Léčba inzulinem

Pelikánová T. Léčba inzulinem. Remedia 2004;14:317–323. Inzulin je hormon produkovaný B buňkami Langerhansových ostruvku. Léčba inzulinem je indikována u všech nemocných s diabetem 1. typu a u části nemocných s diabetem 2. typu či sekundárním diabetem. Předmětem diskusí je indikace inzulinu u kriticky nemocných pacientu na jednotkách intenzivní péče. V současné době jsou u nás k dispozici inzuliny získané ze zvířecích pankreatu, inzuliny lidské (humánní) a inzulinová analoga. Podle rychlosti nástupu biologického účinku, vrcholu pusobení a trvání účinku po s.c. podání se inzuliny dělí na ultrakrátce pusobící, krátce pusobící a inzuliny s prodlouženou dobou účinku. K dosažení optimální kompenzace diabetu se volí ruzné taktiky podávání inzulinu (konvenční a intenzifikované inzulinové režimy). Nedílnou součástí léčby inzulinem je zapojení pacienta do léčebného procesu a jeho edukace.

Inzulin je hormon produkovaný B buňkami Langerhansových ostruvku. Byl izolován v roce 1921 a o rok později poprvé použit v léčbě diabetu. Léčba inzulinem je indikována u všech nemocných s diabetem 1. typu a u části nemocných s diabetem typu 2 či sekundárním diabetem. Předmětem diskusí je indikace inzulinu u kriticky nemocných pacientu na jednotkách intenzivní péče.

Inzulinové přípravky

Inzulinové přípravky určené k léčebným účelum jsou vysoce čištěné neutrální vodné roztoky inzulinu tvořícího směs monomeru, dimeru, tetrameru a hexameru, které vznikají nekovalentní vazbou inzulinu se zinkem. Kromě látek, které ovlivňují délku účinku inzulinu, obsahují řadu konzervačních, stabilizujících a pufrujících přísad [1–6]. Jednotlivé přípravky mužeme charakterizovat podle puvodu, čistoty a fyzikálně-chemického složení, které je hlavní determinantou délky pusobení, tj. jeho farmakokinetiky a farmakodynamiky.

V současné době jsou u nás k dispozici inzuliny lidské (humánní), inzulinová analoga a inzuliny získané ze zvířecích pankreatu [1–5]. 

Zvířecí inzulin

Získává se z vepřových či hovězích pankreatu. Přípravky jsou většinou vysoce čištěné – monokomponentní (MC). Inzuliny ruzných živočišných druhu se liší pořadím aminokyselin v řetězci. Vepřový inzulin se od lidského liší v 1 aminokyselině a hovězí ve 3 aminokyselinách. Vzhledem k riziku přenosu spongiformní encefalopatie je od roku 1999 doporučeno FDA neužívat v léčbě hovězí přípravky a v některých zemích včetně USA jsou staženy z oběhu.

Lidský inzulin (humánní)

Lidský inzulin je polypeptid s molekulovou hmotností 5 807 Da, který obsahuje 51 aminokyselin. Jeho sumární vzorec je C257H383N65O77S6. Vyrábí se  biosynteticky pomocí přenosu rekombinantní DNA do buňky Escherichia coli (prb) či Saccharomyces cerevisiae (pyr). Označuje se zkratkou HM.

Analoga inzulinu

Jde o biosynteticky připravené molekuly inzulinu, které se od humánního inzulinu liší na určitých pozicích aminokyselin a mají specifické vlastnosti. Příkladem ultrakrátce pusobících inzulinu, které napodobují prandiální sekreci inzulinu, je inzulin lispro či inzulin aspart. Naopak prodloužený účinek má inzulin glargin (Lantus, Aventis).

