Léčba pokročilého karcinomu ledviny – možnosti v roce 2011

Světlobuněčný renální karcinom je nejčastěji se vyskytujícím nádorem ledvin; je charakterizován zvyšující se incidencí a špatnou citlivostí na konvenční chemoterapii. Poznání základní molekulární biologie renálního karcinomu (RCC) vedlo k objevu řady patofyziologických cest vzniku světlobuněčného RCC a otvírá prostor pro vývoj nových cílených léčebných molekul. Článek podává přehled o současných doporučených léčebných možnostech pokročilého RCC i o nových molekulách, které jsou ověřovány v klinických studiích.

Úvod

Renální karcinom je nejčastěji se vyskytujícím nádorem ledviny. Představuje přibližně 3 % všech karcinomů u dospělých a zhruba 90 % všech zhoubných novotvarů ledviny [1]. Jeho incidence v Severní Americe, Evropě a Austrálii stále stoupá, v České republice představuje pátou nejčastější malignitu u mužů a sedmou nejčastější malignitu u žen [2, 4]. Česká republika společně s Estonskem a Islandem patří k zemím s nejvyšší incidencí tohoto karcinomu. Základem terapie je léčba chirurgická – provedení nefrektomie, parciální resekce ledviny či enukleace tumoru, chirurgické odnětí resekabilních metastáz. Navzdory rostoucímu podílu časnějších stadií nemoci, což souvisí pravděpodobně s lepší diagnostikou, je 25–30 % pacientů s renálním karcinomem diagnostikováno ve stadiu metastatické choroby a u 20–30 % nemocných, kteří podstoupí nefrektomii, dojde k recidivě onemocnění či k rozvoji vzdálených metastáz [3]. Četnost pětile-tého přežívání v ČR v posledních 10 letech dosáhla 60,7–63,8 % u nemocných ve stadiu III a 15,3–17,7 % u nemocných ve stadiu IV [4].
Vývoj nových účinných léčivých příprav-ků je založen na poznání základních patologických mechanismů vedoucích k malig-ní transformaci, identifikaci esenciálních signálních transdukčních cest, genů, které se podílejí na tomto procesu a jejichž inhibice má zásadní význam pro další život nádoru [5].

Systémová léčba

Metastatický karcinom ledviny je relativně rezistentní ke konvenční chemoterapii [1]. Před zavedením cílené léčby se uplatňovala imunomodulační nebo cytokinová léčba interferonem a (IFN-a), inter-leukinem (IL-2), zkoušela se alogenní transplantace kmenových buněk po mobilizaci CD34-pozitivních periferních kmenových buněk od vhodného dárce [6]. Léčebný algoritmus u pokročilého karcinomu ledviny uvádí obr. 1.

Cytokinová léčba

Interleukin 2

Rekombinantní lidský IL-2 neovlivňuje nádorový růst přímo, ale prostřednictvím aktivace lymfoidních buněk [7, 8]. Monoterapie s využitím vyšší intravenózní dávky IL-2 je upřednostňována více na americkém než evropském kontinentu, kde je častěji využíván IL-2 v nižší dávce aplikované subkutánně [9]. V nejnovější klinické studii SELECT byla opět doložena účinnost vysokodávkovaného IL-2 [10]. Vysokodávkovaný IL-2 je schopen navodit dlouhotrvající remisi u méně než 10 % pa-cientů [11]. Kombinace vysokodávkovaného IL-2 s bevacizumabem je prověřována ve studii [12].

Interferon a

Účinnost IFN-a byla potvrzena v Cochranově metaanalýze z roku 2005, která srovnávala výsledky léčby IFN-a s kontrolní skupinou bez imunoterapie. Na skupině 376 nemocných bylo prokázáno prodloužení mediánu doby přežití o 3,6 měsíce (p = 0,007) [13]. Jako vhodná dávka IFN-a s maximálním efektem a nízkou toxicitou se jeví dávka 5–20 x 106 IU/den, dle doporučení ČOS ČLS JEP (Česká onkologická společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně) 5–10 x 106 IU 3krát týdně [14]. Mnohé studie se pokoušely zvýšit účinek IFN-a kombinací s jinými preparáty. Klinické studie s podáváním kombinace IL-2 a IFN-a vyzněly ve prospěch kombinované léčby, celková doba přežití však ovlivněna nebyla [15]. V České republice byla velmi oblíbená kombinace IFN-a + IL-2, která vycházela jednak z empirických zkušeností, jednak z dat Atzpodiena [16].

