Kombinace antidepresiv

Úvodem jsou shrnuty terapeutické možnosti při nedostačující odpovědi na první podávané antidepresivum. Detailně jsou rozebírány kombinace antidepresiv. Kombinaci antidepresiv v klinické praxi používáme hlavně pro prolomení farmakorezistence a zvládání vedlejších účinků a reziduálních příznaků. Kontrolovaných dvojitě slepých studií je velmi málo, poslední přehledná práce jich našla pouze osm. Smysluplná se jeví kombinace komplementárně nebo synergisticky působících antidepresiv. Pro prolomení farmakorezistence je nadějná kombinace specifických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), resp. inhibitorů zpětného vychytávní serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a mirtazapinu. Kombinace SSRI a bupropionu se nejčastěji používá ke zvládání sexuální dysfunkce při léčbě SSRI. Rizikem kombinací je možnost serotoninového syndromu.

V současné době máme k dispozici širokou paletu antidepresiv (AD), stále však není léčba deprese uspokojivá. Cílem léčby je dosažení plné remise, jak je nyní zdůrazňováno ve všech algoritmech (návodech, vodítkách, standardech) léčby. Přibližně 50 % pacientů dosáhne remise po léčbě prvním antidepresivem podávaným v dostatečné dávce po dostatečně dlouhou dobu. Metaanalýza 36 klinických studií s AD ukázala, že 36 % léčených nereagovalo na léčbu vůbec nebo jen částečně [15]. Definice remise zahrnuje hodnoty celkového skóre Hamiltonovy škály pro deprese ve verzi se 17 položkami 7 a méně, respektive 10 a méně při aplikaci škály Montgomeryho a Asbergové. Toto předpokládá minimální počet nebo chybění příznaků a nemocný již tak nesplňuje diagnostická kritéria pro depresivní poruchu. Dalším aspektem je návrat k plnohodnotnému životu včetně pracovního zapojení [21].

Jaké jsou možnosti, když reakce na lék je nedostačující?

1. ‑zvýšení dávky (vyšší dávky, než které jsou považovány za standardní pro dané AD);

2. ‑změna za další AD (stejné nebo jiné skupiny);

3. ‑augmentace;

4. ‑kombinace AD.

Změna strategie se doporučuje po 4 týdnech podávání obvyklých klinicky účinných dávek a po 1–2 týdnech podávání maximálních ještě tolerovaných dávek. Při zvládání deprese pod tlakem nemocného a příbuzných a ve snaze zachovat nemocného v pracovním procesu nebo alespoň ušetřit ho hospitalizace nedodržujeme často doporučovaná kritéria pro délku antidepresivní léčby a saháme k augmentaci, změně AD nebo ke kombinaci.

Augmentace

Augmentace je výhodnější při částečném zlepšení, změna léčebné strategie se doporučuje tehdy, pokud se zdravotní stav nemocného nezlepší vůbec. Za augmentaci považujeme obyčejně podání látky, která není určena primárně pro léčbu depresivní poruchy [32]. Kromě klasické augmentace lithiem a hormony štítné žlázy, které mají v průměru 50% účinnost, se zdají slibné nové augmentační strategie zahrnující atypická antipsychotika (AP), stimulancia, antiglutamátergní a hormonální léčbu. Augmentace atypickými AP se jeví perspektivní již z hlediska mechanismu jejich účinku. Zatím byly provedeny pouze malé otevřené úspěšné studie s augmentací risperidonem [36, 37], ziprasidonem [38], quetiapinem [1] a aripiprazolem [39, 44] a restrospektivní analýza chorobopisného materiálu [2]. Pouze s olanzapinem byla provedena kontrolovaná studie, která se snažila ověřit výsledky úspěšné pilotní studie, avšak v této nebyl efekt augmentace větší oproti monoterapii olanzapinem, fluoxetinem a nortriptylinem, což autoři vysvětlují metodikou studie [43]. AP mohou jako augmentace AD urychlit odpověď, zlepšit spánek, agitovanost a depresi. Riziko spočívá v metabolických a neurologických vedlejších účincích.

Současné podávání AD a AP je doporučovaným postupem u psychotické deprese. V souvislosti s psychotickou depresí preferujeme z pochopitelných důvodů spíše výraz kombinace (primární indikací antipsychotika je psychóza). Nejnovější systematický přehled a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií u psychotické deprese (10 randomizovaných kontrolovaných studií) vedly autory k závěru, že metodicky dobrých studií je minimum a zůstává nejasné, zdali kombinace AD a AP je lepší než AD v monoterapii. Je možné sáhnout ke dvěma strategiím – začít AD, a pokud nemocný nereaguje, přidat AP nebo začít kombinací. Z hlediska bezpečnosti je lepší začít monoterapií AD [46].

