Komentář: Alirokumab – významný přínos v léčbě pacientů s velmi vysokým nebo vysokým kardiovaskulárním rizikem

Navzdory pokrokům v léčbě zůstávají kardiovaskulární onemocnění (KVO) na podkladě aterosklerózy hlavní příčinou úmrtí ve většině rozvinutých zemí [1]. Výsledky epidemiologických i intervenčních studií jednoznačně ukazují, že redukce LDL cholesterolu (LDL C) snižuje riziko rozvoje KVO. Hodnota LDL C proto musí být primárním cílovým parametrem v prevenci KVO [2]. Metaanalýzy prokázaly, že pokles rizika vzniku KVO odpovídá snížení LDL C. Redukce hodnoty LDL C o 1 mmol/l je spojena s 20–25% poklesem mortality na KVO a výskytu nefatálního infarktu myokardu [3]. Další studie potvrdily, že pokles koncentrace LDL C na ≤ 1,8 mmol/l snižuje u pacientů v sekundární prevenci riziko recidivy kardiovaskulárních příhod na minimum [4].

Poslední evropská lipidová doporučení stanovila u pacientů s manifestním KVO na podkladě aterosklerózy nebo u pacientů sice bez manifestního onemocnění, ale ohrožených velmi vysokým rizikem cílovou hodnotu LDL C < 1,4 mmol/l [5]. Tato nízká cílová hodnota byla definována na základě studií, v nichž byla použita mendelovská randomizace (metodika využívající funkční genetické varianty jako nástroje k prokázání kauzality rizikových faktorů) [6], na základě výsledků metaanalýzy [4], randomizovaných klinických studií [7] a klinických studií s inhibitorem proprotein konvertázy subtilisinu/kexinu typu 9 (PCSK9) [8–10]. U pacientů s manifestním KVO na podkladě aterosklerózy, kteří prodělají v průběhu dvou let další kardiovaskulární příhodu při maximálně tolerované dávce statinů, může být zvážena ještě agresivnější cílová hodnota – LDL C < 1,0 mmol/l. V obou případech má být současně dosaženo ≥ 50% poklesu koncentrace LDL C ve srovnání s výchozí hodnotou.

Základem léčby dyslipidemií jsou v současné době statiny, které blokují intracelulární enzym hydroxymetylglutaryl CoA reduktázu (HMG CoA reduktázu) a snižují hodnotu LDL C o 25–60 %. Kromě příznivého účinku na koncentrace lipidů mají statiny i další vlastnosti, které redukují kardiovaskulární riziko. K nejdůležitějším nelipidovým účinkům statinů patří zlepšení endoteliální funkce, antioxidační, protizánětlivý, antiproliferační a antitrombogenní efekt. Statiny významným způsobem snižují morbiditu i mortalitu v primární i sekundární prevenci [11]. Význam statinů v kardiovaskulární medicíně je srovnáván s významem antibiotik v léčbě infekčních chorob.

Někteří pacienti nedosáhnou cílových hodnot LDL C navzdory tomu, že jsou léčeni vysokými dávkami statinů. Monoklonální protilátky, které inhibují PCSK9, se objevily jako účinná léčba, která může vyplnit tuto mezeru a snížit hodnotu LDL C přibližně o 60 % u pacientů již léčených standardní léčbou [12,13]. Úloha PCSK9 v lipidovém metabolismu byla objevena v roce 2003 jako vzácná příčina autozomálně dominantní hypercholesterolemie [14]. Po tomto objevu následovaly studie, které ukazovaly, že mutace PCSK9 indukující ztrátu funkce tohoto enzymu snižovaly koncentraci LDL C a měly protektivní účinek na KVO [15]. Inhibitory PCSK9 napodobují tento efekt, jejich mechanismus účinku zahrnuje jak zvýšené odstraňování, tak sníženou tvorbu LDL částic [16,17].

V roce 2015 bylo prokázáno, že alirokumab, plně humánní monoklonální protilátka inhibující PCSK9, účinně snižuje hodnoty LDL C. Ve studii (Long term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Li­pid Modifying Therapy), do níž bylo zařazeno 2 341 pacientů s vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod s hodnotou LDL C ≥ 1,8 mmol/l, bylo přidání alirokumabu (150 mg subkutánně každé dva týdny) ke statinové léčbě spojeno s poklesem koncentrace LDL C o 62 % [12]. Protože studie byla relativně krátkodobá (24 týdnů), bylo iniciováno post hoc sledování, které ukázalo, že riziko vzniku kardiovaskulárních příhod bylo redukováno zhruba o 50 % u pacientů léčených inhibitory PCSK9 (ve srovnání se standardní léčbou) [8,12].

Velká klinická studie ODYSSEY OUTCOMES zahrnula 18 924 pacientů 1–12 měsíců po akutním koronární syndromu, kteří byli náhodným způsobem rozděleni tak, že dostávali alirokumab subkutánně v dávce 75 mg, nebo placebo každé dva týdny. Výskyt primárních sledovaných příhod byl významně snížen ve skupině léčené alirokumabem (9,5 % vs. 11,1 % v placebové skupině; p < 0,001) [9]. V případě sekundárních sledovaných příhod (úmrtí na ischemickou chorobu srdeční nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nebyly nalezeny rozdíly. ODYSSEY OUTCOMES je zatím jedinou studií s inhibitory PCSK9, v níž byla v aktivně léčené skupině významně snížena rovněž celková mortalita (alirokumab 3,5 % vs. placebo 4,1 %; poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,73–0,98).

