Léčba hypertenze fixní kombinací telmisartanu a amlodipinu

Ve vyspělých zemích představuje arteriální hypertenze závažný zdravotní problém. Spolu s kouřením, obezitou, diabetes mellitus a dyslipidemií patří mezi významné rizikové faktory vzniku závažných kardiovaskulárních příhod. Prevalence hypertenze v České republice se ve věkové skupině 25–64 let udává kolem 40 %.

Léčba hypertenze bývá ve většině případů dlouhodobá a celoživotní. K zajištění uspokojivé kontroly krevního tlaku je, jak dokládají mnohé studie, obvykle nutné podávat dvě a více antihypertenziv [1,2]. Monoterapie hypertenze bývá úspěšná nanejvýš u 30 % nemocných. V případě středně těžké či těžké hypertenze (tj. při hodnotách krevního tlaku 160 mm Hg a/nebo 100 mm Hg a více) je doporučeno zahájit farmakologickou léčbu kombinací dvou antihypertenziv, ideálně ve fixní kombinaci [3]. Podávání fixní kombinace léčiv zlepšuje compliance chronických pacientů a zvyšuje tak pravděpodobnost úspěšné terapeutické intervence [4].

Telmisartan a amlodipin patří mezi zavedená léčiva po­uží­va­ná v terapii hypertenze. Jedná se o léčiva s odlišným mechanismem účinku, která se v účincích doplňují. Telmisartan i amlodipin patří do základních lékových skupin antihypertenziv, pro která máme k dispozici data týkající se kardiovaskulární morbidity a mortality. Jak uvádí i nejnovější Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze České společnosti pro hypertenzi z roku 2017, terapii zahajujeme vždy léčivy z těchto skupin, případně (fixní) kombinací dvou léčiv v nízké dávce. Terapii léčivy z dalších skupin volíme až v případě neúčinnosti základních antihypertenziv, včetně jejich kombinací [3].

Farmakodynamické vlastnosti a mechanismus účinku

Telmisartan

Telmisartan se řadí mezi tzv. AT₁ blokátory (sartany). Tato léčiva ovlivňují renin angiotenzin aldosteronový systém. Mechanismus účinku telmisartanu spočívá ve specifické inhibici receptoru AT₁ pro angiotenzin II (obr. 1). Receptor AT₁ je exprimován v cévní stěně, v myokardu a v dalších tkáních. Jeho aktivací dochází k vazokonstrikci, k aktivaci sympatiku, ke zvýšení tubulární reabsorpce sodíku a vody (sekundárně) a ke zvýšení sekrece aldosteronu. Podílí se také na zhoršení endoteliální funkce cévní stěny, na inhbici fibrinolýzy a na snížení citlivosti k inzulinu (omezením syntézy glukózového transportéru GLUT 4) [5].

Telmisartan inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II – působí vazodilatačně, snižuje sekreci aldosteronu a snižuje reabsorpci sodíku. Jeho antihypertenzní účinek je na dávce závislý. Telmisartan snižuje účinně systolický i diastolický tlak. Pokles krevního tlaku není doprovázen zvýšením tepové frekvence. Při náhlém přerušení léčby nedochází ke vzniku rebound fenoménu, krevní tlak se během několika dní vrací k hodnotám před léčbou.

Telmisartan je parciálním agonistou PPAR γ receptorů, zvyšuje hodnoty HDL cholesterolu a hodnoty sérových triglyceridů naopak snižuje [6]. Této unikátní vlastnosti mezi antihypertenzivy a příznivých metabolických účinků by bylo možné s výhodou využít u polymorbidních pacientů s kombinací více rizikových faktorů, klinický význam těchto vlastností je však stále předmětem zkoumání.

Léčba sartany je vhodná u všech typů hypertenze, s výjimkou hypertenze v těhotenství; zvláště pak při diabetické a nediabetické nefropatii, při hypertrofii levé komory a její systolické dysfunkci, při městnavém srdečním selhání, stavu po infarktu myokardu. Doporučeny jsou také v případě kašle při užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a ke zvážení u fibrilace síní [3].

