Léčba primární hyperparatyreózy

Primární hyperparatyreóza je generalizovaná porucha kalciového, fosfátového a kostního metabolismu, která je důsledkem dlouhodobě zvýšené sekrece parathormonu (PTH). Spolu s paraneoplastickým syndromem je nejčastější příčinou hyperkalcemie (až 90 % nemocných s náhodně zjištěnou hyperkalcemií) [1]. Do poloviny sedmdesátých let minulého století byla považována za relativně vzácné onemocnění s výrazným postižením kostí a ledvin. Po zavedení rutinního stanovení hladiny vápníku se incidence zvýšila na více než 100 případů na 100 000 obyvatel a rok. V následujících desetiletích potom opět poklesla [2]. Ve Skotsku byla nyní zjištěna prevalence primární hyperparatyreózy 6,7 případu/1000 oproti prevalenci 1,8/1000 obyvatel zjištěné deset let předtím. Je častější u žen a její výskyt narůstá s věkem [3]. Incidence v naší populaci se odhaduje na jeden případ na 1000 hospitalizací za rok [4].

Typickými klinickými projevy onemocnění jsou osteoporóza se zvýšeným rizikem fraktur a v rozvinutých případech až fibrózně cystická osteodystrofie. Dále postižení ledvin s nefrolitiázou až nefrokalcinózou, chondrokalcinóza kloubů, postižení gastrointestinálního traktu (peptické vředy, pankreatitida), kardiovaskulárního aparátu a vyšší výskyt hypertenze, neuromuskulární projevy, mentální a psychické změny, ovlivnění hematopoezy, zvýšené riziko malignit. V dnešní době je ale až 80 % případů asymptomatických [5].

Vzhledem k vysoké prevalenci onemocnění, zejména u starších žen, je jasné, že většinou jde o mírné, asymptomatické onemocnění, zjištěné náhodně při laboratorním vyšetření. Kromě lehce zvýšené hladiny vápníku a nepřiměřené hodnoty parathormonu v séru nemají tyto případy klinické ani laboratorní známky komplikací hyperparatyreózy. Ne všechny zřejmě vyžadují bezprostředně terapii. Kdy je možno nemocné pouze sledovat, aniž by bylo nutno léčebně zasahovat, bylo předmětem opakovaných konferencí, z jejichž závěrů vzešly doporučené postupy [6]. Shrnuty jsou v tab. 1.

Dlouhodobý vývoj neléčené asymptomatické primární hyperparatyreózy byl popsán ve třech nevelkých prospektivních studiích [7]. Souhrnně lze říci, že biochemické ukazatele (vápník, parathormon, kreatinin) zůstávají při sledování v průběhu 10–18 let stabilní. V dlouhodobé perspektivě dochází k poklesu kostní hmoty. V práci Rubina a kol. [8] došlo u 60 % pacientů sledovaných 15 let k poklesu o více než 10 %. Pokles začal být významný po deseti letech sledování v oblasti krčku femuru a na radiu, tedy v oblastech s převahou kosti kortikální. V tomto souboru splnilo kritéria pro chirurgické řešení hyperparatyreózy na konci 15letého sledování 30 % pacientů, a došlo tedy k progresi onemocnění.

V jiné sestavě se pokles kostní hmoty u nemocných s asymptomatickou primární hyperparatyreózou nelišil od normokalcemických kontrol celotělově a v oblasti páteře, byl však rovněž vyšší v oblasti krčku femuru [9].

Chirurgické odstranění adenomu nebo adenomů příštítných tělísek je jediným kurativním postupem. Zkušený chirurg dokáže identifikovat a úspěšně odstranit adenom v 95 % případů. Standardním postupem bývala oboustranná explorace krku s prozkoumáním všech příštítných tělísek. Předoperační lokalizace nebyla potom ani nutná. V posledních letech se zvyšuje příklon k miniinvazivní operaci, kdy je cíleně odstraněno jen zvětšené příštítné tělísko. Ve velkých centrech je takto v současné době operováno 57–98 % nemocných s jedním adenomem [10]. Výsledky jsou stejné jako při bilaterální exploraci, nebo lepší [11]. To samozřejmě vyžaduje co možná nejpřesnější předoperační lokalizaci. Základem je ultrazvukové vyšetření krku a scintigrafické vyšetření pomocí MIBI s detekcí pomocí SPECT. Ve sporných případech je možno doplnit aspirační cytologii s vyšetřením hladiny parathormonu a thyreoglobulinu v aspirátu [12] a vyšetření krku a horního mediastina magnetickou rezonancí. Minimálně invazivní operace má podle nedávno zveřejněné metaanalýzy úspěšnost u dobře lokalizovaného adenomu 96,3 %. Rizikem je možná přítomnost nerozpoznaného dalšího zbytnělého tělíska. Kromě rutinního použití scintigrafie před každou operací je možno toto nebezpečí snížit vyšetřením hladiny parathormonu na operačním sále po resekci adenomu. Takto lze zvýšit úspěšnost na 98,8 % a toto vyšetření je i ekonomicky efektivní [13].

