Léčba peptického vředu a refluxní choroby jícnu

Peptický vřed žaludku a duodena je patologicko-anatomicky definován jako slizniční defekt, jehož hloubka zasahuje pod muscularis mucosae. Defekt menších rozměru je označován jako eroze. Jestliže přesná příčina vzniku vředu nebyla zjištěna, pak hovoříme o vředové nemoci. V případech, kde je příčina známa, onemocnění označujeme jako symptomatický (sekundární) peptický vřed. Do skupiny vředové choroby žaludku nebo duodena patří i léze, které jsou indukovány infekcí Helicobacter pylori. Do druhé skupiny tzv. symptomatických vředu řadíme vředy indukované nesteroidními antirevmatiky, kortikosteroidy, ischémií žaludku nebo duodena a vředy vzniklé na podkladě hypersekrece kyselé žaludeční sekrece vyvolané endokrinním onemocněním (např. hyperparatyreóza, gastrinom). ...

Terapie vředové choroby a peptického vředu

Peptický vřed žaludku a duodena je patologicko-anatomicky definován jako slizniční defekt, jehož hloubka zasahuje pod muscularis mucosae. Defekt menších rozměru je označován jako eroze. Jestliže přesná příčina vzniku vředu nebyla zjištěna, pak hovoříme o vředové nemoci. V případech, kde je příčina známa, onemocnění označujeme jako symptomatický (sekundární) peptický vřed. Do skupiny vředové choroby žaludku nebo duodena patří i léze, které jsou indukovány infekcí Helicobacter pylori. Do druhé skupiny tzv. symptomatických vředu řadíme vředy indukované nesteroidními antirevmatiky, kortikosteroidy, ischémií žaludku nebo duodena a vředy vzniklé na podkladě hypersekrece kyselé žaludeční sekrece vyvolané endokrinním onemocněním (např. hyperparatyreóza, gastrinom). Základ terapie spočívá v podávání inhibitoru protonové pumpy, léčbu H2-blokátory považujeme v dnešní době již za obsolentní.

Terapie vředu Helicobacter pylori pozitivních

Asi 90 % všech vředu duodenálních a 60 % vředu žaludečních je vyvoláno infekcí Helicobacter pylori. Diagnostika helikobakterové infekce zahrnuje invazivní testy, jako je histologické vyšetření biopsie odebrané při gastroskopickém vyšetření, neinvazivní testy tvoří dechové testy nebo stanovení antigenu Helicobacter pylori ve stolici. Prukaz protilátek v séru je považován za nevhodný a málo spolehlivý. Kultivační vyšetření je vyhrazeno pro komplikované případy, které neodpovídají na standardní terapii.

Základem léčby je eradikace helikobakterové infekce, což vede ke zrychlení hojení vředu a významně snižuje riziko jeho recidivy. Principem eradikační terapie je kombinace jednoho z uvedených inhibitoru protonové pumpy (omeprazol 20 mg 2x denně, pantoprazol 40 mg 2x denně, lansoprazol 30 mg 2x denně, rabeprazol 20 mg 2x denně, esomeprazol 40 mg 2x denně) se dvěma antibiotiky. První variantu kombinace antibiotik tvoří clarithromycin 500 mg 2x denně a amoxicillin 1 000 mg 2x denně. Místo amoxicillinu je možné použít metronidazol 500 mg 2x denně (event. ornidazol 500 mg 2x denně). Celková doba léčby je jeden týden. V některých případech je možné místo clarithromycinu podat azithromycin v dávce 500 mg 1x denně pouze po

5 dnu.

Alternativním postupem základního eradikačního schématu je ranitidin v komplexu s citronanem bizmutitým (ranitidini bizmuthi citras) 400 mg 2x denně s clarithromycinem a amoxicillinem nebo metronidazol a ornidazol v uvedených dávkách. I v těchto léčebných schématech je celková doba léčby 7 dnu.

Účinek eradikační terapie je vhodné ověřit nejdříve za 14 dnu po skončení eradikační léčby. Při gastroskopickém vyšetření je nutné odebrat tři vzorky, a to ze žaludečního antra z oblasti angulární řasy, ze střední části těla a z fundu žaludečního. Nejčastějšími příčinami selhání účinnosti eradikační terapie je nedostatečná compliance ze strany pacienta a primární nebo sekundární rezistence na podávaná antibiotika.

Při selhání uvedených eradikačních schémat se doporučuje čtyřkombinace zahrnující koloidní bizmut a inhibitor protonové pumpy současně s podáváním metronidazolu a tetracyclinu. Délka léčby je 7–14 dnu. Protože tetracyclin není v čR dostupný, není tato čtyřkombinační léčba proveditelná a je nahrazena podáváním komplexu ranitidin-bizmut-citrát (400 mg 2x denně na dobu 4 týdnu ) s amoxicillinem 1 000 mg 2x denně po dobu 2 týdnu.

