Lecanemab

Souhrn

Lapka M. Lecanemab. Remedia 2023; 33: 73–76.

Lecanemab (také známý jako BAN2401) představuje aktuálně testovanou látku v léčbě Alzheimerovy nemoci (AN). V klinických studiích byl prokázán statisticky významný efekt lecanemabu ve zmírnění kognitivních poruch u pacientů s AN oproti placebu. Na konci listopadu 2022 byly publikovány pozitivní údaje o klinické účinnosti při použití u rané AN, které povedou k podání žádosti o registraci ve Spojených státech amerických na jaře roku 2023. Cílem článku je shrnout dostupná data o účinnosti a bezpečnosti této zajímavé látky.

Klíčová slova: lecanemab – Alzheimerova nemoc – účinnost – bezpečnost.

Summary

Lapka M. Lecanemab. Remedia 2023; 33: 73–76.

Lecanemab (also known as BAN2401) is currently being tested in the treatment of Alzheimer’s disease. It has demonstrated a statistically significant effect in clinical trials confirming the alleviation of cognitive impairment in patients with Alzheimer versus placebo. In late November 2022, positive clinical efficacy data were published for use in early Alzheimer’s disease, which will probably lead to a U.S. marketing application submission in the spring of 2023. The article aims to summarize all available data on the efficacy and safety of this interesting substance.

Key words: lecanemab – Alzheimer’s disease – efficacy – safety.

Úvod

Vzhledem k rostoucímu počtu případů Alzheimerovy nemoci (AN), která je nejčastější příčinou demence středního a vyššího věku, poukazuje lékařská obec na stále větší potřebu efektivní léčby tohoto onemocnění. Jedna z experimentálních léčivých látek - lecanemab - byla některými experty označena za zajímavou léčbu, na niž klinici čekají. Více než 55 milionů pacientů globálně trpí demencí, přičemž Alzheimerova demence tvoří až 80 % všech případů. Vědecká komunita dále předpokládá, že do roku 2050 se počet pacientů s demencí zvýší na téměř 153 milionů. Dosud neexistuje žádný kauzální lék na Alzheimerovu demenci. Existuje však několik schválených léčiv na AN, jejichž cílem je buď zpomalit progresi onemocnění, nebo pomoci zmírnit některé jeho příznaky. Další potenciální léčba této nemoci, podobně jako v případě lecanemabu, je v současné době ve fázi výzkumu.

Lecanemab

Lecanemab (také známý jako BAN2401) představuje aktuálně hodnocený lék pro léčbu AN, který společně vyvíjejí společnosti Eisai a Biogen. Jedná se o monoklonální protilátku tvořenou humanizovanou verzí myší protilátky mAb158, která selektivně rozpoznává protofibrily amyloidu beta (Aβ), je zacílena proti amyloidnímu proteinu, a zabraňuje tak jeho ukládání, což bylo potvrzeno na zvířecích modelech AN [1]. Amyloid beta existuje v různých konformačních stavech včetně tzv. protofibril a nerozpustných fibril. Protofibrily jsou de facto rozpustné agregáty Aβ, větší než přibližně 100 kDa. Přibývá důkazů, že oligomery a protofibrily jsou toxičtější než nerozpustné fibrily nebo monomery a že zprostředkovávají neurotoxicitu a mění synaptické funkce [2]. Další důkazy navíc naznačují, že redukce protofibril Aβ by mohla poskytnout účinný přístup k léčbě AN, zmírnit neuronální toxicitu a potenciálně zpomalit další patologické procesy včetně synaptické dysfunkce, zánětlivých změn a v konečném důsledku i ztráty neuronů [3-5].

