Kolchicin

Souhrn:
Kolchicin je nejstarším lékem v revmatologii, jeho terapeutické i toxické účinky jsou známy již od starověku. Jedná se o alkaloid z ocúnu podzimního a antimitotický jed, jenž mimo jiné zabraňuje fagocytóze krystalů kyseliny močové leukocyty. Jeho hlavní indikací je dnavá artritida, u níž velmi rychle vede k potlačení projevů zánětu, avšak toto působení může být v případě vyšších, dříve užívaných dávek provázeno velmi častými a nepříjemnými nežádoucími účinky. Nízké dávky kolchicinu jsou tolerovány velmi dobře, a to při zachování srovnatelné účinnosti. V současné době je kolchicin indikován jako jeden z léků volby při léčbě akutního dnavého záchvatu, dále jej lze užít v malých dávkách dlouhodobě u pacientů s chronickou dnavou artritidou a k prevenci dnavého záchvatu při rychlém poklesu urikemie po zahájení hypourikemické léčby. Kolchicin je též účinným lékem familiární středomořské horečky

Key words: colchicine – gout – therapy – gouty arthritis – acute gout attack – chronic tophaceous gout – familial Mediterranean fever – amyloidosis – primary biliary cirrhosis.

Summary:
Colchicine is the oldest rheumatological drug, the therapeutic and toxic properties of which have been known since ancient ages. It is an alkaloid extracted from autumn crocus and an antimitotic poison which – among other effects – prevents leukocytes from phagocyting uric acid crystals. Most importantly, it is indicated in gout attacks, offering rapid control over the associated inflammation; however, this positive effect may be associated with frequent and unpleasant adverse effects when higher, previously recommended doses are used. Lower colchicine doses are well tolerated and comparably effective. Currently, colchicine is indicated as one of the drugs of choice in acute gout attacks. It can also be used in lower doses for long term treatment of chronic gout and for prevention of gout attacks after rapid decrease in uric acid levels following the initiation of uricosuric treatment. Last but not least, colchicine is also being used successfully in cases of familial Mediterranean fever.

Úvod

Kolchicin je bezesporu nejdéle užívaným lékem v revmatologii. Jeho toxické i terapeutické účinky jsou známy již od starověku. Řekové jej používali jako účinný jed a byzantští lékaři dobře znali jeho léčebný efekt u dny i typické nežádoucí účinky. Později se kolchicin dostal s arabskými lékaři do Evropy, ovšem ve středověku byl považován především za smrtelný jed. Jeho léčebné vlastnosti akceptovala moderní medicína až v druhé polovině 18. století [1]. Jako lék akutního dnavého záchvatu však přetrval kolchicin až do naší doby, současná medicína jej užívá i v léčbě chronické dnavé artritidy a dalších onemocnění, např. familiární středomořské horečky, zkoušel se též u amyloidózy, primární biliární cirhózy a řady dalších, především zánětlivých a autoimunitních onemocnění.

Charakteristika

Kolchicin je alkaloid z cibule ocúnu podzimního (Colchicum autumnale). Je to mitotický jed, který potlačuje metafázi buněčného dělení. Inhibuje tvorbu tubulinových řetězců, tlumí vznik a rekonstrukci skeletonu buněk a snižuje tak jejich dělení. Jedná se tedy o lék s cytostatickými účinky, nikoliv s primárně protizánětlivým působením, jak by se mohlo z jeho indikací zdát.

U dny se uplatňuje jeho další účinek – schopnost inhibovat klíčový patogenetický moment dnavé artritidy, jímž je fagocytóza krystalů kyseliny močové neutrofily a jejich destrukce s uvolněním lysozomálních enzymů. Tímto mechanismem kolchicin navíc brání vcestování dalších leukocytů a tvorbě dalších prozánětlivě působících látek, čímž potenciální množství fagocytovaných krystalů dále klesá [2].

