Léčba rosacey

Souhrn:
Rosacea (růžovka) je chronické zánětlivé onemocnění pilosebaceózní jednotky postihující obličej, především jeho střední partie. Etiologie onemocnění je multifaktoriální. Patologický mechanismus zahrnuje zejména dysregulaci vrozené imunity, vaskulárního a nervového systému a poruchu bariérové funkce kůže. Léčba rosacey se řídí závažností projevů, psychickým dopadem choroby na pacienta a adherencí konkrétní osoby k léčbě. Dělí se na léčbu místní, celkovou, fyzikální a chirurgickou. Nezbytná je i vhodná doplňující léčba, především správně zvolená dermokosmetika. Důležitou součástí léčebných opatření je i vyloučení, nebo alespoň minimalizace provokačních faktorů.

Key words: rosacea – provocative factors – systemic therapy – local therapy – dermocosmetics.

Summary:
Rosacea is a chronic inflammatory disease of a pilosebaceous gland. It affects face, mostly its central parts. The etiology of the disease is multifactorial. Above all, the pathological mechanisms include dysregulation of an innate immunity, of both vascular and nervous systems, and an impairment of a barrier system. Rosacea therapy should be chosen with respect to severity of its clinical picture, to psychic impairment of the patient and to his/her compliance. Therapy includes systemic, local, physical, and surgical approaches. Appropriate supplemental therapy, especially well chosen dermocosmetics, is necessary. Importantly, the influence of provocative factors should be eliminated or, at least, minimized.

Epidemiologie rosacey

Rosacea (růžovka) je chronické zánětlivé onemocnění pilosebaceózní jednotky postihující obličej, především jeho střední partie. Postižení populace rosaceou se pohybuje v rozmezí 5–22 % [1]. Celosvětově tímto onemocněním trpí přibližně kolem 40 milionů lidí. Vyskytuje se především u osob keltského fenotypu se světlou pletí, s modrýma očima, se světlými či hnědými vlasy (fototyp I a II). Nejčastěji postihuje osoby ve věkovém rozmezí 30 až 60 let. Ve věkové skupině do 35 let postihuje obě pohlaví stejně, ve věku mezi 36. až 50. rokem trpí tímto onemocněním častěji ženy. Nejvyšší frekvence výskytu je po 50. roce života, kdy jsou obě pohlaví opět postižena stejně, přičemž fymatózní forma je častěji doložena u mužů. Zajímavá je v poslední době udávaná souvislost růžovky s výskytem řady dalších chorob. Nejnovější studie naznačují, že pacienti trpící rosaceou jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje demence, zejména Alzheimerovy nemoci. Určité subtypy růžovky bývají spojeny také s jinými neurologickými projevy jako s pálením či s bolestivostí postižené oblasti kůže, s migrénami a také s neuropsychiatrickými symptomy. Byla popsána asociace mezi rosaceou a Parkinsonovou nemocí a častějším kardiovaskulárním postižením včetně hypertenze. Gastrointestinální komplikace často zhoršují průběh růžovky (např. gastropatie, hepatopatie, cholecystopatie) [2,3].

Patogeneze rosacey

Příčiny vzniku rosacey nejsou stále zcela objasněny. Genetickou predispozici potvrzuje velmi častý výskyt růžovky u několika členů rodiny. Patogenetický mechanismus vzniku rosacey zahrnuje především následující faktory: dysregulaci vrozené imunity kůže, poruchu kožní bariéry, vaskulární změny, ultrafialové záření, volné kyslíkové radikály a mikroby [4–6]. Jednotlivé faktory jsou následně rozebrány jen v rozsahu odpovídajícím zaměření článku.

Dysregulace vrozené imunity kůže

V patogenezi rosacey sehrává důležitou roli genetická dispozice týkající se především abnormální vrozené imunitní odpovědi. S tím souvisí zvýšená koncentrace a aktivita některých enzymů a prozánětlivých peptidů v kůži, porucha cév (cévní hyperreaktivita, abnormality kožní vaskulární homeostázy), zvýšená pohotovost k zánětu, degenerace dermální matrix a dysfunkce kožní bariéry.