U většiny nemocných není klinicky významné, zda jsou léčeni inzulinovým analogem, monokomponentním či lidským inzulinem. Inzuliny mohou vést bez ohledu na svuj puvod k tvorbě neutralizačních protilátek. Vznik alergické reakce či rezistence vuči inzulinu na imunologickém podkladě je dnes velice vzácný a v klinické praxi není zřejmý významnější rozdíl v antigenicitě inzulinu. Puvod inzulinu také sám o sobě neovlivní kompenzaci diabetu, která závisí spíše na edukaci nemocného, schopnosti provádět selfmonitoring a na volbě inzulinového režimu. Pozitivní roli v tomto smyslu hraje aplikační forma (inzulin v náplních do per). Z ekonomických duvodu je zatím uplatňována určitá regulace v předepisování HM inzulinu vázaná právě na jejich aplikační formu a inzulinových analog. HM inzulin do inzulinových per je plně hrazen zdravotními pojišťovnami při léčbě nemocných léčených intenzifikovanými inzulinovými režimy.

Koncentrace inzulinu v přípravcích dostupných u nás je 100 IU/ml. Inzulin je distribuován v lahvičkách po 10 ml nebo v bombičkách (cartridge, penfilly, patrony) po 1,5 ml nebo 3,0 ml pro inzulinová pera.

Druhy inzulinu podle délky pusobení

Podle rychlosti nástupu biologického účinku, vrcholu pusobení a trvání účinku po s.c. podání, které přímo souvisí s jejich farmakokinetikou a farmakodynamikou, dělíme inzuliny na ultrakrátce pusobící, krátce pusobící a inzuliny s prodlouženou dobou účinku. Mezi středně dlouze pusobící inzuliny lze zařadit i stabilizované směsi inzulinu. Prodloužení účinku je dosaženo změnou fyzikálně-chemických vlastností přípravku, která sníží jeho rozpustnost při fyziologickém pH a zpomalí absorpci inzulinu z podkoží. V současné době se používá dvou základních postupu:

a) kombinace se zásaditou bílkovinou protaminsulfátem a malým množstvím zinku (isophan, Neutral Protamin Hagedorn-NPH) nebo b) krystalizace inzulinu v přítomnosti iontu zinku (lente inzuliny) [6]. Přípravky jsou neutrální suspenzí komplexu inzulinu s větším množstvím Zn2+. Velikost krystalu, která závisí na pH prostředí během krystalizace, určuje délku pusobení inzulinu. Nejrychleji se absorbuje amorfní (mikrokrystalická) forma. Krystalické suspenze velkých romboedrických krystalu se absorbují velmi pomalu a směsi amorfní a krystalické formy v poměru 30 : 70 se kinetikou účinku inzulinu blíží isophan inzulinum. Lidský inzulin má ve srovnání s odpovídajícím typem MC inzulinu živočišného puvodu poněkud rychlejší nástup účinku s dřívějším dosažením maximálního účinku a kratší dobou pusobení. Rozdíly jsou tím větší, čím je pusobení inzulinového přípravku delší. Obdobné rozdíly platí při srovnání vepřové a hovězí varianty inzulinu [6–8].

Ultrakrátce pusobící inzuliny. Do této skupiny řadíme i ultrakrátce pusobící inzulinová analoga. V české republice jsou běžně dostupná dvě krátce účinkující analoga inzulinu: inzulin lispro (Humalog, Eli Lilly), charakterizovaný záměnou aminokyseliny lysinu za prolin v molekule inzulinu, a inzulin aspart (NovoRapid, NovoNordisk). Jejich účinek se dostavuje do 15 minut, maximum účinku je za 30–45 minut a účinek trvá pouze 2–5 hodin. Oba tyto inzuliny se ve srovnání s krátce pusobícími lidskými inzuliny rychleji a pravidelněji vstřebávají z podkoží a zatím nejlépe z dostupných inzulinu napodobují prandiální sekreci [3,9]. Srovnání farmakokinektiky endogenního inzulinu, krátce pusobícího HM inzulinu a inzulinu lispro viz obr. 1. Ultrakrátké inzuliny je možné aplikovat těsně před jídlem či po jídle. Jsou použitelné v léčbě nemocných s diabetem ve věku nad 3 roky. Protože mají také kratší biologický účinek, jsou spojeny s nižším rizikem hypoglykémií za 3–4 hodiny po jídle. Jsou určeny k nitrožilní, subkutánní, intramuskulární a intraperitoneální aplikaci a mohou být užity do inzulinových pump. Nelze je míchat v jedné stříkačce s inzuliny s prodlouženým účinkem.