Nové léčebné možnosti neznamenají úplné opuštění terapie cytokiny; tyto látky jsou účinné u limitované podskupiny nemocných s metastazujícím karcinomem ledviny v příznivém výkonnostním stavu, s delší dobou bez progrese choroby (> 1 rok) a při omeze-ném rozsahu onemocnění (plicní metastatický proces jako jediné místo orgánového postižení) [9]. U nemocných patřících do nepříznivé prognostické skupiny (tab. 1) ne-lze očekávat přínos léčby cytokiny a u intermediární rizikové skupiny není vliv podávání cytokinů jednoznačný [17].

Nemyeloablativní alogenní transplantace kmenových buněk

Vzhledem k určitému účinku imunomodulační léčby cytokiny byla (spíše výzkumně) ověřována možnost ovlivnění metastatického renálního karcinomu vy-užitím tzv. graft-versus-tumor (GVT – reakce štěpu proti nádoru) efektu při alogenní transplantaci T lymfocytů od zdravého dárce [18]. Artz a kol. demonstrovali u minoritního počtu pacientů trvalé odpovědi po nemyeloablativní alogenní transplantaci kmenových buněk [19]. Evropská pracovní skupina pro transplantace kostní dřeně u solidních nádorů uvedla, že prodloužené přežití u pacientů s metastatickým renálním karcinomem je prokázáno, jestliže má pacient dobrý „performance status“ (informace o celkovém stavu nemocného, komorbiditách a pokročilosti nemoci; Karnofského skóre > 70; 70 % znamená: soběstačný, neschopen normálních aktivit či práce), je přítomna chronická reakce štěpu proti hostiteli, opakují se posttransplantační infuze dárcovských lymfocytů a počet metastatických ložisek je limitován (< 3) [20]. Vzhledem k dostupnosti cílené léčby zůstává tento způsob léčby metastatického renálního karcinomu otázkou výzkumnou.

Cílená léčba

Poznání základní molekulární biologie RCC vedlo k objevu řady patofyziologických cest vzniku světlobuněčného RCC. U většiny sporadických světlobuněčných RCC byly pozorovány inaktivující mutace von Hippelova-Lindauova genu (VHL) nebo jeho metylace [21]. Mutovaný VHL protein nedokáže regulovat podjednotku HIF-a (hypoxií indukovaný faktor, hypoxia-inducible factor). Výsledná konstituční aktivace hypoxické odpovědi vede ke zvýšení exprese genů důležitých pro nádorovou angiogenezi, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor), destičkový růstový faktor (PDGF – platelet derived growth factor), transformující růstový faktor a (TGF-a – transforming growth factor a) [22]. Tyto faktory jsou zodpovědné za rozvoj angiogeneze a za základní kroky v nádorové proliferaci, progresi a metastazování [23]. Aktivace další klíčové molekuly „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) také vede ke zvýšené expresi HIF-a a následně k tumorigenezi stejnou angiogenní cestou [24].