Augmentace stimulancii se stává opět aktuální s dostupností nových látek. Slibná se jeví augmentace modafinilem [17].

Další zajímavou možností je antiglukokortikoidní léčba. Dvojitě slepá úspěšná studie byla publikována s augmentací metyraponem, inhibitorem syntézy steroidů [22].

Estrogeny mohou zlepšit depresi u postmenopauzálních žen nereagujících na SSRI [40, 41], z augmentace antikonvulzivy se dostávají do středu zájmu novější antikonvulziva, konkrétně lamotrigin [46].

Změna AD

Změnu AD lze provést v rámci skupiny nebo mimo skupinu. Specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou nyní léky první volby a nejvíce předepisovanými AD, proto se nejčastěji setkáváme s neúspěchem jednoho ze SSRI. Změna na jiné SSRI je úspěšná hlavně u nemocných netolerujících první SSRI. Další možností je změna na AD s jiným mechanismem účinku, respektive na AD s širším mechanismem účinku, tj. na duální nebo klasická tricyklická AD [45, 30]. Změna AD má obecně výhodu v jednodušší strategii, a proto i lepší compliance, k nevýhodám může patřit hlavně opožděný nástup účinku druhého léku.

Kombinace AD

Účinnost AD je spojována se zvýšením dostupnosti monoaminů. Mechanismy jsou však rozdílné, což dává teoretické zdůvodnění pro jejich kombinaci při neúspěchu monoterapie.

Výskyt kombinace AD na rozdíl od četnosti podávání kombinace AP není zmapován. Na Psychiatrické klinice FN v Brně-Bohunicích jsme proto provedli rozbor medikace nemocných hospitalizovaných pro depresivní epizodu v roce 2002 a zjistili jsme, že již 15 % nemocných přicházelo na kliniku s kombinací dvou AD [9]. Problematika kombinace AD byla relativně nedávno zpracována v zahraniční i naší literatuře [26, 10], avšak nové údaje se s dostupností nových antidepresiv s rozdílnými mechanismy objevují velmi rychle.

V klinické praxi užíváme kombinace AD nejčastěji z následujících důvodů:

1. farmakorezistence

2. ‑pro vedlejší příznaky při monoterapii AD a reziduální symptomatologii.

Farmakorezistence

Relativně nejvíce údajů o kombinacích AD je u farmakorezistentních nemocných. Farmakorezistenci nejčastěji definujeme jako nedostačující odpověď na kúru dvěma antidepresivy s různým mechanismem účinku v dostačující dávce po dostačující dobu (v případě tricyklických antidepresiv 150–300 mg 4–8 týdnů). Nedostatečnou odpověď definujeme jako menší než 50% redukci celkového skóre Hamiltonovy škály pro depresi. Farmakorezistenci lze specifikovat: 1. stupeň – neúspěch jednoho AD, 2. stupeň – neúspěch dvou AD, 3. stupeň – neúspěch kombinace a augmentace. Další možností je definice vztahující se k intervenci: I. stadium – selhání jednoho AD, II. stadium – selhání AD z jiné farmakologické skupiny, III. stadium – neúspěch tricyklického AD, IV. stadium – neúspěch inhibitorů monoaminoxydázy (IMAO), V. stadium – neúspěch elektrokonvulzivní léčby [45, 21]. Nezbytné je odlišení od pseudorezistence. V této souvislosti je nutné provést přehodnocení aspektů souvisejících s nemocným (počet a trvání předchozích epizod, předchozí reakce na léčbu, nepříznivé psychosociální podmínky), diagnostických hledisek (typ deprese, psychická a somatická komorbidita), léčebných aspektů (nedostatečné dávky, trvání, noncompliance) [30].

Nezbytná je úvaha o teoretickém zdůvodnění kombinace. Podobně jako v případě kombinace antipsychotik u schizofrenní poruchy je nejvhodnější použít AD s odlišným mechanismem účinku. Smysluplná se jeví kombinace komplementárně a synergisticky působících AD. V současné době je účinnost kombinace AD dokumentována převážně prostřednictvím kazuistik a malých otevřených studií, existuje minimum dvojitě slepých studií, u často užívaných kombinací studie chybí.