Krátce (rychle) pusobící inzuliny jsou neutrální vodné roztoky inzulinu (krystalický inzulin, rozpustný inzulin) určené k nitrožilní, subkutánní, intramuskulární a intraperitoneální aplikaci. Jejich účinek nastupuje za 15–30 minut po s.c. podání, vrcholí za 1–3 hodiny a trvá obvykle 4–6 hodin. Délka účinku je přímo úměrná velikosti dávky.

Středně dlouze (rychle) pusobící inzuliny jsou zkalené substance, určené pouze pro subkutánní a intramuskulární podání. Nelze je aplikovat nitrožilně. Chemicky jde o protaminové inzuliny nebo o směsi amorfní a krystalické formy inzulinu v poměru 30 : 70. Jejich účinek nastupuje za 1–3 hodiny, trvá až 24 hodin a maximum účinku je mezi 4. a 12. hodinou po podkožní aplikaci.

Dlouze pusobící inzuliny jsou krystalické suspenze velkých romboedrických krystalu s velmi pomalou absorpcí, určené pouze pro subkutánní a intramuskulární podání. Nelze je aplikovat nitrožilně. Po podkožní aplikaci nastupuje účinek za 3–4 hodiny a trvá 26–28 hodin (humánní), resp. 32–36 hodin (hovězí). Vzhledem k vysoké variabilitě v absorpci se přestávají používat. V klinické praxi by je měla nahradit dlouze pusobící inzulinová analoga, jejichž absorpce je standardní a prakticky nemají vrchol pusobení. Jako první byl v roce 2000 zaregistrován FDA inzulin glargin (Lantus, Aventis), který je od konce roku 2003 dostupný i v české republice. Jeho preskripce je zatím omezena na diabetologická centra, ale vzhledem k jeho vlastnostem by bylo žádoucí jeho rozšíření do běžných diabetologických ambulancí. Nadějnými se jeví přípravky, v nichž je prodloužení účinku dosaženo navázáním mastné kyseliny na řetězec inzulinu. Mastné kyseliny se pak váží na albumin séra a molekula inzulinu déle přetrvává v oběhu. Přípravky, které jsou nyní ve fázi klinického zkoušení, jsou například inzulin detemir (NN304, NovoNordisk), kde je prodloužení účinku dosaženo navázáním kyseliny myristové [10], nebo inzulin WW99-S32 (Eli Lilly).

Stabilizované směsi inzulinu (kombinované inzuliny)

Jde o směs krátce účinkujícího a isophan (NPH) inzulinu v poměru 10 : 90,

20 : 80, 30 : 70, 40 : 60 a 50 : 50. Příkladem je série inzulinu Mixtard

(10 : 90, 20 : 80, 30 : 70, 40 : 60

a 50 : 50), Humulin M1–4 (číslo značí podíl krátce pusobícího inzulinu ve směsi, tj. M1 obsahuje 10 % krátce pusobícího a 90 % isophan inzulinu), Insuman H Komb typ 15, 25, 50 (číslo značí podíl krátkodobého inzulinu v procentech) a Insulin-HM mix 30. Indikace těchto inzulinu je vhodná u inzulinových režimu, kde používáme v jedné dávce kombinace krátce pusobícího a středně dlouze pusobícího inzulinu. Všechny výše uvedené inzuliny jsou lidské [1–5]. Relativní novinkou jsou stabilizované směsi inzulinových analog, které umožňují redukovat počet aplikací při použití krátce pusobících analog. Od roku 2003 je pod názvem Novomix 30 Penfill v české republice dostupná stabilizovaná směs inzulinu aspart (30 %) a inzulinu aspart protamin (70 %). Jde o bifázický inzulin s účinkem nastupujícím za 10–20 minut po aplikaci, s maximem za 1–4 hodiny a s trváním účinku asi 24 hodin.

Přehled přípravku na našem trhu rozdělených podle délky účinku inzulinu uvádí tab. 1. Udávané časy popisující účinek inzulinu jsou pouze orientační vzhledem k intra- a interindividuální variabilitě v absorpci inzulinu.