Multifunkční tyrozinkinázové inhibitory

Sunitinib

Sunitinib je perorální inhibitor mnoha receptorových kináz. Jeho mechanismus účinku spočívá ve vícečetném zásahu signálních struktur. Mezi cílové struktury patří jak receptorové, tak nereceptorové tyrozinkinázy – receptory pro destičkový růstový faktor (PDGFR-a a PDGFR-b), receptory pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3), receptory faktoru kmenových buněk (KIT), Fms podobné tyrozinkinázy 3 (FLT3), receptory kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (RET – rearranged during transfection) [25].
Léčivý přípravek se podává ve formě perorálních tablet v dávce 50 mg 1krát denně po dobu 4 týdnů, následuje dvoutýdenní pauza, po jejímž uplynutí se cyklus opakuje [26]. Účinek sunitinibu byl porovnáván s interferonem a v multicentrické randomizované studii fáze III u 750 nepředléčených pacientů s metastatickým renálním karcinomem [27]. Míra odpovědi na léčbu byla 47 % vs. 12 % ve prospěch sunitinibu, čas do progrese byl při podávání sunitinibu prodloužen z 5 měsíců při léčbě IFN-a na 11 měsíců. Pokud bylo porovnání výsledků studie omezeno na pacienty, kteří po ukončení protokolu nedostali žádnou další léčbu, celkové přežití bylo významně delší v rameni se sunitinibem (28,1 měsíce vs. 14,1 měsíce). Pacienti s IFN-a, kteří ukončili studii, byli nadále léčeni – 33 % z nich dostalo suniti-nib, 32 % jiné inhibitory VEGF. To se zřejmě podílelo na relativně dlouhém celkovém přežití ve skupině s IFN-a (medián 21,8 mě-síce byl výrazně delší než v předchozích studiích s IFN-a).

Sorafenib

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační, tak antiangiogenní vlastnosti. Inhibuje kinázovou aktivitu serin-threonin kinázy (Raf), a to Raf-1 a b-Raf, stejně jako fosforylaci MEK a ERK (extracellular signal-regulated kinase) v různých liniích nádorů. Působí inhibičně na receptorové kinázy receptorů pro endotelový růstový faktor (VEGFR-1–3), destičkový růstový faktor, c-Kit a Flt-3 [28].

Přípravek se podává ve formě perorálních tablet v dávce 400 mg (tj. 2 tbl.) 2krát denně, kontinuálně do progrese či toxicity.

Účinek sorafenibu ve srovnání s placebem u pacientů předléčených cytokiny zkoumala studie fáze III TARGET. Sorafenib prodloužil čas do progrese onemocnění (medián 5,5 měsíce vs. 2,8 měsíce). Celkové přežití se významně nelišilo.

Pazopanib

Pazopanib je perorální víceterčový kinázový inhibitor s obdobným mechanismem zásahu jako sunitinib a sorafenib (bez zásahu Raf) inhibující VEGFR-1–3 a PDGFRa/b a c-Kit.
Léčivý přípravek se podává perorálně v tabletách v dávce 800 mg denně [29, 30].
Účinek pazopanibu byl prokázán v randomizované studii fáze III u 435 předlé-čených i nepředléčených pacientů, kde v porovnání s placebem prodloužil přežití bez progrese (medián 9,2 měsíce vs. 4,2 měsíce). U nepředléčených pacientů byl medián doby do progrese 11,2 měsíce vs. 2,8 měsíce, u předléčených 7,4 měsíce vs. 4,2 měsíce. Vliv léčby na celkové přežití nebyl prokázán, ale analýza odhalila, že 48 % pacientů v placebové větvi bylo převedeno po zjištění progrese na pazopanib, což pravděpodobně snížilo statistický rozdíl v mediánu přežití (21,1 měsíce vs. 18,7 měsíce) [31].

Inhibitory mTOR

Temsirolimus

Temsirolimus je inhibitor aktivity polypeptidové kinázy tzv. savčího receptoru pro rapamycin (mTOR), což je bioregulační cílová struktura u renálního karcinomu. Je součástí mnoha intracelulárních signálních drah podporujících nádorový růst, mimo jiné také transkripci HIF [32].
Temsirolimus se podává intravenózně v 30–60minutové infuzi, 25 mg jednou týdně.
Jeho účinek byl prokázán v porovnání s IFN-a v randomizované studii fáze III s názvem ARCC (Advanced Renal-Cell Carcinoma) u 626 nepředléčených pa-cientů s generalizovaným renálním karcinomem, kteří splňovali alespoň tři ze šesti kritérií určujících špatnou prognózu (tab. 1) [33]. Celkové přežití bylo významně delší ve skupině s temsirolimem oproti IFN-a – medián 10,9 měsíce vs.7,3 měsíce (p = 0,008).

