Kombinační léčba hypertenze

Česká společnost pro hypertenzi přijala evropskou klasifikaci s třemi předstupni hypertenze (optimální, normální a vysoký normální krevní tlak), třemi stupni hypertenze a izolovanou systolickou hypertenzí jako samostatnou jednotkou. V léčbě hypertenze je zdůrazněna normalizace krevního tlaku a kombinační léčba podle přidružených onemocnění. Nutností je dobrá kontrola systolického krevního tlaku a současná kontrola dalších rizikových ukazatelů. Ke kontrole systolického tlaku o hodnotách pod 140 mmHg bude až v 90 % případů potřeba kombinovat antihypertenziva. Máme možnost jednak kombinovat klasická léčiva – diuretika a B-blokátory, jednak modernější antihypertenziva – blokátory kalciových kanálů a blokátory renin-angiotenzinového systému. Při léčbě modernějšími antihypertenzivy studie prokázaly lepší výsledky v prevenci vzniku cukrovky a srdečního selhání.

Strategie léčby hypertenze zahrnuje farmakologická i nefarmakologická opatření, správné zahájení a kontrolu léčby. V nefarmakologických přístupech nejsou zásadní změny, nadále platí, že základem je správná životospráva s omezením solení, udržováním optimální tělesné hmotnosti, dostatkem pohybu a omezením podávání léčiv zvyšujících krevní tlak; zákaz kouření je samozřejmostí. Ve farmakologických opatřeních se upřesnila doba zahájení léčby a změnil se i názor na základní antihypertenziva a jejich kombinace [1, 2, 12, 23]. Při léčbě hypertenze u dětí nejsou zásadnější odlišnosti od doporučení u dospělých [5, 11].

V současné době máme tři rovnocenné strategie zahájení a vedení léčby hypertenze (obr. 1).

Strategie INCREASE (zvyšování): byla velmi populární v 70. a 80. letech a je založena na výběru vhodné skupiny léčiv (viz níže); konkrétní přípravek je nejprve podáván v malé až střední dávce a podle hodnot krevního tlaku je titrován do dávky maximální, teprve potom je přidáváno druhé léčivo, které je postupně titrováno. Tato strategie je vhodná u nemocných v sekundární prevenci ICHS blokátory RAS (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu – ACEI, nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II – ARB) [17]. Jednoznačně odmítnout ji musíme u diuretik, kde zvyšování dávky vede především ke zvýšení nežádoucích účinků a jen minimálně k dalšímu snížení krevního tlaku. Obecně se odhaduje, že pro většinu antihypertenziv je 50% dávka zodpovědná za 80 % účinku.

Strategie SWITCH (záměny): byla po-pulární především v Evropě v 90. letech. Pokud se malá či střední dávka jedné skupiny antihypertenziv neosvědčila, je zaměněna za jinou skupinu. Tato záměna se doporučuje 1–2x, pak přistupujeme k titraci dávek a teprve třetím krokem je kombinace antihypertenziv. Tato zdánlivě logická strategie má nevýhodu v tom, že se můžeme „ošidit" o lékovou skupinu, kterou jsme primárně vybrali jako nejvhodnější, protože byla nedostatečně účinná. Např. o inhibitor ACE u ischemiků či diabetiků, kdy moderní genetika ukazuje, že tlakovou odpověď na ACEI by bylo možno předpovědět z genotypu. Tato strategie se zdá být výhodná u nekomplikované hypertenze bez vedlejších onemocnění, kde hledáme nejúčinnější antihypertenzivum. Tuto teorii by do budoucna mohl výrazně zkvalitnit rozvoj genetiky.

Strategie COMBINATION (kombinace 2 a více antihypertenziv): objevuje se na začátku 21. století a má dvě základní varianty.

Varianta 1: Léčbu zahajujeme malou až střední dávkou antihypertenziva, při nedostatečné kontrole přidáváme další lékovou skupinu. Nezajistí-li léčba dvojkombinací dostatečnou kontrolu krevního tlaku, můžeme dávky titrovat nebo přidat třetí lékovou skupinu. Základem kombinační léčby by měla být malá až střední dávka diuretika (thiazid nebo indapamid). Tato varianta je vhodná pro 1. stupeň hypertenze (TK < 160/100 mmHg).

Varianta 2: Léčbu zahajujeme ihned podáváním dvojkombinace malých až středních dávek. Nemělo by chybět diuretikum, výhodné je použít kombinované pre- paráty v jedné tabletce (zlepšení complian- ce). Tato varianta je vhodná pro 2. a 3. stu- peň hypertenze (TK ≥ 160/100 mmHg).

Kombinační strategie je podpořena především faktem, že k dosažení normalizace krevního tlaku je potřeba u 70–90 % hypertoniků kombinace dvou a více preparátů a že pokles krevního tlaku při střední dávce monoterapie činí asi 10 % výchozí hodnoty a tedy při vstupním TK ≥ 160/100 mmHg je pravděpodobnost normalizace výše tlaku monoterapií minimální. Zavedení kombinovaných preparátů tuto strategii významně zkvalitnilo.

Základní strategie zahájení léčby hypertenze dle ESH/ESC je založena na výšce krevního tlaku a posouzení rizikových faktorů, přidružených onemocněních a postižení cílových orgánů. Pro monoterapii máme k dispozici 5 základních skupin antihypertenziv, které můžeme kombinovat (obr. 2). a-blokátory uvedené na obrázku nejsou pro monoterapii vhodné a používáme je pouze do kombinační léčby. Plné čáry označují kombinace vhodné, přerušované čáry kombinace méně vhodné.

Každá léková skupina i každá kombinace má svou indikaci, absolutní a relativní kontraindikaci (tab. 1 a 2) [1, 19, 21, 23].

