Léčba gastrointestinálních stromálních tumorů

Gastrointestinální stromální tumory (GIST) představují 0,1–3 % všech nádorů trávicího ústrojí a přibližně 5 % sarkomů měkkých tkání. Incidence činí přibližně 11–15 případů/milion obyvatel. Průměrný věk pacientů je 60 let.

Současná definice GIST je poněkud široká. Jedná se o skupinu neepitelových nádorů trávicího traktu tvořených vřetenitými a/nebo epiteloidními buňkami, výjimečně jde o pleiomorfní mezenchymální nádory. Většina autorů předpokládá původ v progenitorové buňce diferencující se směrem ke Cajalovým intersticiálním buňkám, které jsou považovány za pacemakery hybnosti žaludku a střev a vyznačují se expresí c-kit (CD117 proteinu). V současné době již není za nezbytnou podmínku diagnózy GIST považována exprese KIT proteinu a většina autorů nepokládá za zcela vylučující ani absenci mutace KIT (a případně PDGFRA ) genu při odpovídající morfologii. U těchto nádorů se GIST stává diagnózou per exclusionem po vyloučení ostatních mezenchymálních lézí trávicího traktu [1–7].

V typických případech se tento nádor tvoří v žaludku (60–70 %) nebo v tenkém střevě (20–25 %), příležitostně však může vzniknout také v rektu nebo v tlustém střevě (5 %), vzácně i v jícnu (< 5 %). Méně často se stromální tumory nacházejí mimo trávicí trubici, a to v mezenteriu, omentu a retroperitoneu, vzácně v pankreatu, žlučníku; ojedinělé práce popisují stromální tumory primárně i v seróze močového měchýře, v prostatě a ve vagině. Stromální nádory žaludku mají příznivější prognózu než nádory intestinální.

Při své nejčastější lokalizaci v trávicí trubici vycházejí z některé vrstvy pod sliznicí, nejčastěji z muscularis propria, a vyklenují se většinou do lumina, případně na serózní povrch žaludku či střeva. Často dochází k ulceraci přilehlé sliznice. Tumory bývají dobře ohraničené, někdy s tenkou pseudokapsulou, z níž mohou do nádoru vybíhat septa rozdělující jej na pseudolobuly. Jejich konzistence je elastická, pokud není změněna regresivními změnami, jako je nekróza, prokrvácení, kalcifikace nebo pseudocystická přeměna [7].

Gastrointestinální stromální tumory jsou spojovány s mutacemi genů dvou receptorových tyrozinkináz: KIT a PDGFRalfa (platelet-derived growth factor receptor alfa, receptor alfa destičkového růstového faktoru). Mutace či deregulace genů pro receptory s vnitřní tyrozinkinázovou aktivitou mohou vést k propagaci aberantního proliferačního signálu, který vzniká nezávisle na přítomnosti ligandu (ligand-independent signaling) a který hraje klíčovou roli při maligní transformaci a při přežívání a proliferaci nádorových buněk. KIT receptor je transmembránový protein, který se skládá z části extracelulární, transmembránové a intracelulární. Extracelulární část vytváří receptor pro specifický ligand a část intracelulární je nositelem tyrozinkinázové domény, která je aktivována konformačními změnami proteinu po vazbě ligandu. Tato aktivace vede k dimerizaci příslušné receptorové tyrozinkinázy a k autofosforylaci tyrozinových zbytků v tyrozinkinázové doméně, čímž se stabilizuje vazebné místo pro intracelulární signální molekuly.

Přibližně 95 % gastrointestinálních stromálních tumorů obsahuje aktivující mutaci v KIT protoonkogenu, kdežto 3–5 % pacientů může mít mutaci v PDGFRA , genu kódujícím receptor alfa destičkového růstového faktoru (PDGFRalfa) s minimální nebo žádnou expresí KIT . Lidský KIT je lokalizován na dlouhém raménku 4. chromozomu a skládá se z 21 exonů. Exony 2–9 kódují extracelulární domény, exon 10 kóduje transmembránovou, exon 11 juxtamembránovou a exony 13–20 kódují dvoudílnou tyrozinkinázovou doménu [8, 9]. Nejčastější je mutace exonu 11 KIT juxtamembránové domény, mutace exonu 9 je specifická pro intestinální stromální tumory, viz obr. 1 [1].