Nežádoucí účinky a komplikace léčby inzulinem

Nejčastější komplikací inzulinoterapie jsou hypoglykémie, které obvykle souvisejí s chybami v léčebném režimu [1–5]. Další skupina nežádoucích účinku je spojena s tvorbou protilátek proti inzulinu či některé z jeho složek. Klinicky se mohou projevit jako lokální či celková alergická reakce, být příčinou lipodystrofie nebo odpovídat za vznik rezistence na inzulin. Vazba na protilátky muže být odpovědná za atypickou farmakokinetiku inzulinu, který při nepravidelném uvolňování z vazby muže vést k nepředvídatelným hypoglykémiím [1–5]. Výsledkem nesprávně vedené léčby inzulinem spojené s podáváním vysokých celkových dávek inzulinu, nejčastěji v jedné nebo ve dvou dávkách denně, je navození nebo akcentace inzulinové rezistence a hyperinzulinismu, které jsou považovány za aterogenní faktor [11].

Taktika léčby inzulinem

K dosažení optimální kompenzace diabetu volíme ruzné taktiky podávání inzulinu (inzulinové režimy), které schematicky rozdělujeme na konvenční a intenzifikované [1–5]. Přitom se snažíme, aby celková denní dávka inzulinu byla co nejnižší, nejlépe do 40 IU/den. Platí, že čím kratší inzulin použijeme a čím více dávek denně nemocný aplikuje, tím těsnější kompenzace je možné dosáhnout při nižší celkové denní dávce inzulinu. Aplikace inzulinu je technicky zajištěna plastikovými injekčními stříkačkami se zatavenou jehlou, dávkovači inzulinu (B-D pen, Novopen, Optipen) či inzulinovou pumpou

(H-Tron, Minimed).

Konvenční terapie inzulinem znamená léčbu, kdy nemocný aplikuje inzulin v jedné nebo ve dvou dávkách denně. Dobré kompenzace mužeme při jejím použití dosáhnout pouze u diabetiku s vlastní sekrecí inzulinu, tj. pouze u diabetiku 2. typu. Obvykle užívaná schémata konvenčních režimu znázorňuje obr. 2.

Intenzifikovaná terapie inzulinem představuje podávání inzulinu zpusobem, který napodobuje fyziologickou sekreci inzulinu, to znamená hradí jeho bazální a prandiální potřebu. Předpokladem úspěšné intenzifikované léčby inzulinem je samostatná kontrola glykémií nemocným a pruběžné úpravy dávek inzulinu. U nemocných s diabetem 1. typu jde o jediný zpusob léčby, který umožňuje dosáhnout trvale dobré kompenzace. Indikována je také u nemocných s diabetem 2. typu, u nichž selhaly režimy konvenční nebo kde by bylo nutné konvenčním zpusobem podávat vysoké dávky inzulinu (nad 60 jednotek). Nejčastěji jde o nemocné se symptomatickou formou diabetické polyneuropatie, s diabetickou nohou, s interkurentním onemocněním či v perioperačním období.

Prandiální sekreci inzulinu simulujeme injekcemi krátce nebo ultrakrátce pusobícího inzulinu před jídlem. Bazální sekreci mužeme hradit kombinacemi středně dlouho pusobícího inzulinu nebo použít inzulin glargin (Lantus). Problémem bývá substituce bazální potřeby v časných ranních hodinách, kdy fyziologicky stoupá potřeba inzulinu vlivem cirkadiánního rytmu kontraregulačních hormonu, a dostupné inzulinové přípravky nemají potřebnou farmakokinetiku. Výsledkem bývá vzestup hladin glykémie v ranních hodinách, který označujeme jako fenomén úsvitu (dawn fenomén).