V nejnovějším literárním přehledu o kombinacích AD [13] bylo identifikováno pouze osm randomizovaných studií. Sedm z nich mělo monoterapeutickou větev a bylo dvojitě slepých, jedna studie měla větev elektrokonvulzivní léčby a hodnotitelská část byla zaslepená. U této studie byl efekt elektrokonvulzivní léčby lepší než kombinace phenelzinu a amitriptylinu [11]. Všechny kontrolované studie také kombinovaly AD s rozdílnými mechanismy účinku. Výsledky 3 studií s kombinací fluoxetinu a desipraminu nebyly konzistentní, pouze jedna nejnovější prokázala významně větší efekt kombinace oproti monoterapii, respektive augmentaci lithiem [14, 16, 33]. Dávky fluoxetinu v kombinaci byly v uvedených studiích 20 mg pro die, v monoterapii v rozmezí 40–60 mg [14, 16], ve studii Nelsona [33] byla dávka fluoxetinu v monoterapii také 20 mg denně. Úspěšnější se jevila kombinace fluoxetinu a mianserinu oproti monoterapii [29, 18], kdy dávky fluoxetinu byly 20 mg denně a mianserinu 60 mg [18] nebo 30 mg denně [29], zatímco kombinace sertralinu v dávce 100 mg a mianserinu 30 mg denně byla stejně účinná jako sertralin v dávce 100 mg [27]. Mianserin není u nás často užíván pro možný útlum krvetvorby. Perspektivní se jeví kombinace s mirtazapinem, což dokumentuje otevřená a posléze i dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie [7, 8].

Kombinace starších antidepresiv se dnes užívají minimálně. Úspěšná je klasická kombinace TCA s IMAO nebo bezpečnější kombinace s reverzibilními inhibitory monoaminoxydázy (RIMA) [23].

Do popředí zájmu se dostává kombinace nových AD. Nejnovější AD jsou preparáty s duálním mechanismem účinku. Duální AD tvoří z hlediska mechanismu dvě skupiny – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a noradrenergení a specifické serotoninergní AD (NaSSA) zvyšující dostupnost noradrenalinu a serotoninu modulací příslušných receptorů. Z hlediska teoretického i praktického je vhodná kombinace SSRI nebo SNRI s jediným zástupcem NaSSA mirtazapinem. Ve dvojitě slepé kontrolované studii byla kombinace SSRI a mirtazapinu úspěšná u 64 % léčených na rozdíl od 20 % s monoterapií SSRI s placebem, což byl statisticky signifikantní rozdíl ve prospěch kombinace aktivních látek. Dávky mirtazapinu v této kombinaci byly v rozmezí 15–30 mg denně. Bylo pozorováno rychlé zlepšení architektury spánku. Z hlediska vedlejších účinků byla nevýhodou sedace a přírůstek hmotnosti, výhodou pak pozitivní vliv na SSRI navozenou sexuální dysfunkci [8]. Blokáda receptorů 5-HT₂ a 5-HT₃ mirtazapinem může také zlepšovat spánkovou architekturu a zabránit nauzei. Výsledky další, ve formě abstrakt publikované dvojitě slepé studie poukazují na efekt kombinace mirtazapinu a venlafaxinu, zástupce SNRI [5]. Kombinujeme tak dva mechanismy, kterými zvyšujeme dostupnost dvou neurotransmiterů spojovaných s depresivní poruchou. Mirtazapin je zajímavý i proto, že zvyšuje uvolňování dopaminu v prefrontálním kortexu, a tak by mohl příznivě ovlivňovat kognitivní dysfunkci, kterou u deprese nacházíme [31].

Přes dostupnost duálních AD zůstane zřejmě aktuální kombinace SSRI a inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu a/nebo dopaminu (NRI, NDRI), zvláště když máme nyní k dispozici bupropion s pomalým uvolňováním (bupropion SR), který je bezpečnější z hlediska vedlejších účinků. Kontrolované studie v této indikaci však chybí [6, 28, 12, 26, 25].