Farmakologické vlastnosti

Kolchicin se po perorálním podání velmi dobře a rychle vstřebává. Po standardním užití dvou tablet s obsahem 0,5 mg účinné látky je dosaženo maximálních plazmatických koncentrací za 60 minut. Jeho menší část (30–50 %) se váže na plazmatické bílkoviny. Kolchicin rychle proniká do buněk a má i velký distribuční objem. Odbourává se relativně rychle, jeho biologický poločas eliminace dosahuje 9,3 hodiny. Je metabolizován v játrech a vylučován hlavně žlučí, pouze necelá čtvrtina je vyloučena močí [2]. Dávku kolchicinu není nutné upravovat u starších, jinak zdravých pacientů, jak dokládá srovnávací farmakokinetická studie u mladých zdravých jedinců a seniorů [3], která nezjistila významný rozdíl v žádném z farmakokinetických parametrů (maximální plazmatická koncentrace, biologický poločas eliminace, clearance, distribuční objem).

Klinicky významné však mohou být lékové interakce kolchicinu, přestože je v běžné praxi užíván zřídka. Značnou část jeho konzumentů totiž představují starší pacienti s dnou, tedy polymorbidní nemocní s polypragmazií. Plazmatickou koncentraci kolchicinu velmi výrazně zvyšuje např. cyklosporin; koncentrace kolchicinu při současném podání těchto léků stoupá dvojnásobně, čímž se zvyšuje i riziko vzniku závažných nežádoucích účinků a může dojít k rozvoji toxické neuropatie nebo myopatie. Po snížení dávky nebo vysazení jedné z látek uvedené symptomy mizejí. Při nutnosti této kombinace se proto doporučuje redukovat dávku kolchicinu na polovinu [4]. Cyklosporin je silným inhibitorem cytochromu CYP3A4 a glykoproteinu P, plazmatická koncentrace kolchicinu může proto stoupat i u jiných léčiv inhibujících CYP3A4 a glykoprotein P, jako je např. ketokonazol, ritonavir, klaritromycin, verapamil nebo diltiazem, až o 25 %. Z tohoto důvodu je autory doporučováno při kombinaci těchto léků dávku kolchicinu redukovat o 33–66 % u akutního dnavého záchvatu a o 50–75 % při profylaktickém podávání [5]. Interakce grepové či pomerančové šťávy s kolchicinem však prokázána nebyla [6]. Kolchicin naopak snižuje účinnost interferonu alfa (IFNα) s klinickým dopadem na výsledky léčby, což prokázala klinická studie u pacientů s hepatitidou typu C léčených IFNα v monoterapii nebo v kombinaci s kolchicinem [7].

Nežádoucí účinky

Nejčastěji se setkáváme s průjmy a dalšími zažívacími obtížemi (nauzea, zvracení, bolesti a křeče žaludku). Průjmy vznikají inhibicí regenerace epitelu tenkého střeva v důsledku antimitotického účinku kolchicinu a následnou ztrátou vody a elektrolytů. Relativně vzácně se může vyskytnout neuropatie se svalovou slabostí a morfologickými změnami, zejména při dlouhodobé léčbě. Ojediněle se mohou objevit poruchy krvetvorby (hemolytická nebo aplastická anémie, trombocytopenie, leukocytopenie a agranulocytóza), poruchy ledvin, kožní reakce a alergické reakce. Výskyt nežádoucích účinků silně závisí na dávce, většina z nich byla pozorována při předávkování kolchicinem, byl však popsán i případ agranulocytózy, jež vznikla při podávání nízké dávky kolchicinu a až po několika letech jeho bezproblémového užívání [8].

Klinická účinnost

Kolchicin je schválen pro léčbu dny, nicméně mimo indikaci se užívá i u dalších onemocnění, např. u familiární středomořské horečky.

Dnavá artritida

Základní a nejčastější indikací kolchicinu je stále dnavá artritida, a to akutní dnavý záchvat i chronická dnavá artritida, případně prevence dnavého záchvatu při zahájení hypourikemické léčby (viz dále), v posledních letech se však několikrát změnil pohled na jeho postavení při léčbě dny a zásadně se změnilo jeho doporučené dávkování.