Studie in vivo

Lecanemab vykazuje nejméně 1 000× vyšší selektivitu pro protofibrily ve srovnání s monomery a 10-15× lepší vazbu na protofibrily než na fibrily. Léčba transgenních myší nesoucích švédskou i arktickou mutaci mAb158 prokázala, že protilátka brání tvorbě plaků, pokud byla podána před jejich vznikem (prokázáno u mladých myší). Pokud se u myšího modelu začalo s léčbou později, koncentrace nerozpustného Aβ v mozku nesoucího plaky nebyly ovlivněny. V obou případech se však snížily koncentrace rozpustných protofibril Aβ, což ukazuje, že lecanemab selektivně redukuje protofibrily in vivo [6]. Tento mechanismus účinku se tak prokazuje jako velice slibný a lecanemab následuje ve vývoji několik inhibitorů Aβ včetně solanezumabu a gantenerumabu [7].

Porovnání s jinými hodnocenými látkami

Literární databáze identifikují čtyři látky, které mohou mít zajímavou budoucnost právě v této indikaci: protilátky proti amyloidu adukanumab a lecanemab podávané intravenózní infuzí, gantenerumab podávaný subkutánní injekcí a per­orál­ně podávaná malá molekula ALZ‑801. Mezi ostatní látky, které působí proti amyloidu, patří bapineuzumab, solanezumab a crenezumab, které však ve studiích fáze III neprokázaly účinnost, a několik perorálních inhibitorů gama a beta sekretázy, které ve studiích fáze III neprokázaly účinnost, a byly dokonce zatíženy nepřijatelnou toxicitou. Mezi látky hodnocené ve fázi II patří několik aktivních Aβ vakcín, které neprokázaly účinnost. Sem řadíme protilátku proti amyloidu donanemab a perorální antioligomerní látky PQ912 a CT1812, u nichž chybějí údaje o účinnosti i dlouhodobé bezpečnosti. Adukanumab, lecanemab (BAN2401), gantenerumab a ALZ‑801 mají na základě publikovaných studií obdobný mechanismus účinku a vazebnou afinitu k neurotoxickým rozpustným oligomerům Aβ. Tři protilátky vykazovaly různou míru selektivity pro rozpustné oligomery Aβ oproti nerozpustným plakům a fibrilám. Čtvrtá látka, ALZ‑801, je perorální proléčivo tramiprosátu, které inhibuje tvorbu amyloidních oligomerů bez interakce s plaky [8].

Již v roce 2020 bylo na toto téma publikováno přes 40 článků popisujících více než 17 klinických studií navzdory pandemii covidu‑19 [9]. Překvapivě však už na začátku roku 2022 bylo identifikováno 143 terapeutických látek hodnocených v této indikaci v celkem 172 klinických studiích s více než 50 000 pacienty [10].

Účinnost lecanemabu

První studie fáze II (BAN2401‑G000‑201), která byla zahájena na konci roku 2012, hodnotila bezpečnost a snášenlivost lecanemabu (tenkrát ještě s označením BAN2401) u pacientů s AN po podání vzestupných dávek protilátky a posuzovala farmakokinetiku v séru a mozkomíšním moku (cerebrospinal fluid, CSF) v osmnáctiměsíčním sledování. Dále byly zkoumány účinky lecanemabu na biomarkery AN v plazmě a CSF. Výsledky této studie ukázaly, že lecanemab byl bezpečný a dobře snášený ve všech hodnocených dávkách u mírné až středně těžké formy AN. Přítomnost tzv. ARIA‑E/H (zobrazovací abnormality související s amyloidem, amyloid‑related imaging abnormalities; E značí zkratku pro edém, H pro krvácení) byly hodnoceny v několika časových bodech pomocí magnetické rezonance (MR) a jejich výskyt byl srovnatelný s placebem. Na základě zjištění byla zahájena studie účinnosti fáze IIb u časné AN [11].

U nejvyšších dávek lecanemabu byla pozorována mírná účinnost a riziko vazogenního edému omezovalo aplikaci vyšších dávek léčiva, zejména u nositelů alely apolipoproteinu E4 (apoE4) [12,13]. Interim analýza se snažila popsat efekt různých dávek: 2,5 mg/kg dvakrát týdně, 5 mg/kg jednou měsíčně, 5 mg/kg dvakrát týdně, 10 mg/kg jednou týdně anebo 10 mg/kg dvakrát týdně v bayesiánském adaptativním uspořádání [14].