Everolimus

Everolimus je perorální analog rapamycinu. Jedná se o inhibitor mTOR, proto má obdobný účinek jako temsirolimus. Podává se perorálně v tabletách v dávce 10 mg denně [34].
Účinek everolimu byl sledován v porovnání s placebem v randomizované studii fáze III s názvem RECORD-1, kam bylo zařazeno 410 pacientů s metastazujícím světlobuněčným renálním karcinomem s progresí při podávání anti-VEGF léčby [24, 35, 36]. Bylo prokázáno delší přežití bez progrese (medián 4,9 měsíce vs. 1,9 měsíce; p < 0,0001), ale nebyl prokázán rozdíl v celkovém přežití.

Monoklonální protilátky

Bevacizumab

Bevacizumab je humanizovaná mono-klonální protilátka s vazbou na všechny izoformy VEGF. Inhibuje vazbu VEGF na receptory, čímž omezuje tvorbu nádorové cévní sítě, vede k její regresi a normalizuje přetrvávající cévní síť, čímž inhibuje růst nádoru [37].
Účinek bevacizumabu v léčbě meta-statického renálního karcinomu po selhání léčby IL-2 sledovala randomizovaná studie fáze II, kam bylo zařazeno 116 pacientů [38]. Byla prokázána delší doba do progrese. Rozdíly v době přežití nebyly statisticky signifikantní.
Bylo také zkoumáno přidání antiangiogenního léčivého přípravku ke standardním cytokinům. Do randomizované, dvo-jitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III AVOREN bylo zařazeno celkem 649 pacientů s metastazu-jícím konvenčním renálním karcinomem. Finální výsledky prokázaly delší období bez progrese i počet objektivních odpovědí v rameni s kombinovanou léčbou. Rozdíly v celkové době přežití nebyly signifikantní [39]. Bylo také prokázáno, že snížení dávky IFN-a pro nežádoucí účinky neovlivnilo délku intervalu do progrese [40].
Dle doporučení ČOS ČLS JEP je kombinace bevacizumab/IFN-a indikována v 1. linii léčby pokročilého či metastatického renálního karcinomu u pacientů s dobrou či střední prognózou. Dávkování je 10 mg/kg tělesné hmotnosti po 14 dnech v kombinaci s interferonem a podávaným 3krát týdně v dávce 9 MIU s.c.

Nové látky v klinických studiích

Axitinib (AG-013736)

Axitinib je perorální multikinázový inhibitor proti VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-b a c-Kit [41, 42]. Otevřená studie fáze II u metastatického renálního karcinomu ledviny rezistentního na cytokiny přinesla tyto výsledky: objektivní odpověď u 44,2 % léčených s mediánem trvání 23 měsíců. Medián času do progrese byl 15,7 měsíce a medián celkového přežití 29,9 měsíce [43]. Tyto povzbudivé výsledky vedly k mezinárodní studii fáze III porovnávající axitinib a sorafenib u pacientů ve druhé linii léčby, jejichž onemocnění progredovalo při podávání sunitinibu. Do studie bylo randomizováno 723 pacientů. Pacienti léčení axitinibem měli lepší medián intervalu do progrese (6,7 měsíce vs. 4,7 měsíce) [44]. V současné době probíhají dvě randomizované studie fáze III ověřující účinnost axitinibu u pacientů s metastazujícím renálním světlobuněčným karcinomem (mRCC – metastatic renal cell carcinoma) v první a druhé linii podání [45].

Tivozanib (AV-951)

Tivozanib je tyrozinkinázový inhibitor s aktivitou proti kinázám VEGFR-1–3, který selektivně blokuje především kinázu VEGFR-2 [46]. Účinek byl sledován v randomizované studii fáze II u celkem 245 pacientů s využitím denní dávky 1,5 mg (3 týdny, týden pauza), která byla podá-vána celkem 16 týdnů, následovalo první hodnocení léčby a byli vyřazeni pacienti, u nichž zmenšení tumoru nedosáhlo 25 %. Celkem 91 % pacientů (z toho 92 % mělo světlobuněčný RCC) vykázalo po 16 tý-dnech léčby odpověď na terapii, celkem 28 % pacientů dosáhlo kompletní nebo parciální remise [47].