Akutní dnavý záchvat

Kolchicin velmi rychle potlačuje projevy akutního dnavého záchvatu a jeho účinek při léčbě dny je dosti specifický, lze jej proto v praxi užít i jako terapeutického testu. Přestože se kolchicin v této indikaci používá již 2 000 let, první placebem kontrolovanou studii provedl Ahern a kol. teprve v osmdesátých letech minulého století. Pacienti byli v této studii léčeni kolchicinem v dříve užívaných vysokých dávkách, tedy nárazově 1 mg a dále 0,5 mg každé dvě hodiny do maximální denní dávky 6 mg. Účinek kolchicinu oproti placebu byl statisticky významný a evidentní za 18–30 hodin po podání. Výrazným limitujícím faktorem však byly nežádoucí účinky, zejména průjem, který se objevil u všech nemocných léčených kolchicinem s nástupem za 24 hodin (medián) po zahájení léčby a po průměrné dávce kolchicinu 6,7 mg [9]. Z těchto důvodů byl přípravek i přes svůj nepochybný a rychlý účinek doporučován u akutního dnavého záchvatu spíše jako alternativa nesteroidních antirevmatik (NSA) a lék druhé volby při kontraindikacích nebo intoleranci NSA. Zásadní zvrat však přinesla multicentrická randomizovaná, dvojitě slepá studie z roku 2010, jež u 184 pacientů s akutním dnavým záchvatem porovnávala účinnost dvou terapeutických režimů – nízkých dávek kolchicinu (1,8 mg během 1 hodiny), vysokých dávek kolchicinu (4,8 mg v průběhu 6 hodin) a placeba. Primárním cílem studie bylo zmírnění bolesti nejméně o 50 % za 24 hodin bez jiné analgetické či antiflogistické medikace. Tato klinická odpověď byla zaznamenána u 28 ze 74 pacientů (37,8 %) s nízkou dávkou, u 17 z celkem 52 pacientů (32,7 %) s vysokými dávkami a pouze u 9 z 58 (15,5 %) nemocných v placebové skupině. Rozdíl v účinnosti byl v obou případech oproti placebu statisticky významný (p = 0,005 u nízkých dávek a p = 0,034 u vysokých dávek) (graf 1). Potřeba analgetické medikace v prvních 24 hodinách byla: 23 pacientů (31,1 %) s nízkou dávkou (p = 0,027 vs. placebo), 18 pacientů (34,6 %) s vysokými dávkami (p = 0,103 vs. placebo) a 29 pacientů (50,0 %) v placebové skupině. Výskyt nežádoucích účinků byl ve skupině léčené nízkou dávkou podobný placebu (poměr šancí [odds ratio, OR] = 1,5), vysoké dávky byly dle očekávání zatíženy častými nežádoucími účinky (průjem, zvracení aj.) s několikanásobně vyšším poměrem šancí (OR 21,3). Ve skupině s nízkou dávkou se průjmy vyskytly u 23 % pacientů (OR = 1,9), avšak jednalo se jen o mírné obtíže, závažné průjmy či zvracení pozorovány nebyly [11]. Autoři tedy prokázali shodnou účinnost malých dávek kolchicinu u akutního dnavého záchvatu s dávkami vysokými, avšak s výrazně nižším rizikem nežádoucích účinků, což se vzápětí odrazilo i v nových terapeutických doporučeních. V poslední verzi doporučení Evropské ligy proti revmatismu (European League Against Rheumatism, EULAR) z roku 2016 pro terapii dny (tab. 1), publikované letos v lednu, je kolchicin doporučen při respektování jeho kontraindikací jako jedna z možností léčby akutního dnavého záchvatu. Doporučuje se podat nárazově dávku 1 mg (tj. 2× 0,5 mg) a za půl hodiny podat třetí tabletu 0,5 mg. Celková dávka tak představuje 1,5 mg. Všechny doporučované terapeutické možnosti a strategie léčby akutního dnavého záchvatu jsou uvedeny na obrázku 1 [12].

Chronická dna

U chronické tofózní dny nebo u pacientů s recidivujícími dnavými záchvaty lze kolchicin užít v malé dávce (2× 0,5 mg denně) v rámci komplexní léčby. Účinek dlouhodobé léčby prokázala např. prospektivní observační studiu autorů Li‑Yu a kol., kteří vyšetřili celkem 57 pacientů s dnavou artritidou po 10 letech od stanovení diagnózy. Poté byla porovnána podskupina pacientů s hyperurikemií (≥ 354 µmol/l) a normo­uri­ke­mií; u většiny nemocných byla provedena i krystalografická analýza synoviální tekutiny z kolenního kloubu. Ve skupině s hyperurikemií byly častěji nalezeny v synoviální tekutině krystaly kyseliny močové, zaznamenána byla i častější frekvence dnavých záchvatů (průměrně šest v posledním roce), zatímco u pacientů s normourikemií byly dnavé záchvaty podstatně méně časté, polovina z těchto nemocných v posledním roce žádný neměla. Výskyt krystalů v synoviální tekutině se u pacientů léčených a neléčených kolchicinem nelišil, avšak kolchicin vedl v této studii k signifikantní redukci počtu dnavých záchvatů [13].