V navazující studii fáze IIb snížil lecanemab tvorbu plaků o 93 % u pacientů v rameni s nejvyšší dávkou. Osmnáctiměsíční analýzy prokázaly snížení množství mozkového amyloidu doprovázené konzistentním zmírněním klinického zhoršení v několika klinických a biomarkerových ukazatelích. Studie fáze II použily skóre Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS), analytický přístup využívající veškeré hodnocení Clinical Dementia Rating‑Sum of Boxes (CDR‑SB), Mini‑Mental State Examination (MMSE) a Alzheimer’s Disease Assessment Scale‑Cognitive subscale (ADAS‑Cog) jakožto parametry pro zhodnocení terapeutické dávky. Studie zahrnula celkem 854 pacientů (245 ve skupině s placebem, 609 ve skupinách s lecanemabem, z toho 152 s dávkou 10 mg/kg dvakrát týdně) s mírnou kognitivní poruchou kvůli AN nebo pravděpodobné demenci spojené s AN s MMSE > 22 a s přítomností patologií stanovených biomarkery (amyloid popsaný pomocí pozitronové emisní tomografie [PET] nebo z CSF). Primárním cílovým ukazatelem studie byla 12měsíční změna oproti výchozímu stavu ve složeném skóre AN (ADCOMS), což je souhrn kognitivních testů, a bezpečnosti [15,16]. Průměrné 18měsíční zpomalení poklesu kognitivních funkcí při nejvyšší dávce imunoterapie na CDR‑SB dosahovalo 0,24 bodu (95% interval spolehlivosti [CI] -0,48 až -0,01 bodu), -1,25 bodu (95% CI 1,93 až -0,57 bodu) na ADAS‑Cog a +0,31 bodu (95% CI -0,19 až 0,82 bodu) na MMSE. Zmíněné hodnoty vyšly nižší oproti datům ze studie publikované v roce 2019 na základě 12měsíčního sledování [17].

Následně v březnu 2019 zahájila společnost Eisai studii fáze III nazvanou Clarity AD, která probíhala na 250 místech po celém světě. Jejím cílem bylo zařadit 1 566 osob s časnou symptomatickou AN, které budou léčeny buď dvakrát týdně dávkou 10 mg/kg lecanemabu, nebo placebem po dobu 18 měsíců, po nichž bude následovat dvouleté otevřené prodloužení. Primárním cílovým ukazatelem základní studie byla změna CDR‑SB po 18 měsících, sekundárními cílovými ukazateli byly hodnocení amyloidu, ADCOMS a ADAS‑Cog14. V následných analýzách budou hodnoceny biomarkery CSF a PET amyloidu a tau. Finální výsledky klinické studie fáze III (Clarity AD) byly prezentovány v listopadu 2022 na 15. konferenci Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD). Během hodnocení dostávalo přibližně 1 800 dospělých pacientů ve věku 50-90 let s časnou AN buď lecanemab, nebo placebo. Při 18měsíčním sledování vědci zjistili, že u pacientů s lecanemabem se zpomalil pokles kognitivních funkcí o 27 % ve srovnání s placebem. Po 12 měsících byla cílová dávka lecanemabu stanovena na 10 mg/kg dvakrát týdně. Po 18 měsících snížila léčba v dávce 10 mg/kg nálož amyloidu v mozku (-0,306 standardizovaných jednotek SUVR [standardized uptake value ratio], což odpovídá ~70 centiloidním jednotkám), přičemž podle bayesiánské a frekvenční analýzy vykazoval rozdíl mezi lékem a placebem prospěch z aktivní léčby 27 % a 30 % (signifikantně) v ADCOMS, 56 % a 47 % v ADAS‑Cog14 a 33 % a 26 % v CDR‑SB oproti placebu. Výsledky týkající se biomarkerů CSF podporovaly cílenou léčbu (zvýšení CSF Aβ42 a snížení hodnoty p‑tau oproti placebu). Lecanemab byl dobře tolerován s 12,4% výskytem ARIA při dávce 10 mg/kg dvakrát týdně (5,7 % ve skupině s placebem) [18-20].