Ramucirumab (IMC-1121B)

Ramucirumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGFR-2 s antiangiogenním účinkem. Blokuje extracelulární receptorovou doménu. Ve studiích je sledován jeho vliv na různé tumory, včetně renálního karcinomu [48, 49].

Perifosin

Perifosin je víceterčový inhibitor se spektrem zásahové aktivity zahrnující Akt kinázu (proteinkináza B), MAP kinázu (mitogen-activated protein kinase – mitogenem aktivovaná proteinkináza) a JNK kinázu (c-Jun NH2-terminální kináza). Může zvyšovat protinádorovou aktivitu inhibitorů VEGF, PDGFR a mTOR [50]. Ve studii fáze II u 44 pacientů s mRCC, u nichž došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě inhibitorem anti-VEGF nebo mTOR, byla prokázána parciální remise u 5 %, stabilizace choroby u 43 % pacientů a medián doby přežití bez progrese (PFS – progression free survival) 15 týdnů [51].

Cediranib (AZD 2171)

Cediranib je orální selektivní multiki-názový inhibitor VEGFR-1 a VEGFR-2, PDGFR-b, c-KIT a Flt-4 (fms-like tyrosine kinase 4). Ve studii fáze II u 43 dosud neléčených pacientů s pokročilým RCC bylo podáváno 45 mg denně. Parciální remise byla pozorována u 38 % pacientů, stabilizace choroby u 47 % pacientů, medián PFS činil 8,7 měsíce [52].

Linifanib

Linifanib (ABT-869) je perorální inhibitor všech receptorových tyrozinových kináz VEGF a PDGF. Ve studii fáze II u 53 pacientů s mRCC, u nichž selhala předchozí léčba sunitinibem, bylo podáváno 0,25 mg/kg ABT-869 denně (maximálně 25 mg). Parciální remise byla pozorována u 18,1 % léčených, stabilizace choroby u 54,5 % pacientů, medián PFS byl 4,9 měsíce [53].

VEGF-Trap

VEGF-Trap (aflibercept neboli AVE0005) je fúzní protein, který se chová jako receptor VEGFR-1 a VEGFR-2, s velkou afinitou váže VEGF a porušuje tak VEGF signalizaci. Účinnost prokázanou na myším modelu i ve studii fáze I bude nutno dále prověřit [54, 55].

Regorafenib (BAY 73-4506)

Regorafenib je potentní inhibitor tyrozinkináz receptorů VEGFR-1–3, KIT, RET, FGFR (fibroblastový růstový faktor), PDGFR-b a serin-threoninových kináz (b-Raf a p38MAPK – mitogenem aktivovaná proteinkináza, mitogen-activated protein kinase). Ve studii fáze II byla prokázána parciální odpověď na léčbu u 27 % pacientů a stabilizace choroby u 42 % pa-cientů [56].

AMG 386

AMG 386 je fúzní protein, který inhibuje vazbu angiopoetinu 2, méně i vazbu angio-poetinu 1, k receptoru tyrozinkinázy Tie 2. Angiopoetin 2, růstový faktor pro angiogenezi, bývá u světlobuněčných renálních karcinomů deregulován [57]. Účinnost léčby se ověřuje ve studii fáze II u různých solidních tumorů, včetně RCC [58].

Vorinostat

Vorinostat je inhibitor histondeacetylázy (HDAC). Výsledky studií naznačují, že inhibitory HDAC indukují degradaci HIF-1a. Na buněčných liniích renálního karcinomu in vitro i na xenograftových modelech in vivo byla prokázána vzájemná potenciace s temsirolimem v protinádorovém působení [59]. Na Univerzitě Johnsea Hopkinse v USA probíhá studie sledující léčebnou kombinaci bevacizumabu a vorinostatu u pacientů s mRCC [60].

Ipilimumab

Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka (IgG1), která se selektivně váže na antigen CTLA-4 nacházející se na povrchu T lymfocytů (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), čímž ovlivňuje přirozenou funkci imunitního systému ve smyslu podpory protinádorové aktivity T buněk. V současnosti probíhají studie týkající se léčby především maligního melanomu, nadějné se však jeví i použití ipilimumabu v léčbě renálního karcinomu. Ve studii fáze II, do níž bylo zařazeno 61 pacientů s mRCC, indukovalo podání ipilimumabu u části pacientů regresi tumoru, i když předtím neodpovídali na jinou imunoterapii [61].

