Léčba plicní arteriální hypertenze

Plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením tlaku v plicnici. Plicní arteriální hypertenze (PAH) je onemocnění malých plicních cév vedoucí k prekapilární plicní hypertenzi a posléze k pravostrannému srdečnímu selhání. V její léčbě dominuje farmakoterapie.
Arbitrárně lze léčbu PAH vedle režimových opatření rozdělit na terapii podpůrnou (léčba srdečního selhání, antikoagulační léčba), specifickou (blokátory kalciových kanálů, prostanoidy, antagonisté endotelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5, perspektivně také stimulátor solubilní guanylátcyklázy riociguat a pravděpodobně agonista prostacyklinového receptoru selexipag) a na léčbu nefarmakologickou (balonková atriální septostomie, transplantace plic). Pouze nemocní s pozitivním testem akutní vazoreaktivity jsou indikováni k léčbě vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů. V případě negativního testu je vedle chronické antikoagulační léčby indikována specifická vazodilatační farmakoterapie podávaná samostatně nebo jako kombinační léčba. Při jejím vyčerpání padá v úvahu léčba nefarmakologická.
V současné době se v oblasti testování nových léčiv pro nemocné s PAH klade velký důraz na doklad ovlivnění prognózy pacientů. Je proto snaha soustředit i v případě tohoto vzácného onemocnění relativně vysoký počet pacientů v dlouhodobých studiích, jejichž cílem není pouze průkaz ovlivnění zátěžové kapacity, hemodynamiky a funkční třídy, ale i průkaz morbidity a mortality nemocných. V počátku svého klinického vývoje zaměřeného na léčbu nemocných s PAH se v současné době nacházejí inhibitory Rho-kinázy, látky ovlivňující endoteliální NO syntázu, apelin, některé monoklonální protilátky již používané v cílené biologické léčbě, blokátory epidermálního růstového faktoru a léčba pomocí kmenových buněk.

Úvod

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je chronické, progresivní a potenciálně fatální onemocnění plicního oběhu vedoucí k selhání pravé komory srdeční [1]. Z hlediska hemodynamické definice jde o prekapilární plicní hypertenzi se zvýšenou plicní cévní rezistencí ≥ 3 WU (Woodovy jednotky) a současně s normálním nebo nižším srdečním výdejem. Do skupiny PAH je řazena především idiopatická PAH, u níž dosud neznáme vyvolávající faktor. U hereditární formy není vyvolávající faktor rovněž znám. Onemocnění je však dáváno do souvislosti s některými mutacemi. Dále patří do skupiny PAH řada stavů, kde je vyvolávajícím faktorem systémové onemocnění pojiva, vrozená zkratová srdeční vada, portální hypertenze, abúzus anorektik nebo infekce virem HIV. Ze skupiny PAH jsou vyčleněny stavy spojené s postižením venul nebo plicních kapilár (plicní venookluzivní nemoc, plicní kapilární hem­angiomatóza), a dále perzistující plicní hypertenze novorozenců.

Prognóza nemocných s PAH byla před érou moderní farmakoterapie velmi nepříznivá. K jejím prediktorům náleží výše tlaku v plicnici a plicní cévní odpor, vazodilatační odpověď plicních cév, anamnéza pravostranného srdečního selhání, saturace smíšené žilní krve kyslíkem a funkční zdatnost, přítomnost perikardiálního výpotku, dále vyšší věk (> 65 let), mužské pohlaví, etiologie PAH jiná než idiopatická (zejména portopulmonální hypertenze, PAH asociovaná se systémovým onemocněním pojiva, hereditární PAH). Při neléčeném onemocnění se jako průměrná doba přežití od stanovení diagnózy uvádí 2,8 roku [2].

První pokusy léčit PAH se datují do padesátých let minulého století (tab. 1). Tehdy postulovaná idea reaktivní plicní hypertenze, která předpokládala podíl vazokonstrikce na rozvoji některých typů plicní hypertenze, vedla k testování vazodilatancií ve snaze ovlivnit hypertenzi v plicnici. Úspěch se však ve většině případů dlouhodobě nedostavil. Významného pokroku bylo dosaženo až zavedením tzv. specifické léčby. V osmdesátých a devadesátých letech minulého století šlo především o syntetický analog prostacyklinu epoprostenol, později to byly léky ze skupiny antagonistů receptorů pro endotelin a inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5).