Výsledky klinických dat 609 subjektů s časnou AN, mírnou kognitivní poruchou a mírnou Alzheimerovou demencí léčených lecanemabem a 245 subjektů léčených placebem ukázaly, že lecanemab v dávce 10 mg/kg dvakrát týdně významně snížil Aβ v mozku, což přineslo signifikantní rozdíl při srovnání se skupinou s placebem po 72 týdnech. Závěry tak svědčí ve prospěch aktivní léčby lecanemabem [18-20]. Terapeutický účinek lecanemabu byl navíc podpořen změnami biomarkerů v CSF a léčba byla dobře tolerována s 9,9% výskytem ARIA‑E při dávce 10 mg/kg dvakrát týdně [19,20].

Aktuální publikace z konce listopadu 2022 shrnuje kompletní data ze studie Clarity AD. Studie zařadila celkem 1 795 účastníků, z nichž 898 dostávalo lecanemab a 897 placebo. Průměrné skóre CDR‑SB na počátku studie bylo v obou skupinách přibližně 3,2. Upravená průměrná změna podle metodiky nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě po 18 měsících byla 1,21 u lecanemabu a 1,66 u placeba (rozdíl -0,45; 95% CI -0,67 až -0,23; p < 0,001). Další rozdíly mezi oběma skupinami ve změně oproti výchozí hodnotě ve prospěch lecanemabu byly následující: skóre ADAS‑Cog14 -1,44 (95% CI -2,27 až -0,61; p < 0,001), ADCOMS -0,050 (95% CI -0,074 až -0,027; p < 0,001), skóre ADCS‑MCI‑ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study‑Mild Cognitive Impairment‑Activities of Daily Living) 2,0 (95% CI 1,2-2,8; p < 0,001). Lecanemab způsobil reakce související s podáním infuze u 26,4 % osob a ARIA související s amyloidem s otoky nebo výpotky u 12,6 % osob. Lecanemab snížil hodnoty biomarkerů a zmírnil kognitivní pokles u časné AN oproti placebu po 18 měsících léčby, nicméně jeho podávání bylo spojeno s výskytem nežádoucích účinků. K určení bezpečnosti lecanemabu v časné fázi onemocnění je třeba provést delší studie [10].

Bezpečnost lecanemabu

V souladu s hodnocením Evropské lékové agentury (EMA) jsou hlavním bezpečnostním problémem antiamyloidových protilátek ARIA. Tato bezpečnostní obava byla identifikována u prvních antiamyloidových imunoterapeutik ve fázi nedostatku informací a pečlivě byla sledována v dalších studiích. Následovně však byla míra výskytu ARIA mnohem vyšší než v předchozích studiích. Ve skupině s vysokou dávkou lecanemabu byl zaznamenán výskyt 12,4 % (oproti 5,7 % ve skupině s placebem) [21,22].

Vědci provedli metaanalýzu výskytu ARIA ve studijních skupinách s vysokými dávkami. Míra výskytu jakékoliv ARIA byla obecně významně zvýšena u vysoce průkazných antiamyloidových protilátek. V detailu byla velikost účinku nejvyšší u ARIA‑E (relativní riziko 13,4; 95% CI 9,42-19,04; p < 0,001). Jelikož naprostá většina údajů týkajících se ARIA pochází ze souhrnných dat ze studií s adukanumabem (který má podobný mechanismus účinku), je třeba mít na paměti, že: 1) tyto studie byly navrženy s cílem snížit výskyt a závažnost ARIA a 2) nejsou spojeny s lecanemabem [22,23].

Nejčastěji uváděnými příznaky antiamyloidové imunoterapie byly podle dostupných review zmatenost nebo změněný duševní stav (5 %), závratě (4 %), poruchy vidění (2 %) a nevolnost (2 %). Epizody ARIA obvykle odezněly za 4-16 týdnů. Dvě dosud nepublikované kazuistiky z probíhající fáze III studie Clarity AD ilustrují, že ARIA, ačkoliv vzácná, by neměla být podceňována a může být zodpovědná za dlouhodobé následky. Ve studiích byl stav apoE (u nosičů ε4 je větší náchylnost k ARIA, a to v důsledku vlivu alely a dávky; poměr rizik 2,5; 95% CI 1,90-3,20) identifikován jako rizikový faktor pro ARIA, nicméně toto bylo popsáno u adukanumabu [22,24].