Volociximab

Volociximab je chimérická monoklonální protilátka proti integrinu a5b1. Tato molekula blokuje vazbu fibronektinu z extracelulární matrix na integrin a5b1, což indukuje apoptózu proliferujících endoteliálních buněk. Volociximab byl sledován ve stu-dii fáze II u pacientů s mRCC v dávkování 10 mg/kg i.v. každé 2 týdny. Z celkového počtu 40 pacientů byla u jednoho pacienta prokázána parciální odpověď a u 32 stabilizace choroby [62].

Sekvenční léčba mRCC

Sekvenční léčba cílená na rozdílné způsoby aktivace nádorových buněk či alternativně zamířená na tentýž cíl je jednou z možností, jak zlepšit účinnost terapie mRCC. Léčba několika léčivými látkami v sekvenci vede v konečném důsledku k prodloužení intervalu do progrese a ne-dochází ke kumulaci toxicity jednotlivých látek.
Sekvence inhibitor VEGF–vyšší dávky téhož inhibitoru VEGF
Z metaanalýzy dat studií se sunitinibem vyplývá, že expozice vyšším koncentracím (měřená farmakokinetickými parametry) vedla k vyššímu počtu léčebných odpovědí, k prodloužení doby do progrese i ke zlepšení celkového přežití [63]. Účinky vyšší intenzity léčby sorafenibem podpořila studie fáze II u 44 pacientů s pokročilým renálním karcinomem, kde při podávání dávky 1600 mg/den byla pozorována objektivní odpověď u 55 % pacientů, z toho 7 odpovědí bylo kompletních a medián intervalu do progrese byl 8,4 měsíce [64]. Tuto problematiku dále sleduje multicentrická studie fáze II.

Sekvence inhibitor VEGF–alternativní inhibitor VEGF

Z dosavadních zkušeností vyplývá, že nádory léčené jedním typem inhibitoru zůstávají citlivé vůči jinému typu inhibitoru. V retrospektivní studii byla zjištěna účinnost sunitinibu po podávání sorafenibu a opačně, rovněž sekvenční podání se ukázalo přínosné [65, 66]. Tuto skutečnost zkoumá v současnosti studie fáze III SWITCH.
Ve studii s 61 pacienty předléčenými bevacizumabem a rezistentními vůči této léčbě byla zjištěna objektivní odpověď na léčbu sunitinibem u 23 % osob, medián intervalu do progrese byl 30,4 týdne [67]. Účinnost axitinibu byla sledována ve studii se sorafenibem, IFN-a a sorafenibem nebo pouze sorafenibem. Mediány intervalu do progrese byly 7,1, 9,0 a 7,7 měsíce pro jednotlivé skupiny [68]. Studie fáze III AXIS porovnávala axitinib a sorafenib u 540 pa-cientů po progresi při použití léčby 1. linie (sunitinib, bevacizumab + IFN-a, temsirolimus nebo cytokiny).
Rezistence vůči inhibitoru VEGF může být tranzientní. Clearly a kol. analyzovali retrospektivně skupinu 23 pacientů rezis-tentních vůči sunitinibu, u kterých po opakovaném podání sunitinibu po určité době došlo ve 22 % k objektivní odpovědi a v 74 % ke stabilizaci onemocnění. Signifikantně delší interval do progrese byl sledován u pacientů, kteří měli prodlevu mezi prvním a druhým podáním sunitini-bu více než 6 měsíců [69]. Tyto výsledky naznačují možnost opakovaného podání cílené léčivé látky po určité době i v případě vyvinutí primární rezistence.

