Léčba hypertenze u pacientu s diabetes mellitus ve světle posledních evropských doporučení

Hypertenze se vyskytuje častěji u diabetiku a výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací. Současný výskyt hypertenze a diabetes mellitus stoupá s věkem. Zásadní význam má agresivní snížení krevního tlaku. Cílová hodnota krevního tlaku je <130/80 mm Hg, při proteinurii >1 g za 24 hodin <125/75 mm Hg. Pokud se cílových hodnot TK nedosáhne režimovými opatřeními, je indikována farmakoterapie. U diabetiku 2. typu s vysokým normálním tlakem (130–139/85–89 mm Hg), u kterých je někdy možné dosáhnout cílových hodnot pouze monoterapií, je doporučeno zahájení farmakologické léčby blokádou systému renin-angiotenzin. Většina diabetiku potřebuje k dosažení cílových hodnot TK kombinaci antihypertenziv.

Úvod

Diabetes mellitus je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění u obou pohlaví [1]. American Heart Association uznala již v roce 1999 vysoké riziko diabetu a prohlásila diabetiky za osoby se stejným absolutním rizikem koronární  příhody jako osoby bez diabetu s prokázanou ischemickou chorobou srdeční [2]. Stejný přístup byl uplatněn i v našich společných doporučeních Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku [3]. Riziko diabetu je vyšší u žen, u nichž diabetes eliminuje jejich nižší vulnerabilitu ke kardiovaskulárním chorobám [4].

Hypertenze se vyskytuje cca 1,5–2krát častěji u diabetiku než u nediabetické populace [5]. Prevalence hypertenze i diabetu výrazně stoupá s věkem, neboť s věkem výrazně stoupá zastoupení tukové tkáně, zejména viscerálního tuku, a u většiny osob výrazně klesá i fyzická aktivita [6]. Přítomnost hypertenze u diabetiku výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací.

Současný výskyt hypertenze a diabetu v české republice

Pracoviště preventivní kardiologie IKEM provedlo v letech 2000 a 2001 pruřezové vyšetření rizikových faktoru kardiovaskulárních onemocnění u náhodně vybraného 1% vzorku obyvatel 9 okresu čR ve věku 25–64 let. Celkem bylo vyšetřeno 3 447 osob (respondence 64,4 %). Současný výskyt diabetu a hypertenze je vyšší u mužu než u žen (7,1 % vs 5,7 %, p <0,001) a výrazně stoupá s věkem. Obě tato onemocnění jsou relativně vzácná do 44 let věku a jejich prevalence prudce narustá po 55. roce věku (obr. 1).

Vezme-li se v úvahu, že diabetes a hypertenze se vyskytují u cca 6 % populace ve věku 25–64 let, je v populaci české republiky přibližně 340 tisíc osob s výskytem obou těchto onemocnění (podle údaju Zdravotnické ročenky čR 2002 je u nás přibližně 5,7 milionu obyvatel ve věkové skupině 25–64 let). Jestliže vezmeme v úvahu, že současný výskyt diabetu a hypertenze je ve věkové skupině nad 64 let minimálně 15 %, znamená to dalších 211 tisíc z 1,4 mil. obyvatel starších 64 let. Souhrnně lze tedy říci, že diabetem a hypertenzí trpí v současné době v čR minimálně 550 tisíc osob.

Výskyt hypertenze u diabetes mellitus 1. a 2. typu

Výskyt a přirozený pruběh hypertenze se výrazně liší podle typu diabetu. Diabetes mellitus 1. typu je provázen výskytem hypertenze, pouze pokud se objeví známky nefropatie [7]. To znamená, že v době, kdy je diabetes 1. typu diagnostikován, je krevní tlak obvykle normální a pohybuje se v rozmezí normálních hodnot i dalších 5–10 let. Naproti tomu prevalence hypertenze u diabetu 2. typu i v nepřítomnosti mikroalbuminurie je velmi vysoká (71 %) a výrazně stoupá až na 90 %, objeví-li se mikroalbuminurie [8,9]. Vzestup krevního tlaku u diabetiku 2. typu je ve vztahu k obezitě, snížené fyzické aktivitě a stárnutí. Velmi často se vyskytuje izolovaná systolická hypertenze.

