Kombinační léčba hypertenze se zaměřením na fixní kombinace

Úvod

Výbor České společnosti pro hypertenzi vydal nová Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze – verze 2017 [1]. Kombinační léčbu dvěma antihypertenzivy upřednostňujeme při zahajování farmakologické léčby v případě středně těžké či těžké hypertenze (tlak krve, TK 160 mm Hg a/nebo 100 mm Hg a více). Současná doporučení jdou ještě dál a dávají možnost využití dvojkombinace/fixní kombinace v nízkých dávkách dokonce u pacientů s mírnou hypertenzí (TK 140−150/90−99 mm Hg).

Důvody, proč (fixní) kombinační léčbu doporučujeme i pro zahájení farmakoterapie, jsou:

• kombinační léčba je mnohem účinnější než monoterapie a více ovlivňuje kardiovaskulární (KV) riziko [2],
• lepší adherence nemocného je spojena se snížením výskytu KV příhod.

Úspěšnost fixních kombinací spočívá v menším počtu tablet a v jednodušším léčebném schématu. Výhodné jsou kombinace dvou léčivých látek v různých dávkách umožňující navýšení nebo snížení síly jedné či obou substancí. V současné době máme při zahájení antihypertenzní léčby k dispozici pět základních skupin antihypertenziv – diuretika, betablokátory (BB), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), antagonisty receptorů AT₁ pro angiotenzin II (blokátory AT₁, sartany) a blokátory kalciových kanálů (BKK). V rozsáhlé metaanalýze 42 klinických studií bylo prokázáno, že zdvojnásobení dávky léku užitého v monoterapii je až 5× méně účinné a vede častěji k výskytu nežádoucích účinků než přidání dalšího léku jiné skupiny [3]. Vychází to ze složité a ještě málo poznané patofyziologie TK a z odlišné cesty působení jednotlivých tříd antihypertenziv [4].

Výhody fixní kombinace

K rozvoji hypertenze přispívá zvýšený objem krve v oběhu, hyperaktivita sympatiku, zvýšená periferní cévní rezistence, abnormální aktivita systému renin angiotenzin aldo­steron (RAA). U většiny hypertoniků přispívají k vysokému TK kumulativní účinky řady faktorů a výsledkem je, že se TK obtížně ovlivňuje [5]. Včasné užití kombinační léčby hypertenze přináší včasnou kontrolu TK a snížení výskytu KV příhod [6]. Léky ideální do kombinace jsou proto z různých lékových skupin, mají podobnou dobu účinku s obvyklým dávkováním 1× denně a nepůsobí pouze aditivně, ale i synergicky – vzájemně se potencují (obr. 1). Příkladem je použití kombinace diuretika, jež snižuje intravaskulární objem a aktivuje osu RAA, a ACEI nebo blokátoru AT₁, které ji naopak tlumí. Podobně u BKK, který zvyšuje reninovou aktivitu, je logickou kombinací blokátor systému RAA. Od fixní kombinace léčiv očekáváme v první řadě snížení počtu užitých tablet, což prokazatelně zvyšuje adherenci pacienta k léčbě, a to až o 25 % [7]. Kombinace léčiv přináší i další výhody, jako je menší výskyt nežádoucích účinků jednotlivých látek, např. deplece kalia při podávání diuretik nebo výskyt otoků při léčbě amlodipinem. Velká populační studie s celkem 210 000 nově léčenými pacienty prokázala dokonce významné snížení KV rizika při započetí fixní kombinační léčby ve srovnání s léčbou dvěma samostatnými přípravky, a to o 11 % [8]. Případnou nevýhodou může občas být obtížnější titrace léčby, proto jsou na trhu vítány kombinace s různými variantami síly jednotlivých složek. Nejnovější doporučené postupy ESH/ESC (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology) z roku 2013 podtrhly rychlejší odpověď většiny pacientů na kombinační léčbu, vyšší pravděpodobnost dosažení cílových hodnot TK u pacientů s vyšším TK a lepší adherenci k léčbě [9].

Kombinace inhibitoru systému RAA a diuretika

Kombinace ACEI a diuretika je velmi účinná a její použití je podepřeno několika velkými klinickými studiemi. Léky působí synergicky, blokátory systému RAA mírní metabolické změny a brání aktivaci osy RAA navozené diuretikem [10].

Z léčby mají prospěch především starší pacienti, pacienti s izolovanou systolickou hypertenzí a pacienti se srdečním selháním.