V případech opakovaného selhání eradikační terapie je nutné přešetření citlivosti nebo rezistence na antibiotika. Definitivní léčba je pak založena na výsledku citlivosti. Nejčastější je rezistence na metronidazol a clarithromycin, naopak rezistence na amoxicillin je vzácná.

Indikace k zahájení antihelikobakterové léčby

Základní indikací k eradikaci helikobakterové infekce je vředová choroba žaludku a dvanáctníku, a to ve všech fázích nemoci, tj. s floridním vředem, po zhojení vředu s přetrvávající infekcí, stavy po resekci žaludku i při všech komplikacích vředu. Duvodem je, že eradikace infekce významně snižuje riziko recidiv onemocnění, vznik komplikací peptického vředu a urychluje jeho hojení.

Další jednoznačnou indikaci k zahájení eradikační terapie představuje tzv. MALT-lymfom žaludku s nízkým stupněm malignity. Bylo zjištěno, že v těchto případech dochází po eradikaci infekce k navození dlouhodobé remise onemocnění. U nemocných po resekci žaludku pro karcinom s pozitivitou helikobakterové infekce je rovněž doporučována eradikační léčba. V ostatních případech je indikace k eradikaci infekce Helicobacter pylori problematická.

NSA gastropatie

Peptické vředy v oblasti žaludku a duodena, které vznikají v souvislosti s dlouhodobým užíváním nesteroidních antirevmatik (NSA), se vyskytují především u starších pacientu a probíhají většinou asymptomaticky. Podle Singha až 80 % nemocných s indukovaným vředem nemá žádný bolestivý ani dyspeptický syndrom. První klinickou manifestací NSA indukovaného vředu muže být až dramatická příhoda, jako je masivní krvácení do trávicí trubice nebo perforace či penetrace peptické léze. U některých nemocných se objevuje dyspepsie nebo bolest v epigastriu, které nemají žádný organický podklad na sliznici žaludku nebo duodena.

V poslední době byly určeny rizikové skupiny nemocných, u kterých je léčba neselektivními klasickými NSA zatížena častými komplikacemi. Mezi nejrizikovější patří nemocní s anamnézou peptického vředu, bez komplikujícího krvácení nebo s ním, s perforací, penetrací či stenózou trávicí trubice. Přítomnost pozitivní anamnézy zvyšuje riziko komplikací při nově zavedené terapii NSA dvoj- až trojnásobně. Dalšími rizikovými faktory je vyšší věk, užívání několika NSA současně, konkomitantní terapie kortikosteroidy nebo antikoagulancii, přítomnost významného kardiovaskulárního onemocnění. Vyššímu riziku komplikací jsou vystaveni i nemocní s revmatoidní artritidou. Přídatným faktorem je pravidelná konzumace alkoholu. Dnes je zřejmé, že riziko krvácení se významně zvyšuje u nemocných léčených současně kyselinou acetylsalicylovou.

U nemocných s vysokým rizikem komplikací při nutnosti podávat NSA přicházejí v úvahu v současné době dvě možnosti. První představují nutná preventivní opatření, která spočívají v současné a intenzivní antisekreční terapii inhibitory protonové pumpy v dávce 20 mg u omeprazolu a 40 mg u pantoprazolu, a to po celou dobu léčby neselektivními NSA. U nemocných, kteří budou užívat dlouhodobě kyselinu acetylsalicylovou a mají pozitivitu helikobakterové infekce, je vhodné provést eradikaci infekce před zahájením léčby. Nutno zduraznit, že preventivní podávání H2-blokátoru je u nemocných s riziky GIT komplikací nevhodné. Velké prospektivní studie prokázaly, že H2-blokátory snižují četnost dyspeptických obtíží, event. bolestivého syndromu, ovšem výskyt NSA gastropatie ani komplikace z ní vyplývající významně neovlivňují. Byla prokázána jejich účinnost v prevenci pouze duodenálního vředu. Z výše uvedeného je zřejmé, proč v současné době jednoznačně preferujeme preventivní podávání inhibitoru protonové pumpy.

Terapie refluxní choroby jícnu (RCHJ)

Léčba RCHJ je zásadně odlišná od léčby peptického vředu, a to hned v několika ohledech. Základem je antisekreční terapie, která má za cíl zvýšit pH v žaludku nad 4,0. Optimální je, aby zvýšení pH bylo udrženo déle než

12 hodin denně. Jinak antisekreční terapie přináší pouze symptomatické zlepšení, avšak nikoliv zhojení ezofagitidy. Druhým cílem antisekreční terapie je zmenšení objemu refluxátu. Dávka antisekrečně pusobících léčiv musí být nejméně dvojnásobná v porovnání s dávkou užitou v léčbě peptického vředu žaludku a duodena. Další odlišností je, že délka léčby musí být mnohaměsíční a v některých případech několikaletá.