Vedle režimových opatření dnes dělíme terapeutické možnosti PAH na léčbu podpůrnou (antikoagulace, léčba srdečního selhání, oxygenoterapie), léčbu specifickou (vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů, prostanoidy, antagonisté endotelinových receptorů a inhibitory PDE5) a na léčbu nefarmakologickou (balonková atriální septostomie, transplantace plic). Při současné úrovni medicínské péče a dostupnosti specifické léčby dosahuje tříleté přežití nemocných s PAH 68 %, pětileté přežití 57 % a sedmileté přežití 49 % [3, 4].

Terapeutické cíle u nemocných s PAH

Cílem léčby pacientů s PAH je nejen zmírnit symptomy, ale také zlepšit prognózu a kvalitu života [5]. Toho lze dosáhnout v případě stabilizace stavu pacienta ve funkční třídě NYHA I nebo II, s normální velikostí a funkcí pravé komory, s hemodynamickými parametry, které svědčí pro normální funkci pravé komory (tlak v pravé síni < 8 mm Hg, srdeční index > 2,5–3 l/min/m2), se vzdáleností při šestiminutovém testu chůzí (six-minute walk test, 6MWT) > 380–440 m a s normální hladinou natriuretických peptidů.

Režimová opatření

Fyzická zátěž je u nemocných s PAH vhodná podle individuální tolerance. Optimální je lehké aerobní cvičení (chůze). Není vhodný pobyt ve vyšších nadmořských výškách (2000 m). Při cestě letadlem je nezbytná inhalace kyslíku. Doporučováno je očkování proti chřipce a proti infekci pneumokokem. Těhotenství je u pacientek s PAH kontraindikováno. Nutná je účinná antikoncepce. Z hlediska rizika tromboembolismu je akceptovatelná hormonální antikoncepce při současné antikoagulační léčbě. Chirurgické výkony v celkové anestezii trvající déle než 3 hodiny jsou rizikové.

Podpůrná léčba

Diuretika zmírňují symptomy v souvislosti s městnáním při srdečním selhání. Dlouhodobá domácí oxygenoterapie má stejná indikační kritéria jako u plicních onemocnění, má trvat alespoň 15 hodin denně, indikace u nemocných s Eisenmengerovým syndromem je sporná a obecně se nedoporučuje. Digitalis není v současné době běžnou součástí terapie PAH. Chronická antikogulační léčba warfarinem je indikována především u pacientů s idiopatickou, hereditární PAH a u pacientů s PAH asociovanou s abúzem anorektik, dále při intravenózní léčbě prostanoidy s cílem snížit riziko trombózy katétru. Cílová hodnota INR (international normalization ratio) se má pohybovat kolem 2.

Specifická vazodilatační léčba

Blokátory kalciových kanálů

Léčba vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů (nifedipin, diltiazem, amlodipin) je indikována pouze v případě zachovalé vazoreaktivity. Pozitivní vazodilatační test pozorujeme přibližně u 10 % nemocných s idiopatickou PAH a podstatně méně často u nemocných s PAH asociovanou s ostatními stavy. Dlouhodobé odpovědi na vazodilatační léčbu blokátory kalciových kanálů, která je charakteristická mj. zmírněním symptomů do stadia NYHA I a II, dosáhneme pouze asi u poloviny akutních respondérů [6]. Při selhání léčby blokátory kalciových kanálů je nezbytná farmakoterapie prostanoidy, antagonisty receptorů pro endotelin nebo inhibitory PDE5. Léčba blokátory kalciových kanálů musí být obezřetně titrována. Léčba retardovaným nifedipinem se zahajuje dávkou 30 mg 2krát denně s titrací do dávky 120–240 mg. Léčba diltiazemem začíná na dávce 60 mg 3krát denně s cílem dosáhnout dávky 240–720 mg denně. Amlodipin dávkujeme od 2,5 mg denně do cílové dávky vyšší než 20 mg denně. Účinek léčby musí být pečlivě monitorován včetně hemodynamického vyšetření, a to již 3–4 měsíce od jejího zahájení. Léčba blokátory kalciových kanálů nesmí být náhle přerušena pro riziko rebound fenoménu.