Fixních kombinací blokátoru systému RAA s diuretikem je na trhu dostatek a jejich využití významně zvyšuje adherenci a compliance pacientů s antihypertenzní léčbou. V rámci fixních kombinací můžeme zvolit dosud hojně využívaný hydrochlorothiazid (HCTH) nebo novější a metabolicky neutrální indapamid. Většina nabízených fixních kombinací obsahuje jako diuretikum HCTH, který byl však v nedávných metaanalýzách podroben kritice z pohledu nepříznivého metabolického účinku na sérovou koncentraci lipidů a inzulinovou rezistenci a rovněž z pohledu délky účinku. Kombinace s HCTH, zvláště ve vyšší dávce, bychom neměli používat u pacientů s lačnou hyperglykemií, u pacientů s poruchou glukózové tolerance a s diabetes mellitus a u pacientů s hyperurikemií. Nežádoucí účinky HCTH jsou závislé na dávce, je proto třeba preferovat nižší dávku (12,5 mg), která se při respektování kontraindikací jeví jako poměrně efektivní a bezpečná, ale méně účinná. V roce 2011 byla publikována zajímavá metaanalýza studií posuzujících účinnost HCTH na hodnoty TK zjišťované pomocí ambulantního 24hodinového měření. Výsledky metaanalýzy byly poměrně překvapivé, neboť u pacientů léčených HCTH v dávkách 12,5–25 mg bylo dosaženo snížení systolického a diastolického TK v průměru pouze o 6,5/4,5 mm Hg, což bylo ve srovnání s ostatními antihypertenzivy (ACEI, sartany, BB, BKK) výrazně méně [11].

Indapamid, sulfonamidové nethiazidové diuretikum, je dostupný ve fixní kombinaci s ACEI perindoprilem v dávce 0,625 mg, 1,25 mg a 2,5 mg, je tedy možné ho s výhodou v rámci fixní kombinace titrovat do maximální dávky 2,5 mg. Kromě saluretického dlouhodobého účinku má indapamid také účinek vazodilatační. Antihypertenzní účinek indapamidu trvá po dobu 24 hodin, neovlivňuje metabolismus lipidů ani glycidů, a to dokonce ani u pacientů s diabetem, kde podávání perindoprilu a indapamidu v kombinaci vedlo ke snížení výskytu mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací, rizika koronárních a renálních příhod a ke snížení KV i celkové mortality (ADVANCE) [12]. U této kombinace bylo také prokázáno významné snížení rizika jak primárních, tak sekundárních cévních mozkových příhod (CMP) [13] (PROGRESS). Kombinace se osvědčila také z hlediska snížení rizika fatálních mozkových příhod a úmrtí ze všech příčin u pacientů vyššího věku (HYVET) [14]. Studie HYVET ukázala, že nemocní ve věku nad 80 let měli při léčbě založené na indapamidu (s ACEI jako lékem druhé volby) oproti placebu významně nižší výskyt srdečního selhání a nižší celkovou mortalitu. Na trhu jsou také dostupné fixní kombinace blokátoru AT₁ a HCTH, pro případ, že pacient netoleruje ACEI.

Kombinace blokátoru systému RAA a blokátoru kalciových kanálů

Nejvíce preferovanou kombinací je současné podávání BKK a ACEI. Kombinace ACEI nebo blokátorů AT₁ a BKK je metabolicky neutrální, a je tedy vhodná i pro pacienty trpící diabetes mellitus, manifestní aterosklerózou, dyslipidemií a metabolickým syndromem. Studie ASCOT BPLA prokázala lepší efekt kombinace amlodipin ± perindopril a významně nižší riziko vzniku diabetu proti kombinaci thiazidového diuretika a atenololu [15]. Publikované analýzy poukazují i na snížení individuální variability TK mezi jednotlivými kontrolami ve větvi léčené kombinací amlodipinu a perindoprilu a na následně snížené riziko vzniku CMP [16]. Ve studii ACCOMPLISH byla fixní kombinace benazeprilu a amlodipinu až o 20 % účinnější ve snížení počtu KV příhod než kombinace benazeprilu s HCTH [17]. V metaanalýze prof. Bertranda [18] zlepšily ACEI celkové přežití hypertoniků, ovšem mezi jednotlivými ACEI byly, z hlediska snížení mortality, zjištěny rozdíly. Režimy s perindoprilem byly spojeny se statisticky významně větším poklesem celkové mortality o 13 % (p < 0,0001), zatímco ostatní ACEI nikoliv. U kombinace sartanu s BKK nemáme data z prospektivní studie, ale předpokládá se podobný účinek, byť přímé důkazy o efektu sartanů na KV prognózu zatím stále chybějí. U kombinace sartanu s BKK nemáme data z prospektivní studie, ale předpokládá se stejný efekt. Blokátory AT₁ (sartany) se využívají ve stejných indikacích jako ACEI s výhodou nižšího výskytu nežádoucích účinků a zlepšené dlouhodobé adherence k léčbě kombinací telmisartan/amlodipin (ONTARGET) [19]. Nově se do léčby zavádí kombinace kandesartan/amlodipin.