Amlodipin

Amlodipin patří do skupiny dihydropyridinových blokátorů kalciového kanálu. Podstatou jeho působení je inhibice pomalých vápníkových kanálů (typu L) a následné omezení transmembránového transportu kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévní stěny (obr. 2). Dochází k vazodilataci a ke snížení periferní cévní rezistence (afterload). Dilatace cév je v případě amlodipinu vysoce selektivní a projevuje se prakticky pouze v cévní svalovině [5]. Díky pozvolnému nástupu účinku nedochází k aktivaci sympatiku a ke zvýšení tepové frekvence. Pokles krevního tlaku je na dávce závislý.

U amlodipinu byl prokázán ústup anginózních bolestí a snížení rozsahu ischemického poškození myokardu. Amlodipin dilatuje hlavní koronární tepny a arterioly a snižuje kyslíkové nároky myokardu.

Blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu jsou také vhodné pro všechny typy hypertenze, zvláště pro hypertenzi ve stáří a izolovanou systolickou hypertenzi. Dále jsou indikovány při angině pectoris, ischemické chorobě dolních končetin, aterosklerotickém postižení karotid a při tepenných spasmech [3].

Účinky obou léčiv lze považovat za synergické. Podáváním fixní kombinace telmisartan/amlodipin dosahují cílových hodnot krevního tlaku více než tři čtvrtiny léčených pacientů [7,8].

Farmakokinetické vlastnosti

Základní farmakokinetické parametry telmisartanu a amlodipinu shrnuje tabulka 1. Pro klinickou praxi je významný dlouhý biologický poločas a antihypertenzní účinek trvající celých 24 hodin, včetně posledních hodin před podáním další dávky [9].

Klinické zkušenosti

Kombinace telmisartanu s amlodipinem je v redukci systolického i diastolického tlaku účinnější než monoterapie [10]. Osmitýdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená kontrolovaná studie TEAMSTA 5 porovnávala u celkem 1 097 pacientů s nekontrolovanou hypertenzí (diastolický tlak krve ≥ 90 mm Hg) efekt podávání kombinace telmisartanu (40 mg nebo 80 mg) s 5 mg amlodipinu proti monoterapii amlodipinem (5 mg nebo 10 mg). Kombinační léčbou telmisartan/amlodipin (40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg) bylo dosaženo (p < 0,0001) signifikantně výraznější redukce systolického/diastolického krevního tlaku oproti monoterapii amlodipinem v dávce 5 mg (–7,4 mm Hg/–3,6 mm Hg; –8,8 mm Hg/–4,9 mm Hg) a větší podíl pacientů dosáhl cílového krevního tlaku (60,0 %/56,7 %; 65,7 %/63,8 %) oproti podávání 5 mg amlodipinu (39,2 %/42,0 %). Superiorita kombinační léčby na snížení krevního tlaku byla doložena i při srovnání s léčbou 10 mg amlodipinu.

V souladu s předchozí prokázala i klinická studie TEAMSTA 10 [11] lepší odpověď na kombinační léčbu telmisartanem/amlodipinem 40–80/10 mg a snížení systolického/diastolického tlaku oproti léčbě 10 mg amlodipinu (64,7 %/66,0 % a 65,8 %/68,7 % vs. 54,1 %/53,4 %; p < 0,0001).

Osmitýdenní dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie TEAMSTA severe HTN [12] dokumentovala u 858 pacientů superioritu účinnosti a tolerability kombinační léčby telmisartan/amlodipin jak proti monoterapii amlodipinem (p < 0,0002), tak v porovnání s monoterapií telmisartanem (p < 0,0001).

Kombinace léčiv se v uvedených klinických hodnoceních ukázala být výhodná také pro redukci nežádoucích účinků (výskyt perimaleolárních otoků), který je častý při léčbě amlodipinem [7,8]. Svoji prospěšnost a dobrou tolerovatelnost potvrdila kombinační léčba telmisartanem a amlodipinem i u pacientů s komorbiditami [13,14].