Celkem 10–30 % gastrointestinálních stromálních tumorů je vysoce maligní povahy, metastazují nejčastěji do jater a peritonea. V současnosti patří mezi dva základní faktory agresivního chování rozměr nádoru a mitotický index; podle nich se nádory rozdělují do čtyř skupin: s velmi nízkým, nízkým, středním a vysokým rizikem agresivního chování, viz tab. 1 [11]. Biologické chování ovlivňuje i primární lokalizace nádoru, nádory lokalizované v oblasti žaludku se vyznačují lepší prognózou než nádory tenkého a tlustého střeva a nádory extraintestinální.

Tumory s mutací exonu 11 KIT nebo exonu 12 PDGFRA jsou obecně považovány za responzivní (odpovídají na léčbu), zatímco nádory s mutací exonu 17 KIT nebo exonu 18 PDGFRA za primárně rezistentní.

V klinických studiích se četnost dosažení parciální remise (PR) u gastrointestinálních stromálních tumorů s mutací v exonu 11 KIT pohybovala v rozmezí 69–83,5 %, zatímco u nádorů s mutací v exonu 9 stejného genu to bylo v rozmezí 34–47,8 %. Bylo zjištěno, že zvýšení dávky imatinibu na 800 mg/den vede u GIST s mutací v exonu 9 KIT k signifikantnímu prodloužení intervalu bez progrese onemocnění [12]. KIT a PDGFRA-wild type GIST byly původně považovány za rezistentní vůči působení imatinib mesylátu, nicméně i u nich byla prokázána jeho účinnost, ať už v navození parciální remise, nebo stabilizace onemocnění [13]. Rozporuplnost výsledků může být dána skutečností, že se jedná o značně heterogenní skupinu tumorů. Například GIST u pacientů s neurofibromatózou 1. typu jsou imatinib-senzitivní, přestože jsou typicky KIT i PDGFRA-wild type [14].

Příznaky nemoci jsou obvykle nespecifické, zahrnují nadýmání, pocit plnosti, bolesti, krvácení, úbytek hmotnosti, obstipaci, dysfagie nebo únavu.

Základem léčby lokalizovaného gastrointestinálního stromálního tumoru je chirurgická resekce. Radikální chirurgický výkon s dosažením R0 resekce (tzn. okraje tkáně bez nádoru, potvrzeno mikroskopicky) je nejdůležitějším faktorem pro přežití nemocného. Regionální lymfaden-ektomie není standardním postupem. Při operaci by se mělo zabránit ruptuře nádoru, protože může dojít ke vzniku peritoneálních implantačních metastáz. Do pěti let po operaci dochází téměř u 50 % pacientů k recidivě nádoru. Nejčastějšími místy recidivy jsou povrch peritonea a játra. Extrémně vzácné jsou metastázy do lymfatických uzlin. Diseminace do plic nebo jiných extraabdominálních lokalit se pozoruje jenom v pokročilých případech onemocnění. Pětileté přežití po kurativní resekci představuje 50–65 %. V případě inkompletní resekce či diseminace onemocnění je medián přežití < 1 rok, 5leté přežití < 35 %. Primární chirugická léčba pro metastazující GIST je vyhrazena jen pro nemocné s krvácením či obstrukcí. U pacientů s hraničně resekabilním onemocněním nebo s rizikem závažné operační morbidity má být zahájena neoadjuvantní léčba imatinibem, viz obr. 2 [15].

Rezistence gastrointestinálních stromálních tumorů na konvenční typy chemoterapie je známá. Průlomem v léčbě bylo zavedení nových molekul do klinické praxe, konkrétně imatinibu a sunitinibu. Mluvíme o léčbě cílené neboli „targeted therapy“. Primární systémovou léčebnou modalitou je imatinib mesylát, který je indikován je k léčbě pacientů s KIT (CD117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními tumory zažívacího traktu. Indikace se rozšířila také na léčbu adjuvantní [16]. Výsledky klinické studie fáze III, kdy bylo testováno podání cílené adjuvantní léčby po resekci lokalizovaného primárního gastrointestinálního stromálního tumoru, ukazují, že imatinib prodlužuje přežití bez progrese.

Imatinib mesylát je perorální léčivo, malá molekula, která působí jako selektivní inhibitor tyrozinkinázových domén různých receptorů (KIT, PDGFRalfa, ABL a BCR-ABL). Imatinib je chemicky 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]benzamid. Vyskytuje se ve formě soli jako imatinib mesylát.