Profylaxe vzniku dnavého záchvatu při zahájení hypourikemické léčby

Kolchicin v malých dávkách se již dlouhodobě empiricky používá k profylaxi akutního dnavého záchvatu při rychlém poklesu urikemie po zahájení hypourikemické léčby. První randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studii v tomto smyslu však publikoval až v roce 2004 Borstad a kol. [14]. Pacienti, kteří začali užívat allopurinol, byli randomizovaně léčeni kolchicinem v dávce 2× 0,6 mg a placebem. Studijní medikaci užívali ještě tři měsíce po dosažení normourikemie. Ve skupině s kolchicinem byla dle očekávání zjištěna statisticky významně nižší frekvence akutních dnavých záchvatů (0,52 vs. 2,91, p = 0,008) oproti placebu, přičemž rozdíly byly patrné jak v prvních třech měsících profylaxe (0,57 vs. 1,91, p = 0,022), tak i v období 3–6 měsíců (0 vs. 1,05, p = 0,033). Záchvaty byly ve skupině s kolchicinem současně klinicky mírnější (3,64 vs. 5,08, p = 0,018, hodnoceno na vizuální analogové škále). Tolerance kolchicinu byla velmi dobrá [14].

Profylaxe akutního dnavého záchvatu je žádoucí i při podávání febuxostatu, po němž urikemie zpravidla klesá velmi rychle. Data ze tří klinických studií s febuxostatem zpracoval Wortmann a kol. v rozsáhlé metaanalýze, do níž bylo zahrnuto celkem 4 101 pacientů léčených v rámci studií febuxostatem nebo allopurinolem s cílovou hodnotou urikemie 354 µmol/l. Proxylaxe kolchicinem však neprobíhala v těchto studiích randomizovaně; typ profylaxe i její délku (kolchicin v dávce 0,6 mg denně nebo naproxen v dávce 2× 250 mg po dobu osmi týdnů nebo šesti měsíců) zvolil na základě zvážení dalších okolností ošetřující lékař. Ukázalo se, že po ukončení profylaxe po osmi týdnech prudce vzrostl počet dnavých záchvatů (až na 40 %) a poté pomalu klesal, zatímco u šestiměsíční profylaxe byl výskyt dnavých záchvatů nízký (3–5 %). Počet nežádoucích účinků se v obou skupinách profylaxe lišil, ale nezvyšoval se s délkou podávání [15]. Je tedy evidentní, že prudký pokles urikemie při zahájení hypourikemické léčby vede ke zvýšené frekvenci dnavých záchvatů. Klinická data ukazují, že efektivnější je profylaxe dlouhodobá (šest měsíců). Profylaktickou terapii doporučuje i organizace EULAR, podle níž je vhodné podávat kolchicin v denní dávce 0,5‒1 mg všem pacientům s nově zahájenou hypourikemickou léčbou, pokud nehrozí kontraindikace (obr. 2).

Osteoartróza

Kolchicin byl experimentálně zkoušen také u osteoartrózy (OA). V jejím průběhu často dochází k sekundární zánětlivé reakci, k jejímuž vzniku mohou mimo jiné přispívat i krystaly pyrofosfátu vznikající v kloubu při rozvoji OA. Jako první popsal účinek kolchicinu při léčbě gonartrózy Das a kol. v roce 2002. V první ze studií byl kolchicin v malých dávkách přidán pacientům se symptomatickou gonartrózou, kteří ne­re­agovali na dvoutýdenní terapii piroxikamem. Všem nemocným byla provedena punkce kolenního kloubu s intraartikulární aplikací glukokortikoidu a následně byli randomizovaně léčeni kolchicinem (2× 0,5 mg) nebo placebem. Studie byla dvojitě slepá a výsledky byly výborné. Bolest hodnocená na vizuální analogové škále a hodnota algofunkčního indexu poklesly u skupiny s kolchicinem statisticky významně více než ve skupině s placebem. V 16. týdnu byla redukce bolesti nejméně o 30 % pozorována u 69 % pacientů s léčbou kolchicinem a pouze u 15 % nemocných ve skupině s placebem, zlepšení algofunkčního indexu alespoň o 30 % zaznamenalo 74 % pacientů ve skupině s kolchicinem oproti 45 % při podávání placeba. Tento účinek přetrvával i v týdnu 20, kdy byly rozdíly mezi skupinami stále statisticky významné. Kolchicin byl velmi dobře tolerován, nevyskytly se žádné závažnější nežádoucí účinky [16].