Dvojkombinace ACEI/BKK nebo blokátor AT₁/BKK jsou nejčastěji využívanou kombinací především u pacientů s vysokým KV rizikem. Pro prokázanou renoprotektivitu ji volíme při léčbě pacientů s nefropatií, pro vazodilatační působení obou složek je výhodná u pacientů s endoteliální dysfunkcí a rozvinutou aterosklerózou a dále u pacientů se zvýšenou periferní rezistencí. Kombinaci trandolaprilu s verapamilem můžeme s výhodou použít u hypertenzních pacientů s potřebou zpomalení převodu AV uzlem při síňových tachyarytmiích, např. při fibrilaci síní. Kalciový blokátor bývá ve vyšších dávkách v klinické praxi hůře snášen s výskytem perimaleolárních otoků, zarudnutí obličeje a bolestí hlavy. Ve fixní kombinaci dochází k jeho lepší toleranci a při synergickém působení obou složek často stačí používat nižší dávky.

Kombinace ACEI/blokátoru AT₁ a betablokátorů

Tato kombinace je v léčbě hypertoniků využívána, pokud mají chronickou ischemickou chorobu srdeční, chronické srdeční selhání (metoprolol ZOK, bisoprolol, karvedilol, nebivolol). Jedinou fixní kombinaci u nás na trhu představuje Cosyrel (bisoprolol 5 mg + perindopril 5 mg, bisoprolol 5 mg + perindopril 10 mg, možno obě síly půlit, bisoprolol 10 mg + perindopril 5 mg, bisoprolol 10 mg + perindopril 10 mg).

Kombinace ACEI a blokátoru AT₁

Tato kombinace nevede k dalšímu významnému snížení TK a neprokázal se ani pozitivní vliv na KV a renální příhody. Naopak bylo odhaleno zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků, jako je hyperkalemie a zvýšení hodnoty kreatininu, proto není tato kombinační terapie doporučována (studie ONTARGET) [19].

Kombinace blokátorů kalciových kanálů a betablokátorů

Kolem BB proběhla nedávno diskuse o jejich postavení v léčbě hypertenze. Betablokátory jsou účinná antihypertenziva, jsou pravděpodobně lepší v prevenci náhlé smrti a vzniku srdečního selhání, ale horší u diabetiků, v prevenci vzniku nového diabetu a navození regrese hypertrofie levé komory. National Institute for Clinical Excellence (NICE) zařadil BB až jako lék čtvrté volby [20]. Bohužel atenolol v hypertenzních studiích zvýšil celkovou mortalitu, tentýž trend prokázal v KV mortalitě a vedl k vyššímu výskytu CMP [21]. Vyšší výskyt CMP byl doložen i u starších hypertoniků ve srovnání s mladšími. Velká metaanalýza prokázala rovnost BB s ostatními antihypertenzivy a uzavřela, že nejdůležitější pro prevenci CMP je snížení TK [22]. Těžiště použití BB spočívá v současné době v kombinační léčbě zejména u pacientů s manifestní ischemickou chorobou srdeční a/nebo s chronickým srdečním selháním (metoprolol ZOK), případně u nemocných s významnou dysfunkcí levé srdeční komory. Betablokátory si nejsou všechny rovny a některé (atenolol) bohužel zvyšují nežádoucí metabolické účinky (sérovou koncentraci glukózy a lipidů). Lze použít karvedilol, nebivolol, bisoprolol. Můžeme je dále v této kombinaci využít u pacientů s rezistentní hypertenzí léčenou multikombinací s velkým množstvím podávaných tablet. V klinické praxi je nově využívána kombinace amlodipinu s bisoprololem.