Imatinib byl nejprve použit v léčbě chronické myeloidní leukemie. V roce 2000 byla poprvé prokázána účinnost imatinibu v léčbě metastatického GIST [17] a tato účinnost byla později potvrzena v klinických studiích fáze II a III (zejména rozsáhlá klinická studie fáze III B2222). V současnosti je imatinib mesylát indikován v 1. linii systémové léčby pacientů s KIT (CD117) pozitivním gastrointestinálním stromálním nádorem, který je inoperabilní a/nebo metastatický. Klinický prospěch (dosažení parciální remise, kompletní remise nebo stabilního onemocnění) je zaznamenáván u 68–84 % pacientů. Medián celkového přežití je 57 vs. 19 měsíců u historické skupiny. Kompletní remise bylo dosaženo u 5 % pacientů, parciální remise u 47 % a stabilizace onemocnění u 32 % pacientů. Předpovědním faktorem odpovědi na imatinib a přežití je mutační status nádoru. Ve sloučené analýze 1640 pacientů s metastatickým gastrointestinálním tumorem léčených ve dvou studiích fáze III měli nejdelší přežití bez progrese pacienti s mutací exonu 11 genu KIT , nejhorších výsledků bylo dosaženo u pacientů s mutací exonu 9 KIT ; délka přežití pacientů bez mutace KIT nebo PDGFRalfa ležela zhruba uprostřed [18].

Počáteční dávka imatinibu je 400 mg denně. K monitorování léčebné odpovědi se používá CT, MRI a PET, nebo PET/CT, a to v pravidelných intervalech. K hodnocení se používají standardní RECIST kritéria. Jako vhodnější se nicméně jeví kritéria léčebné odpovědi podle Choie, protože hodnotí nejen velikost a počet nádorových ložisek, ale i jejich denzitu.

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě imatinibem jsou retence tekutin (otoky víček, obličeje, dolních končetin, méně často pleurální výpotek, ascites, plicní edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti se superficiálními otoky nebo bez nich), poruchy pohybového aparátu (svalové křeče, bolesti svalů, kloubů a kostí), gastrointestinální (nevolnost, žaludeční dyspepsie, průjem, bolesti břicha), únava, vyrážka, pruritus, alergické kožní reakce. Nebezpečná může být hepatotoxicita, vzácně vedoucí k selhání jater; doporučuje se sledovat jaterní testy a omezit podávání paracetamolu nebo paracetamol nepodávat vůbec. Z hematologických nežádoucích účinků jsou to zejména neutropenie a trombocytopenie. Během léčby imatinib mesylátem u pacientů po tyreoidektomii, kteří dostávají substituční terapii levothyroxinem, byly popsány případy hypotyreózy, proto je třeba důkladně kontrolovat hladiny TSH.

Získaná rezistence na imatinib u pacientů s metastatickým GIST, kteří zpočátku na podání léku odpověděli, je častá. K progresi nádoru dochází s odstupem doby s mediánem 18–24 měsíců [23, 24], obvykle po vzniku sekundární mutace genu KIT

Primární rezistence (tj. progrese onemocnění po 2–3 měsících léčby, přibližně u 12–14 % pacientů) je nejčastější u pacientů s mutací KIT exonu 9 a PDGFRA exonu 18.

Sekundární rezistence (tj. iniciální stabilizace onemocnění při léčbě imatinibem, po které dochází k progresi, nebo k relapsu, přibližně u 50 % pacientů po 2 letech léčby) vzniká především u pacientů s nádory se sekundární mutací KIT nebo PDGFRA , amplifikací KIT nebo PDGFRA s následnou overexpresí příslušné receptorové tyrozinkinázy; dále může docházet k aktivaci alternativní receptorové tyrozinkinázy, nebo vzniká funkční rezistence. Dojde-li ke klinické progresi, je u některých pacientů možno navodit léčebnou odpověď zvýšením dávky imatinibu nebo podáním multikinázového inhibitoru tyrozinkinázy sunitinibu [25, 26].

