně vyjádřena po risperidonu v dávkách do 6 mg.

Anticholinergní nežádoucí účinky

Anticholinergní nežádoucí účinky jsou nejčastěji vyjádřeny při podávání nízkopotentních, vysoce dávkovaných antipsychotik, jako je chlorpromazin, thioridazin a clozapin. Projevují se nejčastěji jako sucho v ústech, rozmazané vidění, retence moči, zácpa, snížené pocení a tachykardie. Centrální účinek anticholinergní blokády vede k poruše učení a paměti a při předávkování může vést až ke zmatenosti a indukci deliria. Periferní i centrální anticholinergní nežádoucí účinky jsou důvodem, proč je třeba se léčivům se silným anticholinergním působením vyhýbat u starších pacientů. Clozapin vede k poměrně silné blokádě anticholinergních receptorů, ale paradoxně vyvolává poměrně často hypersalivaci, která je pravděpodobně způsobena agonistickým působením na muskarinových M4 receptorech. Přes nezanedbatelnou anticholinergní blokádu, kterou vykazuje olanzapin, jsou stížnosti na tyto nežádoucí účinky v klinické praxi poměrně málo časté. Risperidon a quetiapin vykazují nízkou anticholinergní aktivitu, která u amisulpridu, ziprasidonu a sertindolu úplně chybí. Clozapin, olanzapin, ziprasidon a risperidon při akutním podání laboratorním potkanům vedly ke zvýšenému uvolnění acetylcholinu v prefrontální kůře na rozdíl od haloperidolu, thioridazinu a sulpiridu a autoři studie se domnívají, že by to mohl být mechanismus, kterým antipsychotika 2. generace zlepšují kognitivní funkce [73].

Kardiologické nežádoucí účinky

Ortostatická hypotenze

Všechna antipsychotika bez rozdílu mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi, která je nejčastějším nežádoucím účinkem. Ortostatická hypotenze koreluje s intenzitou blokády a1-adrenergního receptoru a je nejčastější při užití nízkopotentních, vysoce dávkovaných antipsychotik, jako je chlorpromazin, thioridazin, clozapin, nebo při rychlé titraci dávek quetiapinu, zotepinu a sertindolu. Zvláštní pozornost se věnuje ortostatické hypotenzi u starých pacientů, a léčiva, která mají tendenci ji vyvolávat, se titrují velice pomalu.

Prodloužení QT intervalu

Poté, co byla popsána úmrtí, která byla dávána do souvislosti s prodloužením QT intervalu při podávání sertindolu a bylo vysloveno podezření, že léčba ziprasidonem je spojena s prodloužením QT intervalu, se této problematice věnuje velká pozornost. Kvůli prodloužení QT intervalu bylo pozastaveno registrační řízení sertindolu, z trhu byl stažen droperidol, sultoprid a je limitováno použití mesoridazinu, thioridazinu a pimozidu [74]. QT interval je závislý na srdeční frekvenci, a proto se používá korigovaný QT interval (QTc). Prodloužení QT intervalu může vést k potenciálně fatálním arytmiím (polymorfní ventrikulární tachykardie), známým pod názvem torsades de pointes. O prodloužení QTc intervalu mluvíme, je-li QTc interval 450–500 ms. QTc nad 500 ms je již spojeno s významným rizikem arytmie (mortalita >30 %). Při podávání klasických antipsychotik dochází k prodloužení QTc intervalu nejvíce při podávání droperidolu i.v. (až o 59 ms), thioridazinu (23–35 ms) a pimozidu (13–23 ms). Podání chlorpromazinu a levomepromazinu prodlužuje QTc o 14 ms, podání haloperidolu o 4–7 ms. Při i.v. podání haloperidolu bylo však u 2 % pacientů zjištěno překročení bezpečného prahu QTc intervalu nad 500 ms. Z 2. generace antipsychotik prodlužuje QTc interval nejvíce sertindol o 24–30 ms a u 3–4 % pacientů byl detekován QTc nad 500 ms. Ziprasidon prodlužuje QTc o 5–30 ms a u 0,06–1,2 % pacientů překročil QTc interval nad 500 ms. Další antipsychotika prodlužují QTc následně: quetiapin (8–14 ms), risperidon (4–10 ms), zotepin (8,3 ms), olanzapin (-4,9–8 ms) [74,75].

Jaterní dysfunkce

Podávání chlorpromazinu je v 1–2 % spojeno se vznikem cholestatické žloutenky, často současně s horečkou a eozinofilií během prvních týdnů léčby. Ve 25–60 % dochází při léčbě chlorpromazinem k přechodnému a mírnému zvýšení hodnot jaterních testů [76]. Mírné až střední zvýšení hodnot jaterních testů je někdy pozorováno při podávání klasických antipsychotik, clozapinu, risperidonu, olanzapinu, quetiapinu, ale jen zřídka vede k vysazení. Recentní studie s olanzapinem, sertindolem a quetiapinem ukázaly, že elevace transamináz je obdobná jako při podávání haloperidolu a jiných antipsychotik 1. generace a obvykle se během několika týdnů vrací k normě [77].