Americká doporučení (JNC VII) mají několik odlišností od evropských (tab. 3).

Především je to mnohem větší důraz kladený na diuretika. Diuretika jsou dle těchto doporučení vhodným lékem do monoterapie pro většinu nemocných a neměla by chybět v žádné kombinaci. Z toho vyplývá i jiné doporučení léčby dvojkombinací, kdy za vhodné dvojkombinace je považován ACEI nebo ARB nebo blokátor Ca nebo b-blokátor v kombinaci s di-uretikem [2].

Tato doporučení jasně říkají, že při TK > 20/10 mmHg nad normu máme zvažovat zahájení léčby dvojkombinací.

Britská doporučení se ve většině bodů shodují s doporučeními ESC/ESH [21]. Jako v jediných je zde však uvedeno doporučení pro léčbu hypertenze, která není provázena žádným doprovodným onemocněním či postižením cílových orgánů. Zde je doporučeno u bělochů pod 55 let zahájit léčbu inhibitorem ACE nebo b-blokátorem, nad 55 let diuretikem či blokátorem vápníkových kanálů. U Afroameričanů léčbu zahajujeme vždy diuretikem či vápníkovým blokátorem.

Tři velké klinické studie u ischemické choroby srdeční jasně ukázaly, že podávání inhibitorů ACE je indikováno u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, pokud mají hypertenzi, ale i pokud mají TK < 140/90 mmHg (tab. 4), čím nižší je výchozí hodnota krevního tlaku, tím menší je pokles krevního tlaku [4, 9, 15, 17, 20, 22]. Nejnižší kritická hodnota systolického krevního tlaku nebyla dosud popsána (tzv. J-křivka nebyla potvrzena), nejčastěji je udávána hodnota < 90 mmHg, hodnoty 90–110 mmHg jsou pravděpodobně hraniční a při kritických stenózách by mohlo dojít k neprokrvení cílových orgánů.

Výskyt kardiovaskulárních příhod je však jednoznačně nižší u systolického krevního tlaku 120 mmHg než u systolického krevního tlaku 130 či 140 mmHg.

Před 3 lety studie LIFE ukázala větší efekt kombinace losartan a diuretikum oproti kombinaci atenolol a diuretikum [3, 13]. Nedávno byly publikovány výsledky studie ASCOT-BPLA, která srovnávala léčbu hypertenze moderní strategií – amlodipin + perindopril oproti klasické terapii atenolol + thiazidové diuretikum u téměř 20 000 hypertoniků (tab. 5) [10].

Výsledky této studie zřejmě ovlivní formulaci dalších doporučení pro léčbu hypertenze především tím, že u nekomplikované hypertenze již nebudou b-blokátory a diuretika považovány za základní skupinu antihypertenziv. Stejně tak u ischemické choroby srdeční a diabetes mellitus se základní skupinou léčiv jednoznačně stávají inhibitory ACE a/nebo AII antagonisté, renesanci zaznamenávají i kalciové blokátory, které ve studii INVEST (verapamil) byly rovnocenné b-blokátorům u pacientů s ICHS bez srdečního selhání a ve studii CAMELOT (amlodipin) či VALUE (amlodipin) rovnocenné blokátorům RAS (enalapril, val-sartan) [6–8].

Studie LIFE a ASCOT-BPLA přinesly taktéž významné potvrzení metabolického účinku ARB a inhibitorů ACE, především nižší výskyt nového diabetes mellitus při této moderní léčbě. Mnozí autoři toto interpretují jako metabolickou neutralitu, a na-opak b-blokátorům a diuretikům přisuzují metabolicky negativní účinky. Tato interpretace je pravděpodobně minimálně v první části chybná. Podíváme-li se na výsledky studií VALUE a ALLHAT, zjistíme, že menší výskyt diabetes mellitus byl po léčbě valsartanem (VALUE) i lisinoprilem (ALLHAT) než po léčbě amlodipinem. Po di-uretikách byl naopak vyšší výskyt nového diabetes mellitus než po amlodipinu. Znamená to, že základní antihypertenziva můžeme rozdělit na tři skupiny – metabolicky negativní (b-blokátory a diuretika), metabolicky neutrální (kalcioví antagonisté) a metabolicky pozitivní (ACEI a ARB). Z tohoto dělení je jasné, že základem léčby hypertenze by měly být metabolicky pozitivní blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron – inhibitory ACE a antagonisté AII, a k nim je pak možné přidávat do kombinace další preparáty podle přidružených onemocnění (obr. 3) [16, 18, 24].

Stále větší oblibu získávají fixní kombinace [13]. Jejich klady a zápory – viz tab. 6.

Závěr

Cílem léčby hypertenze je předcházení kardiovaskulárním komplikacím, čehož se dosahuje dobrou kontrolu krevního tlaku. K této účinné kontrole budeme ve většině případů potřebovat kombinační léčbu dvěma a více antihypertenzivy. Při krevním tlaku ≥ 160/100 mmHg můžeme léčbu zahajovat ihned dvojkombinací. Základem kombinační léčby u nekomplikované hypertenze by měly být ACEI nebo ARB s nízkou dávkou thiazidového diuretika. Tam, kde je hypertenze spojena z vyšším kar-diovaskulárním rizikem, bychom k ACEI nebo ARB měli přidat blokátor vápníkového kanálu a u nemocných, kteří mají hypertenzi po infarktu myokardu nebo se srdečním selháním, je základní léčbou kombi- nace ACEI či ARB s b-blokátory a k nim při TK nad 140/90 lze přidat thiazidové di-uretikum při retenci tekutin nebo můžeme zvolit blokátor vápníkového kanálu dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin).

Práce byla vypracována v rámci Výzkumného záměru MŠMT – MSM0021622402.