Porucha kožní bariéry

Porucha bariérové funkce stratum corneum umožňuje průnik látek ze zevního prostředí do hlubších vrstev epidermis i dermis a podílí se tak na vazodilataci, zánětu, na poklesu hydratace stratum corneum a na zvýšené trans­epi­der­mál­ní ztrátě vody. Narušená struktura i funkce stratum corneum se vyskytuje u všech subtypů rosacey a zapříčiňuje zvýšenou citlivost a reaktivitu kůže. Navíc narušené stratum corneum vede k abnormitám imunitní funkce kůže s poruchou transportu antimikrobiálních peptidů, jako je katelicidin, a ke zvýšené funkci serinové proteázy podobné trypsinu. Tento tryptický enzym známý jako kallikrein 5 fyziologicky degraduje zmíněný katelicidin. U rosacey je ale degradace katelicidinu abnormální, což vede k vyšším prozánětlivým a vazoaktivním vlastnostem jeho metabolitů. Tyto dvě klíčové molekuly přirozeného imunitního systému by mohly mít zásadní postavení v patogenezi rosacey [7].

Zvýšená exprese a aktivace toll like receptoru 2 vede k indukci několika signálních kaskád včetně tvorby antimikrobiálních peptidů, prozánětlivých cytokinů a chemokinů. Dochází tak ke zvýšené kožní citlivosti na vrozené imunitní podněty a to se opět odráží ve zvýšeném metabolismu kallikreinu 5 a katelicidinu. Také matrixové metaloproteinázy (kolagenáza a elastáza), patřící do skupiny proteolytických enzymů, mají svůj podíl na průběhu onemocnění. Jejich aktivita je zaměřena na extracelulární matrix. Podílejí se na tkáňové remodelaci a na angiogenezi za fyziologických i patofyziologických podmínek. Právě u růžovky jsou matrixové metaloproteinázy přítomny ve vysoké koncentraci a přispívají taktéž k projevům zánětu, k poškození cévní stěny i dermální matrix a ke zbytnění kůže. Cestou aktivace katelicidinu podporují zánětlivé změny. Lokální tvorba transformujícího růstového faktoru beta 1 se podílí na vzniku ­fibrózy a tím na ztluštění kůže s výsledkem fymatózních projevů. Neuropeptidy přispívají k imunosupresi a ke vzniku zánětu. Imunitní odpověď má profil exprese Th1/Th17, ale mezi jednotlivými subtypy jsou nacházeny drobné rozdíly.

Cévní reaktivita

Zvýšená cévní reaktivita (aktivní vazodilatace) vzniká vlivem různých zevních a vnitřních příčin (endorfiny, bradykinin, substance P).

Ultrafialové záření

Degenerativní změny pojivových složek kůže jsou důsledkem nejen působení ultrafialové složky slunečního záření, ale velmi pravděpodobně i červeného pásma viditelného světla. Ultrafialové záření se řadí mezi důležité faktory etiopatogeneze onemocnění. Nově patří růžovka mezi dermatózy indukované ultrafialovým zářením, což potvrzuje i typická solární lokalizace na obličeji. Spektrum UVB stimuluje prostřednictvím vaskulárního endoteliálního růstového faktoru angiogenezi a zvyšuje permeabilitu cév. Novotvořené cévky umožňují pronikání zánětlivých mediátorů a buněk do dermis a vedou zde k degeneraci matrix.

U rosacey se dá hovořit o „bludném kruhu“ etiopatogeneze: opakované zánětlivé kožní změny přispívají vazodilatací ke vzniku přetrvávajících erytémů a teleangiektazií, prohlubují poškození pojivové tkáně hlubších vrstev kůže a následně mohou vést ke zbytnění měkkých tkání až k lymfedému postižených oblastí.

Oxidativní stres

Dalšími faktory, které mají podíl na rozvoji a chronicitě onemocnění, jsou oxidativní stres [8] a volné kyslíkové radikály. Ty jsou v poslední době diskutovány nejen v rámci významu vztahu ke vzniku a k chronicitě onemocnění, ale především k účinkům některých léčebných postupů. Právě inhibice volných kyslíkových radikálů v neutro­filech při léčbě tetracykliny, kyselinou azelaovou, metronidazolem a retinoidy podporuje hypotézu o jejich účasti v patologii rosacey. Stejně tak erytromycin a azitromycin se podílejí na efektu léčby svým antioxidačním účinkem.