Nejčastěji používaná schémata intenzifikovaného inzulinového režimu znázorňuje obr. 3. Pokud použijeme ultrakrátce pusobící inzulinový analog, nestačí k pokrytí bazální sekrece inzulinu pouze jedna dávka středně dlouho pusobícího inzulinu ve 22 hodin (obr. 3a), ale je třeba rozdělit NPH inzulin do 2 dávek (obr. 3b) nebo použít inzulin glargin v jedné dávce. Inzulin glargin je možné podat v jedné denní dávce ráno nebo večer. Typický intenzifikovaný režim využívající kombinaci jedné dávky glarginu a ultrakrátkých inzulinových analog je znázorněn na obr. 3d. Při převodu nemocného z NPH inzulinu na inzulin glargin (Lantus) obvykle postupujeme následujícím zpusobem: Pokud byl aplikován NPH inzulin ve dvou dávkách, bude počáteční dávka glarginu odpovídat součtu těchto dávek. Pokud měl nemocný NPH inzulin v jedné dávce, zvýšíme dávku glarginu asi o 30 %. Další úpravy dávkování glarginu provádíme zásadně podle hodnot glykémie na lačno, a to cca o 2 jednotky nejdříve za 3 dny po předcházející změně. častější úpravy jsou bezpředmětné, protože nová hladina inzulinu při změně dávkování se vzhledem k farmakokinetice glarginu ustálí až po 3 dnech. Přizpusobujeme i dávkování krátkého a ultrakrátkého inzulinu, který je obvykle třeba snížit, přiměřeně glykémiím, které měříme pre- a postprandiálně. Praktický postup při převodu na inzulinová analoga z humánních variant inzulinu znázorňuje tab. 2.

Kontinuální subkutánní infuze inzulinu inzulinovou pumpou je relativně nejdokonalejší formou intenzifikované léčby inzulinem [4,12]. Inzulinovou pumpou trvale podáváme mikrodávky krátkodobého inzulinu podle algoritmu, jímž napodobujeme bazální a prandiální (bolusovou) sekreci (obr. 3e). Inzulin je aplikován kanylou zavedenou většinou do podkoží břicha. K léčbě pumpou používáme Velosulin, Humalog či NovoRapid. Jde o taktiku léčby, která ze všech uvedených nejvíce napodobuje fyziologickou sekreci inzulinu a dovede zajistit glykémie blízké normálním hodnotám i tam, kde selhává obvyklá injekční léčba. Předpokladem pro její použití je přání pacienta, který musí být motivovaný a schopný spolupráce. Hlavními indikacemi je neuspokojivá kompenzace s vyjádřeným dawn fenoménem a opakované hypoglykémie. Dalšími faktory, které podporují zahájení léčby inzulinovou pumpou, je progrese mikrovaskulárních komplikací, plánování těhotenství či stavy po transplantaci ledviny.

Edukace, selfmonitoring glykémií a samostatné úpravy dávek inzulinu

Nedílnou součástí léčby inzulinem je zapojení pacienta do léčebného procesu a jeho edukace [13]. Selfmonitoring glykémií a samostatné úpravy dávek inzulinu jsou indikovány především u pacientu léčených intenzifikovaným inzulinovým režimem. U nemocných léčených konvenčními režimy je situace komplikovanější a vždy je třeba zohlednit zpusobilost nemocného. U dobře kompenzovaného nemocného doporučujeme sledovat 1–2x týdně glykemický profil (stanovit glykémii vždy před jídlem aplikací inzulinu: ráno, v poledne, večer, před spaním, eventuálně v noci v 1 a ve 4 hodiny). Glykémii je třeba okamžitě ověřit při jakýchkoli subjektivních obtížích. častější selfmonitoring je indikován v těhotenství, u dětí, při výskytu těžkých hypoglykémií a při zvláštních situacích vyžadujících úpravy léčebného režimu (cestování, posuny jídel, interkurentní onemocnění, větší fyzická aktivita, dekompenzace cukrovky, pocity hypo- či hyperglykémie).

K dispozici je celá řada kvalitních glukometru s příslušnými testačními proužky (One Touch, GlucoTouch, Companion II, Glucometer Elite, Glucotrend, Accu Chek, Medisence). Odběr krve je usnadněn automatickou jehlou nebo lancetou (Softclix II, Autolet, Glukolet, Haemolance, Penlet II, Soft Touch, Medi Sence, Unistik 2). Některé glukometry pracují s minimálním množstvím krve (cca 0,3 ml) a umožňují automatický odběr z alternativního místa (FreeStyle, SofTact).