Prostanoidy a agonisté receptorů pro prostacyklin

Prostaglandin I2 (prostacyklin) je hlavní produkt metabolismu kyseliny arachidonové v cévním endotelu. Jedná se o potentní vazodilatátor v plicní i systémové cirkulaci, který se dále vyznačuje vlastnostmi protidestičkovými, antiproliferativními a pozitivně inotropními. U nemocných s PAH je syntéza prostacyklinu v plicních cévách významně snížena. Syntetický analog prostacyklinu epoprostenol byl poprvé použit pro léčbu PAH v osmdesátých letech 20. století. Záhy po uvedení epoprostenolu do klinické praxe byl přinesen doklad o jeho účinku na zlepšení prognózy pacientů s PAH již během několika měsíců léčby, zejména nacházejí-li se nemocní iniciálně v klinickém stadiu NYHA IV. Limitem léčby je složitý způsob aplikace kontinuálně do centrální žíly vzhledem k velmi krátkému biologickému poločasu přípravku. Originální epoprostenol je termolabilní, proto je nutno infuzi chladit. V současné době je také k dispozici epoprostenol termostabilní, jehož infuze nevyžaduje chlazení pomocí sáčků s ledem [7].
Kontinuální nitrožilní infuzí lze podávat také iloprost a treprostinil. Obě tato analoga prostacyklinu mají ve srovnání s epoprostenolem větší stabilitu a delší biologický poločas. Postrádáme však relevantní srovnání zejména jejich dlouhodobého účinku s epoprostenolem.

Treprostinil umožňuje díky své stabilitě subkutánní podání. Dlouhodobý efekt podkožně podávaného treprostinilu je srovnatelný s léčbou intravenózním prostanoidem [8]. Limitem však je lokální bolestivá reakce v místě podkožní infuze. Vyskytuje se až u 85 % léčených a v řadě případů vede k přerušení léčby. Inhalační léčba u pacientů s PAH je možná iloprostem a treprostinilem. Hemodynamický účinek obou přípravků je však po inhalaci relativně krátký (30–45 minut u iloprostu a 60–120 minut u treprostinilu). To vede k nutnosti řady inhalací za den (6–9 u iloprostu, 4 u treprostinilu). Přesto zůstává část dne nedostatečně pokryta léčbou. To může vysvětlit sporný dlouhodobý účinek inhalačně aplikovaných prostanoidů [9].

K perorální léčbě je určen beraprost. Jeho účinek spočívající ve zlepšení vzdálenosti při 6MWT je doložen po třech a šesti měsících léčby, při déletrvající monoterapii však již není přesvědčivý [10]. Beraprost je pro léčbu PAH zaregistrován v Japonsku a Koreji, kde je v současné době dostupný také beraprost s prodlouženým uvolňováním.
Nedávno byly prezentovány první výsledky dosud největší studie u PAH (zařazeno bylo 1156 pacientů), která hodnotila bezpečnost a účinnost agonisty prostacyklinového receptoru selexipagu [11]. Jeho aktivní metabolit má biologický poločas zhruba 10 hodin. Při dlouhodobém podání redukuje riziko klinického zhoršení nebo úmrtí o 39 %. Spektrum nežádoucích účinků je podobné jako u prostanoidů (flush, bolesti hlavy, nauzea, průjmy, bolesti čelistí).

Antagonisté receptorů pro endotelin

Endotelin-1 (ET-1) hraje zásadní roli v regulaci kardiovaskulárního systému, respiračního systému a v regulaci metabolismu vody a iontů. Vedle vazokonstrikce indukuje hypertrofii a hyperplazii různých buněk, proliferaci fibroblastů, produkci extracelulární matrix a rovněž aktivuje mechanismy zánětlivé reakce. Aktivovaný endotelinový systém u PAH lze ovlivnit duální nebo selektivní blokádou endotelinových receptorů. Existuje rozsáhlá klinická evidence o účinnosti jak duální blokády bosentanem, tak i selektivní blokády receptoru ETA ambrisentanem [12, 13]. Obě léčiva byla testována v relativně krátkých randomizovaných klinických studiích (maximální doba trvání studie byla 18 týdnů) a byla registrována pro léčbu PAH. Léčba těmito přípravky vede ke srovnatelnému zlepšení hemodynamických parametrů a ke srovnatelnému prodloužení vzdálenosti při 6MWT. Rovněž jednoleté přežití při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin je podobné a pohybuje se kolem 95 %.

Jednotliví antagonisté receptorů pro endotelin se liší v bezpečnostním profilu a v interakci se současně podávanými dalšími přípravky. Hepatopatie se vyskytuje častěji při léčbě bosentanem, méně často při léčbě ambrisentanem. Oba léky jsou teratogenní. K retenci tekutin dochází při léčbě bosentanem i ambrisentanem. Bosentan potencuje metabolismus warfarinu a sildenafilu. Lékové interakce mezi ambrisentanem, sildenafilem a warfarinem se nevyskytují.