Zvládání vedlejších účinků a reziduálních příznaků

Často se i u plných remitérů setkáváme s izolovanými příznaky, které mohou být pro léčeného nepříjemné, a nebývá snadné rozlišit, zda se jedná o přetrvávající příznaky, nebo o vedlejší účinky medikace. Ve svém důsledku je to však jedno, protože druhé AD lze vybrat cíleně dle účinku na přetrvávající příznak. Z reziduálních symptomů jsou časté poruchy spánku a únava. Nierenberg ve své studii udává u respondérů na fluoxetin výskyt poruch spánku u 44 %, únavu u 38 % a snížení zájmu a prožitku radosti u 27 % léčených. Únava a letargie mohou souviset s dopaminergní dysfunkcí [35]. Pokud je v popředí anhedonie a apatie, snažíme se posílit noradrenergní/dopaminergní transmisi například kombinací s desipraminem, bupropionem, reboxetinem nebo augmentací AP (olanzapin, risperidon). Při trvající nespavosti je možné přidat více anxiolyticky působící AD, například mirtazapin nebo trazodon. Ve dvojitě slepém placebem kontrolovaném pokusu u 17 depresivních nemocných s insomnií související s aplikací fluoxetinu nebo bupropionu byl trazodon signifikantně účinnější v dávce 50–100 mg než placebo [34]. Vzhledem k sedativním vlastnostem a příznivému vlivu na spánkovou architekturu je užíván trazodon současně jako hypnotikum [4]. Při výskytu sexuální dysfunkce hlavně při léčbě SSRI je vhodná kombinace s bupropionem SR nebo s mirtazapinem. V otevřených studiích se jevilo jako úspěšné přidání bupropionu SR (150 mg pro die) u léčených venlafaxinem, paroxetinem nebo fluoxetinem s výraznými sexuálními vedlejšími účinky na monoterapii. Bylo pozorováno nejen zmírnění sexuální dysfunkce, ale také zmírnění deprese. Tato kombinace však také nese určité riziko lékových interakcí vzhledem k tomu, že bupropion je inhibitor jaterního enzymatického systému CYP-450 2D6 [24].

Rizika kombinace

Vzhledem ke skutečnosti, že kombinace SSRI s jinými serotoninergně působícími AD jsou v popředí zájmu, měli bychom myslet na možnost rozvoje serotoninového syndromu. Vynikající přehled celé problematiky byl nedávno publikován v New England Journal of Medicine [3]. I když byl popsán serotononinový syndrom i po jedné dávce SSRI a při předávkování, nejčastější je tato komplikace při současném podávání SSRI a inhibitorů enzymatického systému CYP-450, serotoninergních AD (trazodon, clomipramin, venlafaxin), IMAO, lithia a celé řady dalších preparátů. K těmto patří některá analgetika (tramadol, fentanyl, pentazocin), antiemetika (metoclopramid), antimigrenika (sumatriptan), antibiotika (linezolid), ritonavir, léky na nachlazení (dextromethorphan), extase, LSD, dietní a herbální produkty. Příznaky se rozvíjejí velmi rychle, do 6 hodin po požití kombinace. K projevům patří neuromuskulární příznaky – akatizie, třes, hyperreflexie, myoklonus (navozený, spontánní), hypertonicita, dále změna psychického stavu – agitovanost, delirium a autonomní hyperaktivita – tachykardie, midriáza, pocení, zvýšená motilita střev, průjem, hypertermie.

Pro diagnostiku je důležitý klonus (navozený, spontánní nebo okulární). U život ohrožujících stavů je v popředí hypertermie a hypertonicita, která může maskovat klonus a hyperreflexii. Někdy může být problematická diferenciální diagnóza oproti malignímu neuroleptickému syndromu, který má pomalejší začátek, a anticholinergnímu syndromu. U tohoto je nápadná horká červená suchá kůže, agitované delirium, obleněná střevní motilita, retence moči. U maligní hypertermie je důležitý údaj o expozici inhalačnímu anestetiku. Základem léčby je pochopitelně odstranění inkriminované látky, u většiny ustoupí příznaky do 24 hodin po vysazení a je dostačující podpůrná péče. Při agitovanosti používáme benzodiazepiny, lze aplikovat cyproheptadin (antagonista serotoninových receptorů typu 5-HT_2A, které zřejmě hrají roli v etiopatogenezi). Hypotenzi v rámci autonomní instability je vhodné zvládat přímo účinkujícími sympatomimetiky (noradrenalin, adrenalin, atypická AP). Hypertermie nereguje na běžná antipyretika a nadměrná svalová aktivita někdy vyžaduje navození paralýzy, což je již specializovaná záležitost. Nedoporučuje se podání succinylcholinu pro riziko arytmie z hyperkalémie spojené s rabdomyolýzou [3, 19].

Nové možnosti léčby deprese

V současné době se nabízejí dva hlavní přístupy pro rozvoj nových antidepresiv. První jsou více širokospektrá antidepresiva, která by současně specificky zvyšovala dostupnost noradrenalinu, dopaminu a serotoninu, tří biogenních aminů nejvíce souvisejících s depresí. Druhý přístup představuje pokus obejít monoaminergní synapsi, což by teoreticky mohlo zvýšit účinnost a posunout hranice dostupné léčby. Jednou z možností je ovlivnění jiných neurotransmiterových a neuromodulátorových systémů, například melatoninu nebo glutamátu, další cesta vede přes stresovou osu.