Kombinace blokátorů kalciových kanálů a diuretika

Jsou to skupiny s příbuznými vlastnostmi, takže jejich aditivní antihypertenzní účinek nebyl prokázán, ale tato kombinace byla úspěšně použita v několika velkých studiích, např. ve studii COPE [23]. V současné době je registrována pouze kombinace amlodipinu 10 mg a indapamidu 2,5 mg.

Kombinace betablokátoru a diuretika

V současné době jsou na trhu k dispozici dvě kombinace BB s diuretikem. Kombinace HCTH s BB je problematická právě z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích metabolických účinků a může být příčinou poruchy metabolismu lipidů a inzulinové senzitivity, např. při kombinaci atenololu s thiazidy. Podle současných guidelines není doporučována zvláště pro léčbu pacientů s metabolickým syndromem, se zvýšenou lačnou glykemií a s poruchou tolerance glukózy. Přesto existuje nezanedbatelná populace pacientů, kteří mají z dlouhodobého podávání BB prospěch – např. pacienti po infarktu myokardu, pacienti s ischemickou chorobou srdeční a pacienti s potřebou regulace převodu AV uzlem při arytmiích v kombinaci s rezistentní hypertenzí. V zájmu zvýšení adherence této populace k léčbě bychom jistě uvítali racionální dvojkombinaci metabolicky neutrálního BB třetí generace a vhodného diuretika. Fixní kombinace nebivolol/HCTH je již u nás registrována, nicméně zatím je na trhu nedostupná. V klinických studiích byla prokázána její dobrá účinnost a neutrální metabolický efekt [7,24].

Kombinace thiazidového diuretika a kalium šetřícího diuretika

Kombinace dvou diuretik – kalium šetřícího a kalium deplečního – je výhodná u pacientů s tendencí k elektrolytové dysbalanci a u pacientů s arytmiemi. Nevýhodou je často příliš vysoká dávka HCTH ve fixních kombinacích a následné negativní ovlivnění tolerance glukózy.

Trojkombinace antihypertenziv

Kombinace dvou antihypertenziv z různých lékových skupin snižuje TK účinněji než zdvojnásobení dávky jediného farmaka [25]. I přes výhody dvojkombinace oproti monoterapii stále ještě nedokážou ani dvojkombinace antihypertenziv upravit TK u více než poloviny hypertoniků [26].

Výhody trojkombinace zhodnotila studie ADVANCE CCB. Přináší výsledky porovnání účinků randomizovaného podávání kombinace perindoprilu a indapamidu podskupinám nemocných definovaných užíváním BKK při vstupním vyšetření. Konkrétně bylo hodnoceno ovlivnění závažných KV příhod, úmrtí z KV příčin a celkové mortality [27]. Aktivní léčba perindopril/indapamid s užíváním BKK při vstupním vyšetření snížila relativní riziko úmrtí o 28 % oproti 5 % u nemocných bez léčby BKK a o 14 % v celé populaci. Podobně i snížení relativního rizika závažných KV příhod dosáhlo hodnoty 12 % versus 6 % u osob užívajících, resp. neužívajících BKK při zařazení do studie, i když rozdíl nebyl statisticky významný. Ve studii ADVANCE CCB nebyla provedena podrobnější analýza podávaných BKK, a proto jsou velmi zajímavé výsledky nedávné studie PIANIST (Perindopril Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients) [28].

V této studii byla hodnocena antihypertenzní účinnost konkrétní trojkombinace perindopril/indapamid/amlodipin u rizikových hypertoniků. PIANIST byla observační otevřená studie, do které bylo zařazeno celkem 4 731 nemocných s vysokým nebo s velmi vysokým KV rizikem a s hypertenzí, kteří nebyli dostatečně kontrolováni navzdory stávající antihypertenzní léčbě. Nemocní byli převedeni na léčbu kombinací s fixní dávkou perindoprilu 10 mg/indapamidu 2,5 mg při současném podávání amlodipinu. Cílových hodnot TK bylo dosaženo u 72 % nemocných, u 81 % dříve léčených ACEI s HCTH a u 91 % nemocných léčených sartanem s HCTH. Významného poklesu systolického i diastolického TK bylo dosaženo u všech nemocných bez ohledu na tíži hypertenze.