Cílem randomizované klinické studie Cotalo bylo prokázat 24hodinovou antihypertenzní účinnost fixní kombinační léčby 40 mg telmisartanu/5 mg amlodipinu a případné rozdíly, které mohou vznikat při podání v různou denní dobu. Fixní kombinace potvrdila dobrou účinnost a v denním profilu krevního tlaku neprokázala rozdíly mezi ranní a večerní dobou podání léku [15].

Indikace

Arteriální dilatace vyvolaná amlodipinem a simultánní blokáda systému renin angiotenzin aldosteron navozená telmisartanem působí komplementárně. Kombinovaný přípravek je určen k substituční léčbě esenciální hypertenze u pacientů, kteří užívají ke kontrole krevního tlaku telmisartan a amlodipin ve formě jednosložkových přípravků [9].

Dávkování

Maximální denní dávka telmisartanu je 80 mg, u amlodipinu 10 mg, zpravidla podávaných v jedné denní dávce bez ohledu na jídlo. Maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo obvykle v průběhu 4–8 týdnů od zahájení léčby [9].

Registrované léčivé přípravky obsahující fixní kombinaci léčiv pokrývají běžně indikované dávky obou komponent, tj. 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg, 80 mg/5 mg, 80 mg/10 mg.

Kontraindikace

Kontraindikace fixní kombinace vycházejí z kontraindikací jednotlivých komponent. Léčba telmisartanem/amlodipinem je kontraindikována při přecitlivělosti na obsažené léčivé či pomocné látky. Dále ve druhém a třetím trimestru těhotenství (v prvním trimestru není léčba doporučena), při těžké poruše funkce jater, při obstrukci žlučovodů, v šokových stavech, při hemodynamicky nestabilním srdečním selhání po akutním infarktu myokardu, při obstrukci výtokové části levé komory srdeční [9]. U pacientů se doporučuje sledovat sérové koncentrace draslíku, při hyperkalemii by se neměla léčba zahajovat.

Nežádoucí účinky

Telmisartan

Sartany mají ze všech antihypertenziv nejméně nežádoucích účinků a pacienti léčení sartany vykazují nejlepší dlouhodobou perzistenci na léčbě [3]. Celkový výskyt nežádoucích účinků v kontrolovaných studiích byl obvykle srovnatelný s placebem [9].

Amlodipin

Prakticky jediným klinicky významným nežádoucím účinkem léčby amlodipinem jsou perimaleolární otoky. Výskyt nežádoucích účinků je závislý na dávce a se snížením dávky obvykle ustupuje. U fixní kombinace bylo navíc doloženo snížení výskytu těchto otoků [7,8,16]. Mezi dalšími nežádoucími účinky při podávání amlodipinu jsou uváděny zrudnutí (flush), bolest hlavy, únava, ospalost a bolesti břicha.

Hlavní interakce

Telmisartan

Telmisartan je inhibitorem řady transportních systémů, zejména glykoproteinu P. Zvýšení dostupnosti léčiv v důsledku inhibice glykoproteinu P pak má význam zejména u léčiv s úzkým terapeutickým oknem (např. digoxin, lithium či dabigatran). Při zahájení léčby, úpravách dávky či při ukončení léčby telmisartanem je doporučeno monitorovat sérové koncentrace uvedených léčiv.

Telmisartan může vyvolat hyperkalemii. Při současném podávání léčiv zvyšujících sérovou koncentraci draslíku (zejména kalium šetřící diuretika, přípravky pro suplementaci draslíku, další léčiva ovlivňující systém renin angiotenzin aldosteron) se riziko zvyšuje. Při indikovaném současném podávání (při prokázané hypokalemii) se doporučuje opatrnost a časté kontroly hodnot draslíku v séru.

Amlodipin

Biodegradace amlodipinu prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 s sebou přináší potenciál pro lékové interakce se silnými nebo středně silnými inhibitory a induktory CYP3A4. Současné podávání s inhibitory CYP3A4 (azolová antimykotika, makrolidy, verapamil, diltiazem) může zvyšovat expozici amlodipinu a zvyšovat riziko hypotenze. Naopak podávání s induktory CYP3A4 (rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížení sérové koncentrace amlodipinu. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů a případná úprava dávky.