Macitentan je nový tkáňově specifický duální antagonista receptorů pro endotelin [14]. Byl testován v dlouhodobé morbi-mortalitní studii, která na velkém souboru pacientů s PAH (celkem 742) během zhruba 100 týdnů trvání dokumentovala nejen příznivé ovlivnění symptomů, ale také kvality života (zlepšení v 7 z celkem 8 domén dotazníku SF-36), a především zlepšení jejich prognózy (macitentan v dávce 10 mg denně redukoval riziko zhoršení PAH nebo úmrtí o 45 %, v dávce 3 mg denně redukoval riziko zhoršení PAH nebo úmrtí o 30 %). Ve srovnání s placebem nevedl macitentan k výraznější indukci hepatopatie nebo k retenci tekutin, častější byl výskyt anémie.

Inhibitory fosfodiesterázy 5

Inhibice degradace cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) jako druhého posla v regulační kaskádě NO (oxid dusnatý) zesiluje relaxaci hladkých svalových vláken a vazodilataci navozenou cGMP.Sildenafil je potentní inhibitor PDE5 specifické k cGMP. U pacientů s PAH v klinickém stadiu NYHA II a III byl testován v rozsáhlé multicentrické randomizované a placebem kontrolované studii [15]. V léčené skupině zlepšil sildenafil při dávkování 3krát denně 20 mg, 40 mg nebo 80 mg po 12 týdnech funkční zdatnost a hemodynamické parametry. Zlepšení funkční zdatnosti přetrvává i po 12 měsících. Ve většině případů však je nutné zvýšit dávku na 50–80 mg 3krát denně. Z dlouhodobého sledování je také zřetelný příznivý vliv sildenafilu na přežívání nemocných, nejedná se však o efekt zaregistrované dávky 20 mg, ale u většiny pacientů o efekt dávky vyšší. Tadalafil je zaregistrován pro léčbu PAH v dávce 40 mg jedenkrát denně [16]. Přímé srovnání účinku sildenafilu a tadalafilu, kromě srovnání okamžitého hemodynamického efektu, není k dispozici. Sildenafil, na rozdíl od tadalafilu, inhibuje i PDE1, která se podílí na proliferaci buněk hladkého svalstva v cévní stěně. Není známo, zda tato skutečnost může být klinicky relevantní.

Stimulátory a aktivátory solubilní guanylátcyklázy

Solubilní guanylátcykláza hraje klíčovou roli v aktivaci cGMP v signální cestě NO. Stimulátory zesilují účinek NO na guanylátcyklázu, zatímco aktivátory mohou indukovat vazodilataci i bez působení NO. V experimentu stimulátory i aktivátory příznivě ovlivňují remodelaci. Riociguat je perorální stimulátor solubilní guanylátcyklázy [17]. Jeho podání vede u nemocných s PAH k poklesu tlaku v plicnici, ke zvýšení srdečního výdeje, zlepšuje vzdálenost při 6MWT, zlepšuje funkční třídu a prodlužuje dobu do klinického zhoršení [18]. Riociguat se v chronickém podávání titruje do dávky 2,5 mg 3krát denně. Má silné vazodilatační účinky, současné podání s inhibitory PDE5 je kontraindikováno.

Nefarmakologická léčba PAH

Atriální septostomie je intervenční metoda spočívající ve vytvoření umělé komunikace na úrovni síní se vznikem pravo-levého zkratu. Cílem intervence je zvýšení srdečního výdeje za cenu systémové desaturace. V zemích, kde specifická léčba PAH není k dispozici, je atriální septostomie často jedinou možnou terapeutickou intervencí.
Transplantace plic představuje účinnou léčbu u nemocných v terminálním stadiu PAH po vyčerpání všech ostatních dostupných léčebných možností [19]. Nemocní ve funkčním stadiu NYHA IV mají být zařazeni na čekací listinu k transplantaci plic ihned po stanovení diagnózy a mohou být vyřazeni při zlepšení do funkčního stadia NYHA II. Nemocní ve funkčním stadiu NYHA III jsou indikováni k transplantaci, pokud ani kombinační léčba PAH nevede k výraznějšímu zlepšení. Agresivnějším přístupem k indikaci transplantace je její zvážení již v případě nedostatečného efektu monoterapie.Jednoroční přežití po transplantaci plic pro PAH se pohybuje mezi 66 % a 75 %, pětileté přežití kolem 45–50 %. V některých centrech s vysokým počtem transplantací (Pittsburgh, Paříž, Toronto, Vídeň) se v posledních letech zlepšilo pětileté přežití na 52–75 % [4].