Závěr

Lecanemab má s ohledem na dostupná data významný účinek na patologii rané fáze AN a klinicky dokáže zpomalit progresi onemocnění. Na základě příznivých preklinických nálezů a výsledků četných klinických studií je lecanemab velice slibnou protilátkou v léčbě AN. V porovnání s ostatními monoklonálními protilátkami se ukazuje jako velice nadějný lék proti AN z důvodu poklesu hodnot Aβ v mozku, zmírnění kognitivního poklesu a relativně nízkého výskytu ­ARIA‑E, i když nejsou dosud dostupná žádná komparativní data.

Úroveň průkaznosti veškerých klinických dat je v současné době stále velmi nízká. Za předpokladu konstantního účinku léčby v čase lze očekávat, že minimálně relevantní klinický účinek vysoce účinné antiamyloidové imunoterapie by mohl být pozorován až po 6-10 letech kontinuální léčby. Dalším podstatným bodem, který zdůrazňují kritické úvahy, je limit malého počtu jedinců v klinických studiích léčených dávkou 10 mg/kg. Dále pozdní reakce u nositelů alely apoE ε4, předčasné ukončení studie, relativně vysoká míra výskytu ARIA (což vede k pomalejší titraci, snížení dávky nebo pozastavení léčby) a dlouhý titrační protokol tak přispívají ke snížení celkové doby trvání u testované dávky 10 mg/kg [25,26].

Vzhledem ke kritickým obavám bude zřejmé až v budoucnu, zda lecanemab bude mít významný dopad na zdravotní systémy. Probíhající studie hodnotí účinnost subkutánního podání – schopnost lecanemabu zabránit nástupu demence u pacientů s amyloidní patologií bez klinických příznaků. Bezprostřední dopad této léčby by však neměl být přeceňován, jelikož důležitý parametr v podobě její ceny ještě nebyl diskutován a stanoven. Ne všechny zdravotnické systémy totiž disponují infrastrukturou, která by umožnila zavedení lecanemabu - dostupnost vyšetření PET k určení způsobilosti k léčbě, personál potřebný pro aplikaci infuze dvakrát týdně, kapacity pro pravidelné vyšetření MR k detekci ARIA. Výsledky klinických studií by však mohly připravit půdu pro tolik potřebnou léčbu Alzheimerovy choroby.