Zvýšení hmotnosti

Při dlouhodobé léčbě antipsychotiky může docházet ke zvýšenému  nárůstu hmotnosti. Na druhou stranu i po těch antipsychotikách, kde se typicky uvádí vzestup hmotnosti, asi 20–25 % pacientů hubne. Vzestup hmotnosti je tak při léčbě antipsychotiky velmi individuální [78]. Vzestup hmotnosti je větší u původně štíhlých nemocných. Primárně obézní nemocný na hmotnosti nepřibývá nebo tloustne výrazně méně. Typický je také vzestup hmotnosti v prvních týdnech s menším vzestupem později. Obezita a přírůstek hmotnosti jsou výsledky komplexních vlivů prostředí, chování, genetiky a neurochemických faktorů. Mnozí,  nikoliv však všichni, pacienti se zvýšeným přírůstkem při léčbě antipsychotiky mají zvýšenou chuť k jídlu, epizody přejídání, touhu po sladkém, změny jídelních preferencí a snížení sytosti. Předpokládá se, že blokáda dopaminu a noradrenalinu v laterálním hypotalamu ovlivňuje sytost. Blokáda serotoninových 5HT2C receptorů zvyšuje příjem potravy. Blokáda histaminových receptorů stimuluje chuť k jídlu. Wirshig [79] ukázal na  exponenciální vztah mezi afinitou k H1-receptorům a antipsychotiky indukovanému zvýšení hmotnosti.  Zvýšení hmotnosti je často  faktorem, který vede k non-compliance, inzulinové rezistenci, diabetes mellitus 2. typu, hypertriglyceridémii a zvýšenému riziku cévních chorob. Metaanalýza 10týdenní léčby standardní dávkou antipsychotik vedla k následujícím změnám hmotnosti: placebo (–0,74 kg), molindon (–0,39 kg), ziprasidon (+0,04 kg), fluphenazin (+0,43 kg), haloperidol (+1,08 kg), kontrolní skupina neléčená farmaky (+1,33 kg), risperidon (+2,10 kg), chlorpromazin (+2,58 kg), sertindol (+2,92 kg), thioridazin (+3,19 kg), olanzapin (+4,15 kg), clozapin (+4,45 kg) [80]. Farmaka, která nebyla zahrnuta v této metaanalýze, vedla v 8týdenním sledování k následujícím přírůstkům hmotnosti: amisulprid (+0,4 kg), quetiapin (+2,1 kg), zotepin (+2,3 kg) [81].

Diabetes mellitus

Již před érou antipsychotik byl mezi pacienty se schizofrenií popisován zvýšený počet nemocných s diabetem. Před zavedením fenothiazinových antipsychotik našel  Thonnard-Neumann mezi hospitalizovanými pacientkami 4,2 % diabetiček [82a]. Počet diabetiček stoupl v roce 1968 na 17,2 %. V roce 1991, tedy před masivním rozšířením antipsychotik 2. generace, činilo celoživotní riziko vzniku diabetu u schizofrenních pacientů 14,9 % v porovnání s rizikem 1,2–6,3 % ve všeobecné populaci [82b]. Zoler [83] popsal možnou souvislost mezi expozicí antipsychotikům 2. generace a diabetes mellitus 2. typu. V retrospektivní studii vyšetřil 396 pacientů se zjištěnou incidencí diabetu 2. typu u clozapinu (15,5 %), olanzapinu (11 %), haloperidolu (6,6 %), risperidonu (6 %) a fluphenazinu (4,5 %). Ve velké epidemiologické studii, které se účastnilo 38 632 pacientů, bylo zjištěno, že pacienti léčení antipsychotiky 2. generace (clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon), mají o 9 % větší riziko onemocnění diabetem než při užívání klasických antipsychotik [85]. U pacientů léčených antipsychotiky 2. generace by se měla proto glykémie pravidelně kontrolovat.

Dyslipidémie

Ke zvýšení triglyceridů a cholesterolu může dojít především při léčbě clozapinem, olanzapinem i jinými antipsychotiky 2. generace. Při terapii těmito antipsychotiky se proto doporučuje monitorovat hladiny lipidů a cholesterolu.

Sexuální dysfunkce

Na sexuálních dysfunkcích indukovaných antipsychotiky se podílí zvýšená hladina prolaktinu, blokáda vápníkového kanálu, blokáda a1-adrenergních receptorů, jakož i dalších receptorových systémů (cholinergní, serotoninergní, dopaminergní). Některé sexuální dysfunkce, jako je snížené libido či anorgasmie, jsou však přítomné u psychotických pacientů ještě před léčbou antipsychotiky. Poruchy erekce pravděpodobně souvisejí s centrální dopaminergní blokádou (léčba poruch erekce agonisty dopaminu). Anticholinergní působení se podílí na suchosti sliznic a neplnohodnotném sexuálním styku. Hyperprolaktinémie vede ke galaktoreji, zvýšené citlivosti prsů, nižší lubrikaci a prodloužení či vymizení menst