Hodnocení účinnosti a bezpečnosti alirokumabu a evolokumabu bylo předmětem metaanalýzy 39 randomizovaných klinických studií (celkem 66 478 pacientů, z nich 14 639 bylo léčeno alirokumabem a 21 257 evolokumabem) [18]. Výsledky této metaanalýzy byly ovlivněny opět především studiemi ODYSSEY OUTCOMES a FOURIER [8,13], a proto nepřekvapí, že celková a kardiovaskulární mortalita nedoznaly významných změn. Hlavní příčinou je patrně krátká doba trvání studií – v průměru 2,2 roku. Naproti tomu pokles rizika rozvoje infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a nutnosti koronární revaskularizace nastává dříve a toto riziko bylo významně sníženo u pacientů léčených inhibitory PCSK9. Léčba monoklonálními protilátkami inhibujícími PCSK9 nebyla spojena se zvýšeným rizikem rozvoje neurokognitivních poruch, elevací jaterních testů, rozvoje rhabdomyolýzy a nově vzniklého diabetes mellitus.

Bezpečnost a účinnost alirokumabu byly také hodnoceny v otevřené klinické studii fáze IIIb ODYSSEY APPRISE [19]. Hodnocení zahrnulo 994 pacientů s vysokým (heterozygotní familiární hypercholesterolemie) nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem (manifestní KVO na podkladě aterosklerózy) a s vysokými hodnotami LDL C navzdory maximálně tolerované dávce statinů, ev. v kombinaci s dalším hypolipidemikem. Volba iniciální dávky alirokumabu 75 mg nebo 150 mg byla ponechána na rozhodnutí lékaře (v závislosti na vstupních charakteristikách pacientů a jejich hodnotách cílového LDL C). Studie trvala minimálně 12 týdnů a maximálně 30 měsíců. Alirokumab snížil hodnoty LDL C po 12 týdnech léčby o více než 50 %, pokles byl podobný u heterozygotní familiární hypercholesterolemie stejně jako u pacientů bez geneticky podmíněné dyslipidemie. Závažné nežádoucí účinky vyžadující emergentní léčbu se vyskytly u 16,2 % pacientů. Běžné nežádoucí účinky zahrnovaly nazofaryngitidu (7,8 %), bolesti ve svalech (7,1 %) a bolesti hlavy (6,2 %).

Účinek alirokumabu na změnu objemu ateromového plátu pomocí intravaskulárního ultrazvukového vyšetření byl sledován v randomizované, dvojitě zaslepené studii PACMAN­ AMI (Effects of the PCSK9 Antibody Alirocumab on Coronary Athe­ro­scle­ro­sis in Patients with Acute Myocardial Infarction) [20]. V devíti centrech čtyř evropských zemí (Švýcarsko, Rakousko, Dánsko a Nizozemsko) účastnících se studie bylo do sledování zařazeno celkem 300 pacientů, jimž byla provedena perkutánní koronární intervence (PCI) pro akutní infarkt myokardu (STEMI nebo NSTEMI). Pacienti se kvalifikovali do studie, pokud u nich byla nalezena < 20% a < 50% stenóza proximální části dvou neinfarktových tepen. Jejich hodnota LDL C před provedením PCI musela být nejméně 125 mg/dl (3,24 mmol/l), pokud neužívali v předchozích čtyřech týdnech statin. V případě užívání statinu musela být hodnota LDL C minimálně 70 mg/dl (1,81 mmol/l). Pacienti v obou léčených skupinách dostávali 20 mg rosuvastatinu denně. První dávka alirokumabu (n = 148) nebo placeba (n = 152) byla podána během 24 hodin po PCI. Alirokumab byl podáván po celou dobu trvání studie (52 týdnů) ve stejné dávce 150 mg subkutánně ve dvoutýdenních intervalech. Primárním sledovaným ukazatelem byla změna objemu ateromového plátu, která byla výrazně větší ve skupině léčených alirokumabem.

Pomalejší progrese aterosklerózy, hodnocená pomocí kalciového skóre u pacientů léčených alirokumabem, byla nalezena i v menší čínské studii u 61 pacientů s akutním koronárním syndromem nebo se stabilní ischemickou chorobou srdeční [21]. Všichni pacienti byli léčeni statinem (20 mg atorvastatinu nebo 10 mg rosuvastatinu), podle randomizace dostávali dále buď 75 mg alirokumabu subkutánně, nebo placebo ve dvoutýdenních intervalech. Kontrolní stanovení kalciového skóre bylo provedeno v průměru po 15 měsících sledování.

Hypolipidemická léčba prošla za posledních třicet let neuvěřitelným vývojem. Připomeňme si, že teprve studie 4S prokázala, že léčba statiny u pacientů po infarktu myokardu zlepšuje jejich prognózu [22]. Inhibitory PCSK9 snižují ve většině případů koncentrace LDL C na hodnoty < 1,0 mmol/l a v řadě případů i na hodnoty < 0,5 mmol/l.

Alirokumab představuje novou možnost léčby u pacientů se závažnou dyslipidemií a s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem. Přidání alirokumabu k maximální tolerované dávce statinu je dobře snášeno a výrazně zvyšuje pravděpodobnost dosažení cílových hodnot LDL C. U pacientů po akutním koronárním syndromu alirokumab snížil celkovou mortalitu, riziko úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, riziko vzniku nefatálního infarktu myokardu, fatální i nefatální cévní ischemické mozkové příhody a nutnost hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. U pacientů s akutním infarktem myokardu je po přidání alirokumabu dokumentována výraznější regrese plátů v koronárním řečišti. Studie PACMAN AMI tak podporuje doporučení časného zahájení intenzivní hypolipidemické léčby u pacientů s akutním koronárním syndromem [5].