Současný výskyt hypertenze a diabetu (typu 1 i 2) výrazně zvyšuje riziko cévních mozkových příhod, ischemické choroby srdeční, srdečního selhání a ischemické choroby dolních končetin, a v dusledku toho i riziko úmrtí [7,10]. Mikroalbuminurie je časnou známkou renálního postižení i indikátorem zvýšeného kardiovaskulárního rizika [11,12]. Hypertenze také akceleruje rozvoj diabetické retinopatie [13]. Hodnoty krevního tlaku při léčbě významně ovlivňují prognózu diabetiku. Progresivní snižování ledvinných funkcí u diabetiku s hypertenzí, zvláště při současně přítomné proteinurii, muže být zpomaleno léčbou hypertenze. Inhibitory ACE zpomalily snižování renálních funkcí a riziko dialýzy u normotenzních diabetiku 1. typu s proteinurií [14]. Léčba inhibitory ACE u normotenzních diabetiku 1. typu dokázala zpomalit i progresi retinopatie [15].

Léčebné cíle

Základním cílem léčby hypertenze je snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. To vyžaduje kromě snížení krevního tlaku i agresivní ovlivnění všech reverzibilních rizikových faktoru, jako je kouření, dyslipidémie a diabetes mellitus, a odpovídající léčbu v případě poškození cílových orgánu nebo přítomnosti přidružených onemocnění. Nová doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti pro léčbu arteriální hypertenze [16] uvádějí při stanovení celkového kardiovaskulárního rizika diabetes mellitus jako samostatné kritérium, jehož přítomnost je spojena minimálně se zdvojnásobením rizika.

Tabulka stratifikace rizika v těchto doporučeních (tab. 1) přiřazuje většině diabetiku bez přidružených onemocnění vysoké přídatné riziko (tj. absolutní riziko kardiovaskulárního onemocnění  v následujících 10 letech 20–30 %). Definice rizikových faktoru, diabetu, poškození cílových orgánu a přidružených onemocnění je uvedena v tabulce 2.

Agresivní snížení krevního tlaku má u diabetiku zásadní význam. Studie HOT nalezla u diabetiku s cílovým diastolickým tlakem <80 mm Hg poloviční výskyt velkých kardiovaskulárních příhod ve srovnání se skupinou s cílovým diastolickým krevním tlakem <90 mm Hg (obr. 2, [17]). Tento nález je i v souladu se studií UKPDS, která rovněž prokázala menší výskyt  makro- i mikrovaskulárních komplikací u diabetiku s agresivněji léčenou hypertenzí [18]. Studie UKPDS také ukázala, že diabetici více profitují z léčby hypertenze než z ovlivňování glykémie (tab. 3, [19]). Poslední americká [20] a evropská [16] doporučení se shodují v cílovém krevním tlaku pro diabetiky <130/80 mm Hg. U pacientu s proteinurií >1 g/24 h je vhodné snížit krevní tlak na hodnoty 125/75 mm Hg a nižší. 

Režimová opatření

Základem léčby hypertenze při diabetu jsou režimová opatření (tab. 4), která je třeba doporučit všem diabetikum 2. typu bez ohledu na výši krevního tlaku (tab. 5). Dusledně prováděná režimová opatření mohou vést k normalizaci hodnot krevního tlaku u diabetiku s vysokým normálním tlakem (sTK 130–139 nebo dTK 85–89 mm Hg) nebo s hypertenzí 1. stupně (sTK 140–159 nebo dTK 90–99 mm Hg). U pacientu léčených antihypertenzivy režimová opatření přispívají k lepší kontrole hypertenze, event. ke snížení dávek či počtu antihypertenziv.

Redukce hmotnosti účinně snižuje krevní tlak, zlepšuje kompenzaci diabetu a dyslipidémie. I menší hmotnostní úbytek (4–8 kg) příznivě ovlivňuje krevní tlak a zlepšuje metabolické parametry. Co se týče výživových doporučení, strava by měla obsahovat méně než 30 % celkové kalorické hodnoty ve formě tuku, dostatek komplexních sacharidu, snížený obsah soli (5–6 g) a dostatek ovoce a zeleniny. Množství alkoholu by nemělo přesahovat 30 g u mužu a 20 g u žen. Pacientum se sedavým zpusobem života by měla být doporučena pravidelná aerobní fyzická aktivita (např. chuze, jogging, plavání) 3–4krát týdně po dobu 30–45 min. Relativně nízký stupeň fyzické aktivity muže snížit systolický krevní tlak o 4–8 mm Hg. Pacientum s hypertenzí a diabetem by se mělo durazně doporučit nekouřit.