Ve druhé studii sledovali autoři vliv malých dávek kolchicinu u 36 pacientů s aktivovanou gonartrózou, jimž byl k terapii nimesulidem přidán kolchicin (2× 0,5 mg) nebo placebo po dobu pěti měsíců. Jednalo se rovněž o randomizovanou, dvojitě slepou studii. Výsledky byly podobné jako ve studii předchozí, bylo shledáno významně častější zlepšení (nejméně o 30 %) algofunkčního indexu WOMAC (57,9 % vs. 23,5 %) a zmírnění bolesti (52,6 % vs. 23,5 %) ve skupině s kolchicinem při srovnání s placebem, přičemž rozdíly byly patrné a signifikantní v týdnu 16 i 20 [17].

Další randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie byla publikována v roce 2011. Autoři v ní léčili 61 post­menopauzálních pacientek s aktivovanou primární gonartrózou. Ze studie byly vyloučeny nemocné se sekundární gonartrózou a pyrofosfátovou artropatií. Léčba kolchicinem v dávce 2× 0,5 mg nebo placebem trvala tři měsíce a výsledky byly rovněž velmi dobré. Účinek kolchicinu na konci terapie byl v několika parametrech lepší než u placeba. Zlepšení v závěru léčby bylo pozorováno při hodnocení celkového stavu pacientem (11,14 vs. 3,14, p = 0,000) i lékařem (9,83 vs. 3,72, p = 0,000), významně nižší byla i denní dávka analgetika (paracetamol) ve skupině s kolchicinem (879,3 mg) oproti placebu (1 620,7 mg, p = 0,000). Nežádoucí účinky kolchicinu byly v této studii srovnatelné s placebem [18]. Výsledky naznačují, že by kolchicin mohl být účinný i v terapii aktivované gonartrózy, jde však pouze o první malé studie, látka zatím pro tuto indikaci schválena není.

Familiární středomořská horečka

Familiární středomořská horečka je vzácné, geneticky podmíněné onemocnění ze skupiny autoinflamatorních syndromů. V našich zemích se vyskytuje vzácně, podstatně častější je ve Středomoří. Lékem volby je kolchicin, který snižuje frekvenci atak, výrazně zlepšuje kvalitu života nemocných a zpomaluje i rozvoj sekundární amyloidózy, zejména v časných stadiích s nízkou proteinurií [19,20]. Podává se v dávce 1–2 mg denně.

Další indikace

Kolchicin se užíval empiricky i v terapii primární biliární cirhózy, dlouhodobé prospektivní studie však jeho účinnost v této indikaci neprokázaly [21,22]. Rovněž u primární amyloidózy byl již nahrazen novou generací léčiv.

Závěr

Kolchicin, nejstarší známý lék v revmatologii, zůstává stále součástí moderní léčby dny, jeho indikace jsou v současné době širší a nejsou omezeny pouze na léčbu akutního dnavého záchvatu. Při léčbě akutního dnavého záchvatu postačí kolchicin v malé dávce (nárazově 1 mg a 0,5 mg za půl hodiny), která je velmi dobře tolerována a je stejně účinná jako dávky vysoké. V určitých případech je kolchicin v malých dávkách (0,5‒1 mg denně) vhodný rovněž k léčbě chronické dnavé artritidy. Podle doporučení EULAR je vhodné podávat kolchicin v malých dávkách ‒ pokud není kontraindikován ‒ profylakticky všem pacientům, kteří zahajují hypourikemickou léčbu, po dobu prvních 3–6 měsíců, kdy je v důsledku rychlého poklesu urikemie riziko vzniku akutních dnavých záchvatů prokazatelně zvýšené. I v těchto indikacích postačí nízké dávky (0,5–1 mg denně). Kolchicin je dále účinným lékem volby u familiární středomořské horečky. Jeho potenciální indikaci představuje rovněž aktivovaná osteoar­tróza, k ověření účinku kolchicinu v této indikaci je třeba provést studie s větším počtem pacientů.