Diabetes mellitus 1. typu

Podávání inzulinu je absolutně indikováno. U nemocných s diabetem 1. typu bylo jednoznačně doloženo, že intenzifikovaná inzulinová léčba vedoucí ke zlepšení metabolické kompenzace redukuje riziko vzniku a progrese mikrovaskulárních komplikací [14], metodou volby je proto intenzifikovaná léčba inzulinem (obr. 3) spojená se samostatnou kontrolou glykémií a úpravami dávek inzulinu. Každý nemocný by měl být vybaven nezbytnými technickými pomuckami, s nimiž by se měl naučit řádně zacházet. Obecná pravidla diety se kryjí s doporučeními pro racionální výživu. K úpravám dávek inzulinu muže nemocný využít princip výměnných jednotek. Podávání inzulinu nesmí být nikdy přerušeno. Nemocný musí být poučen, jak se zachovat při zvláštních situacích, jako je horečka spojená se zvracením, při cestování, při změnách denního režimu či jak předejít hypoglykémii při fyzické zátěži.

V léčbě diabetu 1. typu nepoužíváme PAD ani samostatně, ani v kombinaci s inzulinem.

Základní vybavení nemocného

– glukometr + testační proužky

– testační proužky k testování glykosurie a ketonurie

– inzulinové pero (odpovídající zvolenému inzulinu), náhradní jehly

– lancety k odběrum kapilární krve

– (glukagon 1 mg inj.).

Frekvence ambulantních kontrol je individuální. U edukovaného dobře spolupracujícího nemocného stačí návštěva 1x za 2–3 měsíce, při níž hodnotíme stav kompenzace a dalších ukazatelu kvality léčby a provádíme screening komplikací.

Diabetes mellitus 2. typu

U nemocných s diabetem 2. typu má dlouhodobé zlepšení kompenzace a snížení hyperglykémie obdobný účinek na progresi mikrovaskulárních komplikací jako u nemocných s diabetem 1. typu [15,16].  Prokázán byl i hraniční účinek na rozvoj komplikací kardiovaskulárních [15]. Přitom je duležitá míra dosažené kompenzace, nikoli volba hypoglykemizujícího prostředku [15]. Péče o nemocného s diabetem 2. typu proto zahrnuje komplexní přístupy, kterými se snažíme dosáhnout přiměřených hodnot krevního tlaku, sérových lipidu, tělesné hmotnosti a optimální metabolické kompenzace při co nejmenším hyperinzulinismu. Základním kamenem léčby je změna životního stylu, která zahrnuje dietní opatření a zvýšení fyzické aktivity. Duvodem převodu na inzulinoterapii [1–5] je obvykle selhání léčby PAD, alergie na PAD, diabetes v graviditě, těžší nedostatečnost ledvin a jater a stavy spojené s přechodnou dekompenzací cukrovky, například při operativních zákrocích, závažnějších infekcích či jiných akutních onemocněních diabetiku. Samozřejmou indikací inzulinu je akutně vzniklá komplikace typu hyperosmolárního diabetického stavu či laktátová acidóza. Přítomnost dlouhodobých cévních komplikací cukrovky není sama o sobě indikací k převodu na inzulin, pokud jsou nemocní těsně kompenzováni dietou či PAD. Těsnou kompenzací, která by měla být zároveň jedním z cílu léčby diabetu, jsou hodnoty glykémie před jídlem do 6,5 mmol/l, za hodinu po jídle do 9 mmol/l a glykovaný hemoglobin A1c (HbA1c) do 7,5 % (kalibrace podle DCCT) či do 6 % (kalibrace podle IFCC, platná od 1. 1. 2002). Je logické, že této kompenzace naprostá většina nemocných s chronickými komplikacemi nedosahuje a v klinické praxi by prakticky všichni nemocní se syndromem například diabetické nohy a či s diabetickou neuropatií měli být léčeni inzulinem.

Není potvrzeno, jaký inzulinový režim je nejvýhodnější z hlediska kardiovaskulární mortality a douhodobé prognózy nemocných s diabetem 2. typu ani z hlediska ovlivnění přirozeného pruběhu choroby. Při volbě léčebné strategie vycházíme z klinického obrazu choroby.