Literatura

[1]   Söllvander S, Nikitidou E, Gallasch L, et al. The Aβ protofibril selective antibody mAb158 prevents accumulation of Aβ in astrocytes and rescues neurons from Aβ‑induced cell death. J Neuroinflamm 2018; 15: 98.
[2]   Jicha GA. Is passive immunization for Alzheimer’s disease ‘alive and well’ or ‘dead and buried’? Expert Opin Biol Ther 2009; 9: 481–491.
[3]   Lacor PN, Buniel MC, Chang L, et al. Synaptic targeting by Alzheimer’s‑related amyloid oligomers. J Neurosci 2004; 24: 10191–10200.
[4]   O’Nuallain B, Freir DB, Nicoll AJ, et al. Amyloid β‑protein dimers rapidly form stable synaptotoxic protofibrils. J Neurosci 2010; 30: 14411–14419.
[5]   Lannfelt L, Möller C, Basun H, et al. Perspectives on future Alzheimer therapies: amyloid‑β protofibrils – a new target for immunotherapy with BAN2401 in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther 2014; 6: 16.
[6]   Lord A, Gumucio A, Englund H, et al. An amyloid‑beta protofibril‑selective antibody prevents amyloid formation in a mouse model of Alz­hei­mer’s disease. Neurobiol Dis 2009; 36: 425–434.
[7]   Panza F, Seripa D, Lozupone M, et al. The potential of solanezumab and gantenerumab to prevent Alzheimer’s disease in people with inherited mutations that cause its early onset. Expert Opin Biol Ther 2018; 18: 25−35.
[8]   Tolar M, Abushakra S, Hey JA, et al. Aducanumab, gantenerumab, BAN2401, and ALZ‑801 – the first wave of amyloid‑targeting drugs for Alzheimer’s disease with potential for near term approval. Alzheimers Res Ther 2020; 12: 95.
[9]   Loureiro JC, Pais MV, Stella F, et al. Passive antiamyloid immunotherapy for Alzheimer’s disease. Curr Opin Psychiatry 2020; 33: 284−291.
[10] van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023; 388: 9−21.
[11] Logovinsky V, Satlin A, Lai R, et al. Safety and tolerability of BAN2401 − a clinical study in Alzheimer’s disease with a protofibril selective Aβ antibody. Alzheimers Res Ther 2016; 8: 14.
[12] Abushakra S, Porsteinsson A, Vellas B, et al. Clinical benefits of tramiprosate in Alzheimer’s disease are associated with higher number of APOE4 alleles: the APOE4 gene‑dose effect. J Prev Alzheimers Dis 2016; 3: 219–228.
[13] Abushakra S, Porsteinsson A, Scheltens P, et al. Clinical effects of tramiprosate in APOE4/4 homozygous patients with mild Alzheimer’s disease suggest disease modification potential. J Prev Alzheimers Dis 2017; 4: 149–156.
[14] Satlin A, Wang J, Logovinsky V, et al. Design of a Bayesian adaptive phase 2 proof‑of‑concept trial for BAN2401, a putative disease‑modifying monoclonal antibody for the treatment of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2016; 2: 1−12.
[15] Wang J, Logovinsky V, Hendrix SB, et al. ADCOMS: a composite clinical outcome for prodromal Alzheimer’s disease trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 993–999.
[16] Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, et al. Treatment of early AD subjects with BAN2401, an anti‑Aβ protofibril monoclonal antibody, significantly clears amyloid plaque and reduces clinical decline. Alzheimers Dement 2018; 14: P1668.
[17] Birks JS, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2018; 6: CD001190.
[18] Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, et al. Persistence Of BAN2401‑mediated amyloid reductions post‑treatment: a preliminary comparison of amyloid status between the core phase of BAN2401‑G000‑201 and baseline of the open‑label extension phase in subjects with early Alzheimer’s disease. Neurology 2020; 1330: 1330.
[19] Swanson CJ, Dhadda S, Irizarry MC, et al. Preliminary assessment of the clinical effects of lecanemab following 18 months of treatment in the open‑label extension of the phase 2 proof‑of‑concept study, BAN2401‑G000‑201. Subjects with early Alzheimer’s disease. Drug Development 2021; 17(Suppl): e057780.
[20] Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, et al. A randomized, double‑blind, phase 2b proof‑of‑concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with lecanemab, an anti‑Aβ protofibril antibody. Alzheimers Res Ther 2021; 13: 80.
[21] Greenberg SM, Bacskai BJ, Hernandez‑Guillamon M, et al. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease – one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol 2020; 16: 30−42.
[22] Villain N, Planche V, Levy R. High‑clearance anti‑amyloid immunotherapies in Alzheimer’s disease. Part 1: Meta‑analysis and review of efficacy and safety data, and medico‑economical aspects. Rev Neurol (Paris) 2022; 178: 1011−1030.
[23] Filippi M, Cecchetti G, Spinelli EG, et al. Amyloid‑related imaging abnormalities and β‑amyloid–targeting antibodies: a systematic review. JAMA Neurol 2022; 79: 291−304.
[24] Barakos J, Purcell D, Suhy J, et al. Detection and management of amyloid‑related imaging abnormalities in patients with Alzheimer’s disease treated with anti‑amyloid beta therapy. J Prev Alzheimers Dis 2022; 2: 211−220.
[25] Selkoe DJ. Treatments for Alzheimer’s disease emerge. Science 2021; 373: 624−626.
[26] Vellas B, Aisen P. New hope for Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimers Dis 2021; 8: 238−239.