Podávání antacid je u RCHJ bez většího dlouhodobého účinku. Neutralizační antacida (např. jedlá soda) vedou téměř okamžitě k úlevě, avšak jejich účinnost na hojení refluxní ezofagitidy je minimální a musí se podávat mnohokrát denně. Nevýhodou je možný systémový účinek neutralizačních antacid (milk-alkali syndrom). Výhodnější jsou absorpční antacida. V současné době však do základní terapie RCHJ již antacida nepatří.

Až do poloviny osmdesátých let minulého století byly základními medikamenty v léčbě RCHJ inhibitory histaminových H2-receptoru. Dávka cimetidinu, ranitidinu nebo famotidinu musela být minimálně dvojnásobná oproti dávce používané v léčení peptického vředu. I přesto byla účinnost této terapie v hojení refluxní ezofagitidy nízká a i při kontinuální udržovací terapii docházelo k častým recidivám refluxní ezofagitidy. Ve druhé polovině osmdesátých let se začaly používat inhibitory protonové pumpy (PPI). V našich zemích je suverénně nejpoužívanějším omeprazol. Při používání inhibitoru protonové pumpy je nutné vycházet ze znalostí farmakokinetiky léčiva. Omeprazol je ireverzibilním inhibitorem protonové pumpy v parietální buňce žaludku. Podává se ve formě neúčinného léčiva, k dosažení antisekrečního účinku je nutné, aby byl vstřebán a vyloučen z krevního poolu parietální buňky do sekrečních kanálku, kde se teprve v kyselém prostředí proměňuje v aktivní látku, která je schopna vytvořit pevnou chemickou vazbu s enzymatickým komplexem protonové pumpy. Je proto kontraproduktivní podávat současně s omeprazolem jiné antisekrečně pusobící látky nebo antacida. Omeprazol je nutné podávat v okamžiku nejvyšší stimulace parietálních buněk v žaludku, což je obvykle ráno nalačno před snídaní. Musíme počítats tím, že maximální účinek léčby se dostaví po 24 až 48 hodinách po podání, což je doba nutná k aktivizaci účinné látky a vytvoření kovalentní vazby s protonovou pumpou. Podobně po vysazení léku je nutné stejnou dobu počítat s přetrváváním antisekrečního účinku po dobu, která je nutná k syntéze nové protonové pumpy v parietální buňce.

U nemocných s refluxní chorobou jícnu bez slizničních změn se obvykle podává 1–2x denně omeprazol v celkové dávce 40 mg, u pacientu, kteří mají změny na sliznici, je nutné podávat dávku vyšší (kolem 60–80 mg denně). U některých pacientu, zvláště s peptickou stenózou jícnu, je potřeba aplikovat dávky ještě vyšší. Je nutné připomenout, že léčba musí být dlouhodobá a po vysazení léčiva velmi rychle dochází k návratu obtíží a recidivě ezofagitidy. I když podle farmakokinetických vlastností omeprazolu by jeho účinek měl přetrvávat 24 hodin denně, je u některých nemocných prokazatelné, že zvláště v nočních hodinách dochází ke zvýšení sekrece kyseliny chlorovodíkové a poklesu pH v žaludku. Dusledkem je pak zpomalení hojení ezofagitidy. Proto u těchto pacientu

je někdy vhodné kombinovat dvě denní dávky omeprazolu s noční aplikací

H2-blokátoru. Jde však o výjimečné případy, kde kombinace terapie inhibitoru protonové pompy a H2-blokátoru je indikována až při selhání standardní léčby. Nežádoucí účinky inhibitoru protonové pumpy jsou prakticky zanedbatelné, v současné době jsou zkušenosti s pacienty léčenými více než 10 let bez jakýchkoliv nežádoucích účinku.

Prokinetika mají vysloveně adjuvantní charakter v terapii RCHJ. V současné době se používají inhibitory dopaminových receptoru, metoclopramid a domperidon. První z nich prochází hematoencefalickou bariérou a muže mít významné nežádoucí centrální účinky především u starších nemocných. Jde o indukci nebo zhoršení extrapyramidové symptomatologie a nervozitu.

V tomto ohledu je možné využít domperidon, který neproniká hematoencefalickou bariérou a tyto nežádoucí účinky nemá. Účinným se ukázal být cisaprid, který zesiloval uvolňování acetylcholinu v postganglionárních nervových zakončeních. Nekontrolované užívání vysokých dávek cisapridu, zvláště v kombinaci s jinými léčivy, která ovlivňovala jeho metabolismus, zpusobilo v USA řadu úmrtí na podkladě závažných srdečních arytmií. V zámoří byl proto stažen z trhu a velmi se omezila a posléze zastavila jeho preskripce i v evropských zemích včetně české republiky. V současné době je nejužívanějším prokinetikem v této indikaci ito-prid. Jeho účinnost a bezpečnost byly příznivě hodnoceny v jedné multicentrické, nekontrolované klinické studii provedené v posledních letech v české republice. V budoucnosti se pravděpodobně využije tegaserod, agonista

5-HT4-receptoru. Účinnost prokinetik v léčbě RCHJ je srovnatelná s účinností H2-blokátoru, a je nižší než u inhibitoru protonové pumpy.