• Typickou odchylkou u nemocných s diabetem 2. typu je porucha časné fáze sekrece inzulinu a postprandiální hyperglykémie, které mohou dosahovat hodnot nad 20 mmol/l, aniž by glykémie na lačno musely být výrazně patologické. Obraz je dán nedostatečnou stimulovanou sekrecí inzulinu při bazálním hyperinzulinismu, který celkem uspokojivě blokuje nadměrnou noční produkci glukózy játry. Tito nemocní bývají obvykle obézní a vždy je na prvním místě snaha o redukci hmotnosti. Přidání inzulinu v jedné denní dávce před snídaní většinou nevede ke zlepšení kompenzace. Úspěšnější mužeme být s inzulinem ve dvou denních dávkách (obr. 2b) v kombinaci s metforminem či acarbosou.

Optimálním přístupem u těchto nemocných je redukce hmotnosti spolu s malými dávkami krátce nebo ultrakrátce pusobícího inzulinu vždy před jídlem (4–12 jednotek), eventuálně opět v kombinaci s metforminem [3,4]. Pokud má nemocný ranní hyperglykémie, přidáváme noční dávku středně pusobícího inzulinu ve 22 hodin (obr. 3a) nebo mužeme použít inzulin glargin. S výhodou zahajujeme redukční režim spolu s intenzifikovanou inzulinovou léčbou během hospitalizace v lužkovém zařízení, které zajistí možnost pruběžného monitorování a pružných úprav inzulinu. Tento režim mužeme ponechat i dlouhodobě. Nejčastější chybou je podávání vysokých dávek inzulinu v jedné nebo 2 denních dávkách denně, bez snahy o redukci hmotnosti.

• Jinou vystupňovanou odchylkou je ranní hyperglykémie bez větších vzestupu postprandiálních glykémií během dne. Vídáme ji obvykle u nemocných bez obezity. Obraz je dán nedostatečnou bazální sekrecí inzulinu, která přiměřeně nezablokuje noční produkci glukózy játry. Stimulovaná sekrece inzulinu muže být relativně uspokojivá. U těchto nemocných jsme často úspěšní s podáváním inzulinu v jedné dávce na noc [17–19]. Aplikujeme malou dávku středně dlouho pusobícího inzulinu ve 22 hodin (obr. 2a), kterým potlačíme noční glukoneogenezi a snížíme ranní glykémii. Postprandiální potřeba je pak zvládnutelná deriváty sulfonylurey s kratším biologickým poločasem eliminace (glipizidem, gliclazidem) či prandiálními sekretagogy typu repaglinidu. U nemocných s nadváhou je výhodná obdobná kombinace inzulinu s metforminem.

Pokud není kompenzace uspokojivá při jedné dávce inzulinu na noc, která by neměla překročit 20 jednotek, rozdělujeme inzulin do dvou dávek denně (obr. 2b). Při režimu dvou dávek denně se obvykle udává, že poměr velikosti ranní a večerní dávky je 2 : 1, většina neobézních nemocných s diabetem 2. typu však potřebuje stejnou, nebo dokonce vyšší dávku inzulinu večer. Jednotlivá dávka je kombinací krátce a středně pusobícího inzulinu nejčastěji v poměru 1 : 3. Při podávání inzulinu 2x denně nepřekračujte celkovou denní dávku 60 jednotek. Pokud přetrvává neuspokojivá kompenzace, přistupujeme k rozdělení inzulinu do tří (obr. 2c) a více dávek denně, tj. k intenzifikovanému inzulinovému režimu (obr. 3), který má stejná pravidla jako u nemocných s diabeten typu 1.