Kdy zahájit farmakologickou léčbu?

Nová evropská doporučení pro léčbu hypertenze [16] umožňují zahájit farmakologickou léčbu u osob s vysokým normálním tlakem (sTK 130–139 nebo dTK 85–89 mm Hg) a vysokým nebo velmi vysokým přídatným rizikem (tab. 6).

Která antihypertenziva použít?

Naprostá většina diabetiku s hypertenzí potřebuje k dosažení cílových hodnot TK kombinaci antihypertenziv, je možno použít všechny účinné a dobře snášené látky. U diabetiku 2. typu s vysokým normálním tlakem (130–139/85–89 mm Hg), u kterých je někdy možné dosáhnout cílových hodnot pouze monoterapií, je doporučeno zahájení farmakologické léčby blokádou systému renin-angiotenzin.

Ve farmakoterapii hypertenze se užívají následující třídy antihypertenziv: diuretika, b-blokátory, inhibitory ACE, dlouhodobě pusobící blokátory kalciových kanálu, antagonisté receptoru typu 1 pro angiotenzin, a-blokátory, centrálně pusobící látky a antihypertenziva s přímým vazodilatačním účinkem (přímé vazodilatátory). Dukazy o snížení kardiovaskulární morbidity a mortality existují zatím pro prvních pět uvedených tříd antihypertenziv.

Nefroprotektivita u diabetiku 2. typu byla nejprve prokázána  pro inhibitory ACE [21], blokátory kalciových kanálu [22] nebo jejich kombinaci [23]. V posledních letech byla prokázána i nefroprotektivita losartanu [24], irbesartanu [25,26] a valsartanu [27].

Na základě současných poznatku lze nefroprotektivitu nejlépe zajistit u diabetiku 1. typu podáváním inhibitoru ACE a u diabetiku  2. typu AT1-blokátory.

Nález mikroalbuminurie je indikací k zahájení antihypertenzní léčby bez ohledu na hodnoty krevního tlaku. Je doporučeno zahájit léčbu lékem blokujícím systém renin-angiotenzin.

V tabulce 7 jsou v přehledu uvedeny studie u diabetu a hypertenze.

Bylo publikováno několik studií, které nalezly nižší incidenci diabetu u hypertoniku léčených novějšími antihypertenzivy (nejčastěji inhibitory ACE nebo AT1-blokátory, event. nifedipinem (GITS forma) ve srovnání s konvenční léčbou, nejčastěji představovanou diuretiky nebo b-blokátory, případně v kombinaci (tab. 8).

Kombinace antihypertenziv

Většina diabetiku potřebuje k dosažení cílové hodnoty TK <130/80 mm Hg kombinaci antihypertenziv. Pokud jsou v kombinaci použity menší dávky dvou léčiv, je menší pravděpodobnost nežádoucích účinku. Lze použít všechna účinná a dobře snášená léčiva. Inhibitory ACE nebo AT1-blokátory by měly být vždy zvažovány jako součást kombinace antihypertenziv u diabetiku. Možné kombinace ruzných skupin antihypertenziv viz obr. 3. Praktický návod pro kombinaci antihypertenziv viz obr. 4.

Inhibitory ACE

Podle našich stále platných doporučení [28] jsou lékem volby u hypertoniku s chronickým srdečním selháním nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory srdeční, u diabetické neuropatie, a dále u hypertenze při onemocnění ledvin provázeným proteinurií nebo renální insuficiencí. Inhibitory ACE jsou dále vhodné u hypertenze s hypertrofií levé komory, dyslipidémií, u hypertenze starších osob a u hypertenzí refrakterních na ostatní léčbu.