Strategie léčby PAH

Vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů je indikována u pacientů s pozitivním testem akutní plicní vazodilatace, pokud při této terapii zůstávají nemocní dlouhodobě ve funkčním stadiu NYHA I nebo II. V ostatních případech je indikována léčba přípravky, jejichž účinky jsou nejen vazodilatační, ale také antiremodelační. U nemocných ve funkční třídě NYHA II jsou perspektivně základem léčby vedle klasických antagonistů receptorů pro endotelin ambrisentanu a bosentanu nebo inhibitorů PDE5 sildenafilu a tadalafilu také macitentan a riociguat. Obdobně je tomu u pacientů ve funkční třídě NYHA III, alternativu představují parenterální prostanoidy. Ve funkčním stadiu NYHA IV je lékem volby intravenózní epoprostenol, případně další analoga prostacyklinu, antagonisté receptorů pro endotelin a inhibitory PDE5. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi je indikována kombinační léčba, případně balonková atriální septostomie a transplantace plic.Kritéria nedostatečné odpovědi na léčbu po 3–4 měsících od jejího zahájení představují přetrvávající funkční třída podle NYHA III, případně NYHA IV, výrazně snížená zátěžová kapacita, nízký srdeční výdej, vysoký tlak v pravé síni, vysoká hladina natriuretických peptidů, echokardiografické známky dysfunkce pravé komory a potřeba eskalace léčby.

Perspektivy

Všechny specifické léky dnes běžně užívané v terapii PAH (prostanoidy, antagonisté receptorů pro endotelin, inhibitory PDE5), mimochodem původně vyvinuté pro léčbu jiných onemocnění, byly zaregistrovány nikoli na základě jejich schopnosti významněji redukovat tlak v plicnici, ale díky potenciálu zlepšit funkční zdatnost při 6MWT během 12–16 týdnů o 3–17 % (průměrně o 40 m) výchozích hodnot v přísně selektované populaci. To pochopitelně nepřináší žádnou informaci o možnosti přípravku omezit progresi, nebo dokonce navodit regresi onemocnění. Řada pacientů zůstává i při léčbě v klinickém stadiu NYHA III a IV. To je samo o sobě spojeno se značně nepříznivou prognózou. Ovlivnění mortality při specifické léčbě je proto vysoce naléhavou otázkou. Pro krátkost trvání většiny dosud provedených randomizovaných klinických studií se specifickou léčbou není odpověď na tuto otázku na základě jejich analýzy až na vzácné výjimky možná.

Délka klinických studií s klasickými farmaky u PAH není jediným významným limitem. K dalším patří typicky relativně malý studovaný soubor pacientů (tento limit je však pochopitelný u vzácně se vyskytujícího onemocnění) a užití změny funkční zdatnosti posuzované pomocí vzdálenosti dosažené při 6MWT, jehož výsledek zde slouží jako primární cílový ukazatel. 6MWT je sice pro svou jednoduchost a snadnou opakovatelnost dobrým nástrojem pro rutinní klinickou praxi, trpí však z hlediska svého užití jako cílového ukazatele u randomizovaných klinických studií řadou nedostatků: výsledek u téhož jedince kolísá při opakovaném provádění v nevelkém časovém odstupu, vyznačuje se stropovým efektem u méně symptomatických pacientů (dobrá výchozí hodnota se vlivem terapie dále významně zlepšuje jen obtížně), a navíc zlepšení výsledku 6MWT neumožňuje predikovat zlepšení prognózy. Snahou je proto komponovat klinické studie u PAH tak, aby cílovým ukazatelem byla doba od zahájení léčby do klinického zhoršení nebo úmrtí. Ovlivnění tohoto parametru silně souvisí s prognózou nemocných. Ve studii s takovým uspořádáním byl již úspěšně testován macitentan i selexipag.

Z nových léků se v časném stadiu vývoje u PAH nacházejí inhibitory Rho-kinázy (fasudil), látky ovlivňující endoteliální NO syntázu, vazoaktivní intestinální peptid, antagonisté receptoru pro serotonin (tergurid, který má hemodynamický účinek u nemocných s PAH současně léčených antagonisty receptorů pro endotelin), apelin (hraje roli v angiogenezi, reguluje apoptózu a proliferaci buněk endotelu a hladkého svalstva), některé monoklonální protilátky (např. tocilizumab, který je v současné době registrován pro léčbu revmatoidní artritidy), blokátory epidermálního růstového faktoru nebo léčba pomocí kmenových buněk [20].