Kombinovaná léčba PAD a inzulinem

Neexistují studie, které by prokázaly, že tento zpusob léčby má proti monoterapii inzulinem jasné výhody z hlediska mortality a morbidity diabetiku či z hlediska přirozeného pruběhu choroby. Naopak dvě dosud publikované metaanalýzy potvrzují, že kombinovaná léčba PAD a inzulinem nemá v tomto směru žádné výhody proti monoterapii inzulinem [20,21]. Ve srovnání s monoterapií inzulinem by určitou výhodou kombinované léčby mohla být nižší celková dávka exogenního inzulinu (asi o 30 %), nutná k dosažení srovnatelné kompenzace [20,21], a menší riziko přibírání na váze u obézních nemocných při použití metforminu [22,23]. Na druhé straně snížení dávky exogenního inzulinu při použití derivátu sulfonylurey nemusí znamenat skutečné snížení hyperinzulinismu, protože muže být stimulována vlastní sekrece inzulinu, a kontrola hmotnosti je vždy spíše otázkou motivace a spolupráce nemocného. Také zlepšení kompenzace cukrovky a příznivé ovlivnění hladiny krevních lipidu bývá u obou zpusobu léčby srovnatelné pouze po časově omezeném období.

– Určité výhody související s kvalitou života má kombinace jedné dávky inzulinu na noc při stávající léčbě deriváty sulfonylurey či metforminem.

– U obézních nemocných je optimálním přístupem redukce hmotnosti, spolu s malými preprandiálními dávkami inzulinu. Pokud chceme kombinovat s PAD, pak bychom měli volit spíše metformin či acarbosu.

– Pro kombinaci s inzulinem byly v roce 2003 zaregistrovány FDA i glitazony, nicméně v české republice tato kombinace zatím nebyla schválena.

Součástí léčby diabetu 2. typu je edukace zaměřená nejen na léčbu inzulinem, ale zejména na změnu stravovacích zvyklostí a životního stylu včetně zákazu kouření a edukaci týkající se prevence komplikací, se zvláštním zřetelem na diabetickou nohu a prevenci aterosklerózy.

Nejčastější chybou u nemocných s diabetem 2. typu je akcentace hyperinzulinémie a inzulinové rezistence při a) podávání inzulinu bez pruběžné snahy o redukci hmotnosti a b) zvyšování celkové dávky inzulinu nad 40–60 IU/den v jedné nebo dvou injekcích denně a váhání s převodem na intenzifikovaný režim.

Podávání inzulinu u kriticky nemocných

Inzulin je hormon s komplexními anabolickými účinky, který zasahuje do řady metabolických procesu a má i imunomodulační vlastnosti. V současné době probíhá řada klinických studií, které testují význam inzulinoterapie v jiných indikacích, než je diabetes mellitus.

K nejvýznamnějším patří randomizovaná studie, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2001, která hodnotila účinek intenzivní inzulinové léčby vedoucí k normalizaci glykémie (4,6–6,1 mmol/l) u kriticky nemocných pacientu na jednotkách intenzivní péče, u nichž byla prováděna umělá plicní ventilace. V této studii, zahrnující 1 548 osob bez diabetu, redukovala intenzivní inzulinová léčba časnou mortalitu o 42 % a snížila i výskyt dalších komplikací [24]. Obdobně bylo prokázáno, že nitrožilní podávání inzulinu a těsné kompenzace cukrovky během akutního infarktu myokardu snižuje časnou a pozdní mortalitu po koronární příhodě. Příznivé ovlivnění časné mortality zhodnotila metaanalýza 9 randomizovaných studií [25], která doložila, že intravenózní podávání inzulinu, glukózy a draslíku (GIK) během akutního IM redukuje časnou mortalitu v období hospitalizace o 23 %. Pozdní mortalita byla sledována ve švédské randomizované studii Diabetes Mellitus and Inzulin Infusion in Acute Myocardial Infarction Study (DIGAMI). V této studii bylo sledováno 620 pacientu s diabetem 2. typu a akutním IM. Lepší kompenzace během IM a v těsném období po IM, které bylo dosaženo intravenózní a poté s.c. aplikací inzulinu (minimálně 3 měsíce po IM), redukovala signifikantně mortalitu za 1 rok po IM o 30 % [26] s přetrvávajícím účinkem po 3,4 letech, kdy rozdíl v mortalitě mezi intervenovanou skupinou a konvenčně léčenou skupinou byl 11 % [27]. Výsledky uvedených studií by měly mít bezprostřední dopady v naší běžné klinické praxi a zintenzivnit snahu o normoglykémii s použitím inzulinoterapie u pacientu na jednotkách intenzivní péče, zejména u pacientu s akutními kardiovaskulárními příhodami.