Konzervativní terapie je u primární hyperparatyreózy indikována tam, kde stav nemocného nedovoluje chirurgické řešení nebo operace není možná z jiného důvodu. Tam, kde operace nebyla úspěšná, měla by být zvážena především reoperace po vyčerpání všech lokalizačních technik, a to na špičkovém chirurgickém pracovišti. Zvláštní skupinu představují nemocní s familiární primární hyperparatyreózou v rámci mnohočetné endokrinní adenomatózy typu I. Z podstaty věci zde dochází často k recidivě hyperparatyreózy po původně úspěšném odstranění hypertrofických příštítných tělísek.

V prvních nekontrolovaných studiích používajících konjugované estrogeny nebo ethinylestradiol a norethisteron byl popsán u žen s primární hyperparatyreózou pokles hladiny celkového vápníku [14]. Hladina ionizovaného vápníku se neměnila, stejně jako hladina parathormonu. Zdá se tedy, že pokles celkového vápníku je dán spíše hemodilucí a poklesem hladiny bikarbonátu v séru. Jednoznačné je ale snížení markerů kostního metabolismu asi o 50 %. Ve dvouleté randomizované studii vedla substituce estrogeny u žen s primární hyperparatyreózou ke vzestupu kostní hmoty na bederní páteři o 6,6 %, v proximálním femuru o 3,4 %, v předloktí o 5,4 % a celotělově o 3,6 % [15]. V některých sestavách je vzestup kostní hmoty srovnatelný se změnou po úspěšné paratyreoidektomii [16].

Bisfosfonáty velmi účinně inhibují kostní resorpci, jejíž zvýšení je u nemocných s hyperparatyreózou příčinou úbytku kostní hmoty i hyperkalcemie pro vysoký přísun vápníku z kostí. Zahájení léčby bisfosfonátem klodronátem nebo pamidronátem vede k významnému poklesu hladiny vápníku a kostního metabolického obratu. Hladina parathormonu ale naopak zpětnovazebně stoupá [17]. Při podávání po dobu několika týdnů se kalcemie vrací na původní hodnotu. Parenterální podání bisfosfonátu tak lze využít ke snížení kalcemie před operací, nelze však očekávat dlouhodobý efekt.

Naopak při dlouhodobém podávání byl prokázán vliv na kostní hmotu. Nejvíce dat mluví v tomto smyslu ve prospěch alendronátu, který se běžně užívá pro léčbu postmenopauzální osteoporózy. V některých studiích byl prokázán na počátku léčby pokles vápníku v séru, který trval 3–6 měsíců, a potom došlo k návratu na původní hodnotu [18]. V jiných se kalcemie, kalciurie a hladiny parathormonu významně neměnily [19]. Vždy však trvalo významné snížení kostního metabolického obratu a došlo ke vzestupu kostní hmoty ve všech sledovaných oblastech, s největším nárůstem v oblasti bederní páteře v řádu 7–8 % za dva roky.

Záhy po vyklonování receptoru pro vápník (calcium sensing receptor – CaSR) v roce 1993 se objevily látky, které alostericky modulují tento receptor a tak zvyšují jeho citlivost k vápníku [20]. Tato kalcimimetika tak vedou k poklesu syntézy a vylučování parathormonu a také ke snížení proliferační aktivity buněk příštítných tělísek. Jak sekrece parathormonu, tak proliferace je totiž fyziologicky řízena právě hladinou extracelulárního vápníku [21].