Shrnutí

Při výběru antihypertenziv je nutné brát v úvahu klinické charakteristiky pacienta (věk, pohlaví, kouření, hodnoty krevního tlaku), jeho komorbidity a neméně důležité farmakologické vlastnosti přípravku. Fixní kombinace telmisartan/amlodipin kombinuje léčiva s odlišným mechanismem účinku, která se v působení potencují a jsou metabolicky příznivá. Jejich dlouhý biologický poločas umožňuje podávání v jedné denní dávce a omezuje nežádoucí fluktuace krevního tlaku. Jednoduché léčebné schéma přispívá k dobré spolupráci pacienta [17]. Obě složky jsou prověřené z hlediska účinnosti i bezpečnosti řadou klinických hodnocení, u obou léčiv byl prokázán příznivý vliv na prognózu nemocných [5,18]. Dvojkombinace sartanu a blokátoru kalciového kanálu patří k dvojkombinacím s nejširším použitím, jsou vhodné zejména u hypertenze s vysokým kardiovaskulárním rizikem, obzvláště u manifestní aterosklerózy, nefropatie, metabolického syndromu a u diabetes mellitus [3].

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Komentář: Fixní kombinace telmisartan/amlodipin – pohled z praxe

Doc. MUDr. Jitka Mlíková Seidlerová, Ph.D. , II. interní klinika LF v Plzni, UK v Praze

Fixní kombinace telmisartanu a amlodipinu je na trhu již řadu let a za tu dobu si získala hodně příznivců. Z mého pohledu jde o přípravek dobře snášený a hlavně s velmi dobrým efektem na snížení krevního tlaku (TK). Mnozí z mých pacientů odeslaných do naší hypertenzní poradny pro ne­uspo­ko­ji­vé hodnoty TK i přes kombinační léčbu čtyřmi a více antihypertenzivy dosáhli po při léčbě touto fixní kombinací, eventuálně s přidáním diuretika, cílových hodnot TK. Z praktického pohledu je to kombinace velmi zdařilá, protože obsahuje dvě léčiva, která mají obě dlouhý biologický poločas, rozdílný mechanismus účinku, navzájem si anulují (nebo alespoň snižují) možné nežádoucí účinky a mají (telmisartan) prokázaný pozitivní vliv na metabolické parametry (amlodipin je metabolicky neutrální). Přípravek je možné užívat bez ohledu na jídlo, což také může být pro řadu nemocných výhodné. Obě léčiva patří do tříd léků první volby u nemocných s esenciální arteriální hypertenzí. Další pro mě poměrně důležitou výhodou je, že k této kombinaci mohu volit diuretikum dle svého uvážení.

Jako u každého léku samozřejmě existují pacienti, kteří jej netolerují nebo nemohou užívat. Na prvním místě musíme jmenovat těhotné pacientky, u kterých je užívání sartanů kontraindikováno. U nemocných se sklonem k hyperkalemii musíme být velmi obezřetní a pravidelně monitorovat sérovou koncentraci kalia, eventuálně léčbu touto kombinací vůbec nezahajovat. Další pacienti zase mohou trpět periferními otoky po blokátorech kalciových kanálů (BKK). V takovém případě někdy pomůže snížit dávku amlodipinu, u některých nemocných je však nutné zaměnit amlodipin za jiný BKK, nebo dokonce BKK vynechat z léčebného schématu úplně. A přestože je výskyt kašle při podávání sartanů obecně nižší než při podávání inhibitorů angiotenzin I konvertujícího enzymu, občas se takoví nemocní vyskytnou. V klinické praxi je však nemocných, kteří by tuto fixní kombinaci netolerovali, minimum.

Fixní lékové kombinace představují pro pacienty přínos vzhledem ke snížení počtu užívaných tablet, což je spojeno se zvýšením dlouhodobé adherence k léčbě a s poklesem kardiovaskulárního rizika. Někdy je však tato „fixace“ omezením, jelikož neumožňuje tak pružnou změnu dávek jednotlivých léků. To je ovšem u chronických stabilizovaných nemocných zcela okrajovým problémem.

Závěrem lze říci, že fixní kombinace telmisartan/amlodipin je velmi zdařilá a pro řadu hypertoniků představuje vhodnou léčebnou volbu.