Komentář k článku: Hepatotoxicita inhibitorů kináz

Pavlík T. Hepatotoxicita inhibitorů kináz. Remedia 2019; 29: 284–290

játra jsou jedním ze základních míst metabolismu exogenních látek, mezi které patří i léky. Prakticky každý lék vstřebaný per os se vrátnicovým systémem dostává do jater, která jsou vystavena účinku jak původní požité látky, tak jejích metabolitů. Podle dat se polékové poškození jater může spolupodílet až na 50 % akutních jaterních selhání [1]. Mechanismy poškození jater zůstávají různé. Nejčastěji se diskutuje přímé cytotoxické poškození hepatocytů a jejich intracelulárních struktur (například mitochondrií), ovlivnění transportu, konjugace a exkrece bilirubinu, cholestatické poškození a jiné. Tato problematika je detailněji rozebrána v uvedeném přehledovém článku.

Mluvíme o takzvaném léky indukovaném jaterním poškození (drug induced liver injury, DILI). Existuje více než 900 léčiv, u nichž je prokázáno, že mohou poškozovat játra [2]. Mezi tato léčiva zahrnujeme i léky používané v onkologii. Sami jsme v minulosti pozorovali akutní fulminantní selhání jater u pacientů léčených chemoterapií nebo hormonální léčbou. Ani zpětně jsme u těchto pacientů nebyli schopni najít v anamnéze stavy, na jejichž podkladě bychom mohli předpokládat výskyt této závažné komplikace. Novou skupinu léků v moderní onkologické léčbě představují inhibitory kinázových receptorů. V dnešní době jsou již běžnou, léta používanou součástí léčebných algoritmů různých maligních onemocnění (karcinomy ledvin, tlustého střeva, plic, prsů apod.). Současně se zavedením této skupiny léků se začaly vyskytovat i možné nežádoucí účinky, mezi které řadíme i jaterní poškození. Častokrát byl průběh toxicity zcela odlišný od průběhu poškození cytostatickou léčbou. Prezentovaný článek názorně předkládá souhrn poznatků o možné hepatotoxicitě jednotlivých zástupců inhibitorů kináz, které v klinické praxi používáme nejčastěji.

Z pohledu klinika je závažné jaterní poškození problémem jednak v kvůli obtížnosti vlastní terapie, jednak proto, že může docházet následně k významnému omezení nebo až k ukončení dosud účinné moderní onkologické léčby. Při indikaci léčby pomocí inhibitorů kináz je nutno mít na zřeteli výskyt této komplikace. U části inhibitorů kináz lze předpokládat jisté možné postižení jater (prediktabilní DILI), někdy toto ale není možné. Mluvíme o neprediktabilním neboli idiosynkratickém DILI. Základem indikace nejenom inhibitorů kináz je pečlivá anamnéza zaměřená i na prodělaná či současná onemocnění jater. Mnoho onkologických pacientů navíc trpí výskytem jaterních metastáz, které mohou výrazně omezovat kompenzační možnosti jaterní tkáně.

V klinické praxi jsou nejčastěji pozorovaným projevem DILI po podání inhibitorů kináz laboratorní abnormality − elevace hodnot jaterních aminotransferáz či alkalické fosfatázy (ALP). Mnoho pacientů je bez klinických příznaků (ikterus či jiné symptomy jaterního selhání), jež mohou být známkou fulminantně probíhajícího postižení. Mezi dva ukazatele možného cytotoxického poškození hepatocytů patří jaterní enzymy alaninaminotransferáza (ALT) a aspartát­aminotransferáza (AST). Oba enzymy jsou přítomny v cytoplazmě, AST navíc vykazuje aktivitu i v oblasti mitochondrií. Zdá se, že pro klinickou praxi diagnostiky poškození hepatocytů má větší význam elevace aktivity ALT. Tento izoenzym je více senzitivní a má delší biologický poločas než AST [3]. Nutno ale dodat, že zvýšené hodnoty ALT či AST nemusejí korelovat se závažností a průběhem DILI. Další laboratorní ukazatel poškození jater představuje ALP, jejíž zvýšená aktivita odpovídá spíše cholestatickému poškození, jak detailněji zmiňuje uvedený článek.

Základní otázkou v dalším průběhu jaterního poškození je pečlivá diagnostika. Příčinou akutního jaterního poškození ovšem nemusí být jen podávaná onkologická léčba. Možnost poškození jaterní tkáně metastatickým procesem byla již výše uvedena. Vždy je nutno vyloučit i jiné možné příčiny jaterního poškození, mezi které řadíme:

• a) virové hepatitidy,
• b) jiné toxické poškození jater – alkohol, alternativní léčba onkologických pacientů,
• c) onemocnění biliárního traktu (s obstrukcí nebo bez obstrukce),
• d) autoimunitní hepatitida – v dnešní době téma vysoce aktuální z důvodu stále častější imunoterapie v onkologické praxi,
• e) poruchy hemodynamiky.

Na podkladě výše uvedených dalších možných příčin poškození jaterní tkáně je nutno kromě anamnézy a základního laboratorního vyšetření volit i další možné diagnostické postupy, jako jsou odběry na virologii, imunologii, zobrazovací vyšetření – sonografie, výpočetní tomografie, magnetická rezonance jater, ERCP (endoskopická retrográdní cho­langio­pankreatografie), MRCP (cholangiopankreatografie provedená magnetickou rezonancí), echokardiogram a podobně.

Osobně mám v rámci našeho onkologického centra v péči i pacienty s metastatickým karcinomem ledviny. Klinický postup při možném zjištění jaterní toxicity se dá nejlépe de­mon­strovat na příkladu. V první linii terapie se standardně používá lék pazopanib v úvodní dávce 800 mg/den. Jedná se o lék určený k perorálnímu podání, podává se nalačno, alespoň jednu hodinu před jídlem, nebo dvě hodiny po jídle. Při používání pazopanibu bylo zjištěno poškození jater, včetně jaterního selhání. V klinické studii COMPARZ byl výskyt jaterní toxicity pazopanibu posuzován například elevací aktivity ALT celkem u 60 % pacientů, z toho u 17 % stupně 3−4 [4]. Jaterní poškození po pazopanibu projevující se elevací hodnot ALT či AST je typické hlavně v prvních měsících terapie. Proto se doporučují kontroly sérových jaterních testů ve 3., 5., 7. a 9. týdnu léčby, dále ve 3. a 4. měsíci. Při zjištění elevace aktivity aminotransferáz se podle závažnosti vzestupu doporučuje častější kontrola, redukce či přerušení terapie. Kompletní algoritmus je součástí souhrnu údajů o přípravku, lze jej podobně dohledat v informacích Státního ústavu pro kontrolu léčiv.

Závěrem lze konstatovat jednoznačný přínos výše zmíněného článku o možné hepatální toxicitě inhibitorů kináz. Poznatky je možné aplikovat i do běžné denní klinické praxe.