Téměř současně byly publikovány výsledky studie PAINT (Perindopril Amlodipin plus Indapamide combination for controlled hypertension Non intervention Trial), která hodnotila účinnost trojkombinační léčby perindoprilem, amlodipinem a indapamidem u nemocných s nekontrolovanou hypertenzí po předchozí antihypertenzní léčbě [29]. Jednalo se také o čtyřměsíční, multicentrickou, prospektivní, observační otevřenou studii, do které byli zařazeni nemocní, kteří přešli z předchozí antihypertenzní terapie na léčbu trojkombinací perindopril/amlodipin/indapamid. Průměrný vstupní TK naměřený v ordinaci lékaře byl 158,1 ± 13,0/92,6 ± 8,8 mm Hg. Po čtyřech měsících se hodnoty TK snížily o 26,7 ± 13,3/12,9 ± 9,4 mm Hg (p < 0,001), graf 1. U 62 nemocných bylo provedeno ambulantní monitorování TK. U těchto nemocných se významně snížily hodnoty 24hodinového systolického i diastolického tlaku (graf 2). Většina nemocných (74 %, resp. 80 %) dosáhla cílových hodnot ambulantního měření TK.

Studie PIANIST a PAINT prokázaly účinnost trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin u velké populace hypertoniků s vysokým a s velmi vysokým rizikem, u nichž nebylo při předchozí léčbě dosaženo cílových hodnot TK. Tyto studie také potvrdily metabolickou neutralitu této trojkombinace, a dokonce i zlepšení celkové hodnoty cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů i glykemie [30]. Trojkombinace antihypertenziv mohou zároveň snížit závažnost a incidenci nežádoucích příhod. Závažnost lze minimalizovat kombinováním antihypertenziv s navzájem se doplňujícími mechanismy účinku [31]. Je prokázáno, že ACEI v kombinaci s BKK snižují incidenci tvorby otoků souvisejících s podáváním BKK a také vzniku hypokalemie spojenou s diuretiky. Nízkou incidenci příhod lze v této studii připisovat uvedeným specifickým mechanismům účinku ACEI a dihydropyridinových BKK a také metabolické neutralitě indapamidu s prodlouženým uvolňováním [32].

Dvojkombinace antihypertenziv a statinu

Až 70 % pacientů s hypertenzí má současně zvýšenou sérovou koncentraci cholesterolu, která pacientům s hypertenzí zdvojnásobuje KV riziko. Bohužel, ani u pacientů s hypertenzí, ani u nemocných s hypercholesterolemií se nám nedaří dosáhnout cílových hodnot TK a u obou rizikových faktorů je významná non compliance jak s nefarmakologickými opatřeními, tak s farmakologickou léčbou. První důkazy o možné léčbě hypertenze a hypercholesterolemie současně přináší studie ASCOT LLA (Lipid Lowering Arm). Kombinace atorvastatinu s modernější kombinovanou léčbou hypertenze vedla k významnému poklesu incidence nefatálního infarktu myokardu a úmrtí na podkladě ischemické choroby srdeční o 53 %, zatímco přidání atorvastatinu k diuretiku a BB nemělo téměř žádný význam. Přínos této trojkombinace byl potvrzen i po prodloužení studie o dalších 2,2 roku [33]. Účinek trojkombinace statinu, ACEI a BKK byl také sledován v post hoc analýze studie EUROPA, do níž byli zařazeni nemocní se stabilní ischemickou chorobou srdeční. Přidání perindoprilu nebo placeba pacientům léčeným BKK a hypolipidemikem ukázalo, že perindopril s BKK a se statinem vedl k poklesu výskytu KV úmrtí, infarktu myokardu nebo srdeční zástavy o 46 %. Dále došlo v této skupině k poklesu celkové mortality o 58 % a KV mortality dokonce o 71 % [34].

Závěr

Kombinační léčbu hypertenze v klinické praxi hojně využíváme. Důvodem je především snaha o dosažení vyšší účinnosti a bezpečnosti a dále je výhodná vyšší compliance ze strany nemocných. Více než 20 % hypertoniků potřebuje kombinaci minimálně tří antihypertenziv, za vhodnou považujeme především trojkombinaci ACEI + dihydropyridinový BKK + diure­tikum.

V České republice již delší dobu využíváme fixní trojkombinaci perindopril/indapamid/amlodipin s příznivým klinickým efektem a s metabolickou neutralitou. Hypertenze je až v 70 % doprovázena hypercholesterolemií a kombinační léčba obou rizikových faktorů přináší první pozitivní výsledky v klinické praxi.