Sekvence inhibitor VEGF–inhibitor mTOR

Dle výše zmíněné studie RECORD-1 u pacientů refrakterních na léčbu sunitinibem, sorafenibem nebo oběma inhibitory bylo prokázáno prodloužení mediánu intervalu do progrese na 4,9 měsíce při léčbě everolimem vs. 1,9 měsíce v placebové skupině [70]. Pacienti s předchozí léčbou jedním VEGFR-TKI (inhibitory tyrozinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) měli delší medián doby do progrese (5,4 měsíce při léčbě everolimem vs. 1,9 měsíce při léčbě placebem) než pacienti s předchozí léčbou dvěma VEGFR-TKI (4,0 měsíce při léčbě everolimem vs. 1,8 měsíce při léčbě placebem) [81]. Zatím nepřímé porovnání výsledků léčby sorafenibem či everolimem ve 2. linii naznačuje větší účinek everolimu v této sekvenci [71]. ČOS ČLS JEP doporučuje v souladu s výsledky studie RECORD-1 podávat everolimus po selhání jednoho VEGFR-TKI (sunitinibu, popř. sorafenibu u pacientů refrakterních na cytokiny) [82].
Účinnost everolimu v 1. linii léčby mRCC je zkoumána ve studii RECORD-3, kde bude porovnán interval do progrese při po-užití sekvence sunitinib–everolimus a opačně. Další studie fáze III bude tentýž parametr sledovat u pacientů léčených buď sorafenibem nebo temsirolimem po použití sunitinibu. V současné době je jedinou sekvencí dvou cílených léčivých látek, která je podložena relevantními klinickými daty, právě sekvence inhibitor VEGF–everolimus [72].

Kombinovaná léčba

Kombinace s cytokiny

Kombinovaná léčba bevacizumabem s IFN-a, jež vyplynula ze studie AVOREN a vedla k zavedení této kombinace do léčebných standardů, byla zmíněna již v kapitole o bevacizumabu [73].
Gollob a kol. sledovali ve studii fáze II u 31 neléčených pacientů s mRCC vliv přidání sorafenibu k léčbě IFN-a. Bylo zaznamenáno 38 % částečných odpovědí, 4 % kompletních odpovědí a dalších 46 % pa-cientů mělo po dobu nejméně 1 cyklu léčby stabilní onemocnění [74]. Další zkoumanou nadějnou kombinací se jeví konkomitantní terapie sorafenib + rIL-21 [75]. K prokázání klinického přínosu těchto kombinací bude třeba dalších výzkumů. Kombinace temsirolimus a IFN-a neprokázala zlepšení v celkovém přežití [76].

Kombinace dvou inhibitorů VEGF

V současné době se zkouší léčba cílená na dva kroky aktivace VEGF (tj. po-užití léčivé látky vázající ligand a inhibitoru tyrozinkinázy s malou molekulou). Byla zkoušena kombinace bevacizumab/sunitinib, bevacizumab/sorafenib. Těmito kombinacemi je dosahováno lepší objektivní odpovědi za cenu zvýšené toxicity [77, 78].

Kombinace inhibitoru VEGF a inhibitoru mTOR

Ve dvou studiích fáze II byla zkoušena kombinace bevacizumab/everolimus, resp. bevacizumab/temsirolimus [79, 80]. Tyto kombinace nepotvrdily lepší výsledky, navíc byly zatíženy zvýšenou toxicitou.

Závěr

Protinádorové působení a poměrně příznivý profil toxicity nových léčivých látek vedou ke zkoumání jejich významu v rámci neadjuvantní a adjuvantní léčby u pacientů s vysoce rizikovým lokálně pokročilým renálním karcinomem. Dále je nezbytné zkoumat jiné léčebné cíle než VEGF. I když terapie cílená proti VEGF radikálně změnila léčbu pokročilého re-nálního karcinomu, nepodařilo se zatím dosáhnout kompletní a trvalé odpovědi u většiny pacientů. Redundantní molekulární dráhy v růstu nádorových buněk ve spojení s možností vzájemných vazeb mezi složkami těchto drah naznačují, že inhibice VEGF a jeho drah jako jediného cíle nemusí být pro navození trvalých protinádorových účinků u všech pacientů dostatečná. Je třeba navrhnout klinické studie, které posoudí současnou inhibici relevantních drah, jež se v patogenezi renálního karcinomu uplatňují [72].