Inhibitory ACE byly uvedeny do praxe počátkem 80. let a jejich indikací byla těžká hypertenze. Postupně se jejich indikace rozšířila na všechny typy hypertenze. Na mortalitní studii jsme však museli čekat až do roku 1998, kdy byly publikovány výsledky studie CAPPP (CAPtopril Prevention Project, [29]). Přestože studie měla základní chybu v designu (captopril v dávce 50 mg byl podáván jednou nebo dvakrát denně), prokázala, že captopril byl stejně účinný v prevenci kardiovaskulární morbidity a mortality jako konvenční terapie (diuretika nebo b-blokátory, případně kombinace obou (tab. 3). Špatné dávkovací schéma captoprilu bylo patrně příčinou vyššího výskytu fatálních i nefatálních cévních mozkových příhod. Během trvání studie (pruměrná doba sledování 6,1 let) se nově objevil diabetes méně často ve skupině osob léčených captoprilem.

Studie STOP Hypertension-2 [30] potvrdila, že u starších osob s hypertenzí jsou inhibitory ACE (enalapril 10 mg nebo lisinopril 10 mg denně) stejně účinné v prevenci kardiovaskulární mortality a morbidity jako blokátory kalciových kanálu (felodipin 2,5 mg nebo isradipin 2,5 mg denně) nebo konvenční terapie (diuretika nebo b-blokátory nebo kombinace obou).

Studie FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial, [31])  měla jako primární cíl porovnat  účinek fosinoprilu a amlodipinu na hladiny lipidu a kompenzaci diabetu. Sekundárním cílem této studie bylo sledovat kardiovaskulární příhody. Ve skupině léčené fosinoprilem se v pruběhu čtyř let sledování vyskytlo méně cévních mozkových příhod, akutního infarktu nebo hospitalizace pro anginu pectoris (obr. 5).

V ABCD studii bylo nalezeno méně fatálních nebo nefatálních infarktu ve skupině léčené enalaprilem [32]. Tato studie, podobně jako studie FACET, však měla jiné primární cíle.

Studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group, [18]) prokázala, že z hlediska prevence mikro- i makrovaskulárních komplikací je pro pacienta duležitější účinná léčba krevního tlaku než kompenzace diabetu. Nebyl nalezen rozdíl ve výskytu cévních komplikací u diabetiku 2. typu léčených b-blokátory ve srovnání se skupinou léčenou captoprilem.

Studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, [21]) prokázala výrazný přínos léčby ramiprilem u diabetiku. Tato studie, podobně jako studie CAPPP, nalezla i nižší incidenci diabetu v pruběhu trvání studie.

Ravidova studie [33] ukázala, že diabetici s proteinurií i při normálních hladinách TK výrazně profitují z dlouhodobé léčby enalaprilem.

Diuretika

Podávání malých dávek thiazidových diuretik (tj. 12,5–25 mg hydrochlorothiazidu či chlortalidonu) je spojeno pouze s minimálním rizikem metabolických odchylek (zásah do metabolismu glycidu, lipidu, hypokalémie, hypomagnezémie). Studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, [34]) prokázala, že diabetici s izolovanou systolickou hypertenzí, léčení chlortalidonem (v dávce 12,5–25 mg denně) profitovali z léčby dokonce více než hypertonici bez diabetu. V neposlední řadě thiazidová diuretika výrazně potencují účinek inhibitoru ACE. Nethiazidová chlorosulfamoylová diuretika (metipamid, indapamid) nezasahují do lipidového ani glycidového metabolismu a lze je s výhodou rovněž použít u diabetiku.

b-blokátory

b-blokátory jsou látky s prokázanou kardioprotektivitou. Kardioselektivní b-blokátory jsou lékem volby u nemocných s ICHS, kteří z této léčby profitují dokonce více než nediabetici [35]. b-blokátory mají určité negativní metabolické účinky, mohou maskovat hypoglykémii a u osob s ICHDK mohou zhoršit klaudikace tím, že snižují periferní prutok.

b-blokátory sice mohou maskovat některé příznaky hypoglykémie, jako jsou palpitace, tremor a anxieta. Naproti tomu pocení jako další symptom hypoglykémie muže být dokonce zvýrazněno. Hypoglykémie se vyskytuje velmi vzácně u nemocných s diabetem 2. typu. Muže se vyskytovat u některých diabetiku 1. typu. Maskování hypoglykémie je však méně časté u kardioselektivních b-blokátoru.