Účinnost cinakalcetu v léčbě primární hyperparatyreózy byla poprvé prokázána v roce 1997 u 20 postmenopauzálních žen. Došlo k poklesu hladiny vápníku i parathormonu v závislosti na dávce až o polovinu [22].Potvrzení dlouhodobé účinnosti přinesla randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická a placebem kontrolovaná studie u 78 nemocných s primární hyperparatyreózou. U 40 pacientů randomizovaných k léčbě byl podán cinakalcet v úvodní dávce 30 mg dvakrát denně s titrací dávky během dvanácti týdnů podle hladiny vápníku až do dávky 50 mg dvakrát denně. Normální hladiny vápníku v séru bylo dosaženo u 78 % osob v léčené skupině v porovnání s 5 % ve skupině dostávající placebo. Hladina parathormonu, měřená před podáním ranní dávky, poklesla v léčené skupině jen o 7,6 % a zůstala zvýšená; ve skupině s placebem stoupla o 7,7 %. Došlo k mírnému zvýšení markerů kostního obratu, ale kalciurie a kostní hmota se po 52 týdnech léčby statisticky významně nezměnily.

Zdánlivý paradox přetrvávající zvýšené hladiny parathormonu a normalizace kalcemie u většiny nemocných lze vysvětlit rozdílnou farmakodynamikou těchto dvou parametrů. Po podání dávky dochází k rychlému poklesu hladiny parathormonu o 50 %, ale během osmi hodin se hladina zvyšuje prakticky na původní hodnotu. Naopak kalcemie se ve vyrovnaném stavu příliš nemění a zůstává snížená i při odběru před podáním další dávky. Nežádoucí účinky léčby nebyly časté, především gastrointestinální. Parestezie bylo možno ovlivnit úpravou dávkování.

Nedávno publikovaná studie sledovala léčbu cinakalcetem u 17 nemocných se závažnou primární hyperparatyreózou (hladina vápníku vyšší než 3,1 mmol/l). Dávka byla titrována podle hladiny kalcia v séru z počátečních 30 mg dvakrát denně až do maximální dávky 90 mg čtyřikrát denně [23]. Na konci titrační fáze byl medián dávky 70 mg dvakrát denně (rozmezí 30 mg dvakrát denně až 90 mg čtyřikrát denně). Hladina vápníku poklesla na konci titrační fáze průměrně o 18 %, na 2,6 6 0,08 mmol/l, rozmezí 2,1–3,2 mmol/l. Normální kalcemie (< 2,6 mmol/l) bylo dosaženo v 53 %. Snížení kalcemie o více než 0,25 mmol/l bylo dosaženo u 88 % nemocných. hladina parathormonu na konci titrační fáze zůstávala před podáním ranní dávky vysoká. Průměr byl dokonce vyšší než před začátkem podávání cinakalcetu, ale rozdíl nedosahoval statistické významnosti. Statisticky významně nižší byly jen hladiny měřené za 2 a 4 hodiny po podání léku.

Markery kostního obratu zůstaly na konci titrační fáze zvýšené a neměnily se statisticky významně. Na konci sledování v 80. týdnu je popsáno snížení kostní frakce alkalické fosfatázy, ale hodnoceni byli jen dva pacienti. Kostní hmota nebyla v této studii sledována.

Tento soubor poprvé prokázal statisticky významné zlepšení kvality života. Nemocní byli každých 16 týdnů testováni pomocí dotazníku HRQOL, který zahrnuje dotazník SF-36 a šestibodovou MOS Cognitive Functioning Scale. Před zahájením terapie vykazovali nemocní v obou testech hodnoty horší než běžná populace ve Spojených státech. Z dotazníku SF-36 vyplynulo, že na konci titrační fáze bylo více těch pacientů, u nichž došlo ke zlepšení, a ve škále MOS se zlepšila více než polovina testovaných; zhoršení nastalo pouze u menšího počtu nemocných.

Jedinou kurativní léčbou nemocných s primární hyperparatyreózou je chirurgické odstranění adenomu nebo adenomů příštítného tělíska. V případě hyperplazie většího počtu příštítných tělísek je pak indikována resekce tří nebo tří a půl tělísek.

V medikamentózní terapii se uplatňuje hormonální substituce u menopauzálních žen, podávání bisfosfonátů a nejnověji kalcimimetik. Optimální konzervativní léčba však zatím neexistuje. Zatímco HRT a bisfosfonáty jsou schopny zabránit úbytku kostní hmoty, a dokonce zlepšit její denzitu, nemají trvalý vliv na hladinu vápníku. Kalcimimetika jsou velmi efektivní pro snížení hladiny vápníku v séru, jen málo však ovlivňují hladinu parathormonu a zdá se, že nemají vliv na kostní denzitu. Zda by kombinace kalcimimetika a antiresorpčního léku (HRT u žen nebo bisfosfonátu u žen i mužů) dokázala snížit kalcemii a zároveň zlepšit kostní hmotu, nebylo dosud testováno.