Účinnost imatinibu, sklon nádorů k recidivě po resekci a nedostatek účinných konvenčních chemoterapeutik byly důvody pro ověření přínosu adjuvantního podávání imatinibu nemocným s GIST. Stěžejními studiemi adjuvantního podávání imatinibu v léčbě pacientů s GIST jsou studie ACOSOG Z9000 a ACOSOG Z9001 [28, 29]. Adjuvantní léčba je přínosem zejména pro vysoce rizikové pacienty (např. s nádory o velikosti 10 nebo více centimetrů nebo u nádorů s vysokou mitotickou aktivitou), kteří mohou mít bez adjuvantní terapie po dvou letech pravděpodobnost recidivy vyšší než 50 %. Je třeba zdůraznit, že přibližně 18 měsíců po operaci (tj. 6 měsíců po dokončení adjuvantní terapie) se zvyšuje četnost recidiv. Adjuvantní podávání imatinibu by mohlo u některých pacientů po odstranění primárního nádoru eradikovat reziduální mikroskopickou nemoc. Doporučuje se 12 měsíců léčby imatinib mesylátem v dávce 400 mg/den u skupiny pacientů s intermediálním až vysokým rizikem. K rozhodnutí, zda by v případě adjuvantní léčby měly být použity dávky vyšší než 400 mg denně po dobu delší než rok, bude třeba provést další studie. Probíhající evropské studie srovnávají 0 vs. 2 roky (studie European Organization for Research and Treatment of Cancer EORTC 62024) a dále 1 vs. 3 roky adjuvantní léčby imatinibem (studie Scandinavian Sarcoma Group SSG XVIII) s cílem posoudit celkové přežití, resp. přežití bez recidivy. Výsledky budou k dispozici až po několika letech.

Sunitinib malát (známý také jako SU 11248) je perorální, multitargetový tyrozinkinázový inhibitor, který může navodit léčebnou odpověď u pacientů s GIST rezistentním na imatinib. Sunitinib je chemicky N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidin)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-karboxamid. Vyskytuje se ve formě soli jako sunitinib malát.

Indikací sunitinibu je léčba neresekovatelného a/nebo metastatického GIST po selhání léčby imatinib mesylátem v důsledku rezistence nebo intolerance. Sunitinib působí jako inhibitor receptorů pro destičkový růstový faktor (PDGFRalfa a PDGFR-beta), receptorů pro endotelový růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrozinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Sunitinib se váže na aktivní místo proteinkinázy, čímž brání fosforylaci proteinů a přenosu signálu do buňky. Váže se na více různých proteinkináz a má mnohem vyšší afinitu k c-kit. Ovlivňuje tím buněčnou proliferaci a angiogenezi ( obr. 3 ) [30]. Délka trvání léčebné odpovědi je 18 měsíců až 2 roky, pak se onemocnění stává rezistentním.

Standardní dávkování je 50 mg/den po dobu čtyř týdnů; následuje 2týdenní pauza, která zakončuje celý 6týdenní cyklus. V případě závažnějších nežádoucích účinků se doporučuje snížení dávky sunitinibu na 37,5 mg/den, režim podávání zůstává stejný. Při dobré toleranci lze dávku opět eskalovat na 50 mg/den.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III kontrolovaná placebem u pacientů s GIST, kteří imatinib netolerovali nebo u nichž onemocnění progredovalo (medián maximální dávky imatinibu 800 mg/den), prokázala efektivitu sunitinibu. Randomizováno bylo 312 pacientů, již byli léčeni sunitinibem v dávce 50 mg/den (207 pacientů), nebo jim bylo podáváno placebo (105 pacientů) v režimu 4 + 2 týdny až do progrese nebo odstoupení z jiného důvodu. Sunitinib výrazně prodloužil dobu do progrese, ve větvi se sunitinibem o 6,3 měsíce (27,3 týdne), ve větvi s placebem o pouhých 1,5 měsíce (6,4 týdne). Pacienti ve větvi s placebem byli při progresi onemocnění převedeni do již otevřené větve se sunitinibem. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib (poměr rizika 0,49; CI 0,29–0,83), riziko úmrtí bylo v prvním roce sledování ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve skupině léčené sunitinibem. Podíl úmrtí byl 14 % v rameni se sunitinibem vs. 25 % v rameni s placebem [31, 32].

Dle dosavadních zkušeností je možné podávat imatinib a sunitinib ambulantně. Mají příznivý profil nežádoucích účinků, terapie umožňuje zachovat dobrou kvalitu života pacientů. Adjuvantní léčba imatinibem je určena pacientům po resekci KIT (CD117) pozitivního gastrointestinálního stromálního tumoru s vysokým rizikem relapsu. Neměla by být podávána pacientům s nízkým nebo velmi nízkým rizikem návratu onemocnění.