Inzulinová rezistence a hyperglykémie jsou potenciální nežádoucí účinky, které jsou uváděny v souvislosti s podáváním b-blokátoru. Existuje jen velmi málo dukazu, že takto indukovaná hyperglykémie by byla skutečným klinickým problémem. V dříve citované studii UKPDS [18] nebyl rozdíl v hladinách HbA1C mezi atenololovou a captoprilovou větví po devíti letech sledování.

b-blokátory navozují mírné zvýšení sérové koncentrace triglyceridu a snížení HDL cholesterolu. I když jsou tyto malé změny statisticky významné, je otázkou, zda mají klinický význam a zda přetrvávají dlouhodobě [36]. Jsou opět více vyjádřeny u neselektivních b-blokátoru.

b-blokátory by tedy rozhodně neměly být rutinně odpírány diabetikum. Mohou být kontraindikovány u některých velmi labilních diabetiku 1. typu. Diabetici v sekundární prevenci po infarktu myokardu profitují z léčby b-blokátory dokonce více než nediabetici [35].

Blokátory kalciových kanálu

Blokátory kalciových kanálu jsou výhodné díky své metabolické neutralitě, v kombinaci s inhibitory ACE dokonce zlepšují inzulinovou senzitivitu. Obavy z vyšší kardiovaskulární morbidity a mortality při podávání blokátoru kalciových kanálu u diabetiku zcela rozptýlily studie Syst-Eur [37] a INSIGHT [22]. Nedávno publikovaná studie INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) prokázala, že u hypertoniku s ICHS je léčba založená na kombinaci verapamilu SR a trandolaprilu srovnatelná s léčbou kombinující atenolol a hydrochlorothiazid. Kardiovaskulární morbidita a mortalita byla srovnatelná v obou léčebných skupinách i u diabetiku.

a-blokátory

Z metabolického hlediska jsou pro léčbu hypertenze u diabetiku velmi výhodné a-blokátory, neboť jsou bui metabolicky neutrální, nebo je jejich účinek dokonce pozitivní.  Postavení doxazosinu bylo silně otřeseno předčasným ukončením doxazosinové (9 067 pacientu) a chlortalidonové větve (15 268 pacientu) studie ALLHAT [39], do které bylo zavzato celkem 42 448 hypertoniku. Na základě výsledku studie ALLHAT není doxazosin doporučován v monoterapii jako antihypertenzivum první linie, rozhodně by neměl být podáván nemocným s manifestním nebo latetním srdečním selháním. I nadále je doxazosin indikován  při benigní hypertrofii prostaty. Zustává však velmi užitečným lékem v kombinaci antihypertenziv, zejména jako čtvrtý nebo pátý lék do kombinace u nemocných se závažnou nebo rezistentní hypertenzí.

Blokátory angiotenzinu II na úrovni

AT1-receptoru (AT1-blokátory)

Souhrnně lze říci, že AT1-blokátory mají stejné indikace jako inhibitory ACE. Specifickou indikací je nesnášenlivost inhibitoru ACE, nejčastěji pro kašel. U nefropatie při diabetu 2. typu mají AT1-blokátory více dat o nefroprotektivitě [24–27]. Ve studii LIFE, která zahrnula hypertoniky s hypertrofií levé komory, byla u podskupiny diabetiku prokázána větší účinnost losartanu (ve srovnání s atenololem) na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality (obr. 6) [40].

Závěr

Pro diabetiky má zásadní význam agresivní snížení krevního tlaku. Cílová hodnota krevního tlaku je <130/80 mm Hg, TK <125/75 mm Hg při proteiunurii >1 g za 24 hod. Součástí komplexní terapie je agresivní ovlivňování ostatních rizikových faktoru, zejména lipidu.  Pokud se cílových hodnot krevního tlaku nedosáhne režimovými opatřeními, je indikována farmakoterapie. Většina pacientu potřebuje k dosažení cílových hodnot kombinaci antihypertenziv, jejíž součástí by měly být inhibitory ACE nebo AT1-blokátory.