Působení mikroorganismů

Zajímavý je výzkum týkající se působení některých mikrobů na rozvoj a chronicitu rosacey. Stále není plně objasněn význam chronické infekce Helicobacter pylori v zažívacím traktu. Někteří autoři považují tuto bakterii za jednu z patogenetických příčin podílejících se na vzniku a chronicitě rosacey. Většina autorů se však kloní k názoru, že Helicobacter pylori se spíše podílí na zhoršování projevů, ale není jednou z etiopatogenetických příčin onemocnění. Příčina souvislosti mezi jeho eradikací a zmírněním projevů rosacey je také vysvětlována spíše antioxidačním účinkem metronidazolu a/nebo působením na H₂ receptory antagonistů než samotnou eradikací mikroba.

Diskutována je i asociace mezi roztočem Demodex folliculorum a rosaceou. Demodex folliculorum je obligatorním parazitem v pilosebaceózních jednotkách, u pacientů s růžovkou se nachází ve zvýšeném množství jak v pilosebaceózní jednotce, tak i mimo ni, a to především u papulopustulózní formy. Rozvoj patologických projevů onemocnění vyvolaných vzestupem množství Demodex folliculorum může být shrnut v následující průběh: se zvyšujícím se věkem dozrávají mazové žlázy a vzrůstá sekrece mazu, což mění možnosti poskytování potravy pro tohoto roztoče. Mechanická stimulace působená množstvím roztočů postupně vede k poškození vlasových folikulů, sebaceózních žláz a k angiektaziím. Tyto patologické změny potencují projevy růžovky. Stoupající množství roztoče může inhibovat imunitní odpověď, což zpětně způsobuje masivní propagaci tohoto roztoče s následnou granulomatózní reakcí.

Mezi další mikroby, které se mohou podílet na vzniku a průběhu rosacey, patří Bacillus oleronius, Staphylococcus epidermidis a z kvasinkových mikroorganismů Malassezia ovalis.

Provokační faktory

Velký vliv na klinický obraz a na chronický průběh onemocnění mají tzv. provokační faktory, které sice nezpůsobují růžovku, ale zhoršují její příznaky [9]. Patří mezi ně především sluneční záření (to se řadí i k etiopatogenetickým faktorům), horké podnebí, emocionální stres, horké koupele, pikantní, kořeněná, horká jídla a horké nápoje, kosmetické přípravky obsahující fluoridy, fluorované zubní pasty. Potraviny s vysokým obsahem histaminu (červené víno, přezrálé sýry, jogurty, pivo, slanina aj.) mohou dokonce způsobit přetrvávající zčervenání obličeje i u lidí netrpících rosaceou, ale s intolerancí histaminu. Nebyla potvrzena asociace mezi změnami na kůži a příjmem kofeinu. Příčinou flushingu je vyšší teplota (kolem 60 °C) kávy a čaje, nikoliv kofein. Rovněž nebyl shledán statistický důkaz pro přetrvávající názor, že rinofyma (zbytnění měkkých tkání nosu vzhledem připomínající až květák) vzniká v souvislosti s nadměrným pitím alkoholu. Fyzické aktivity spojené s pocením, tlakem, třením, s horkou koupelí či se saunou zhoršují projevy onemocnění. Mezi léky, které mohou rosaceu potencovat nebo vyvolat obraz podobný růžovce, se řadí např. nikotináty, vazodilatancia, některá antihypertenziva i vitaminy skupiny B. Vitamin B₃ (niacin) se může podílet na vzniku a progresi erytému, přičemž vitamin B₆ (pyridoxin) [10] může být spouštěcím faktorem pro rosaceu. Steroidy indukovaná rosaceiformní dermatitida je projevem dlouhodobější místní aplikace ­kortikosteroidů nebo rebound fenoménu. Těžké projevy onemocnění mohou vyvolat také některá biologická léčiva, imunomodulátory, inhibitory 5 fosfodiesterázy. Není vhodné používat kosmetiku s obsahem alkoholu, acetonu, kyseliny sorbové, dále abrazivní či peelingové přípravky. Zajímavé výsledky týkající se vztahu kouření cigaret a rosacey uvádějí Mills a Marks. Jejich výzkumy ukázaly, že rozvoj onemocnění byl vyšší u bývalých kuřáků a celoživotních nekuřáků než u stávajících kuřáků. Autoři zjistili, že rosacea je především onemocněním nekuřáků, což vysvětlují tím, že to může být způsobeno snížením zánětlivé odpovědi u kuřáků, neboť cigaretový kouř má protizánětlivé účinky a nepatrně redukuje začervenání obličeje [11].

Klinický obraz rosacey

V roce 2002 Expertní výbor Národní společnosti pro rosaceu a její klasifikaci (The National Rosacea Society^,s Expert Com­mit­tee on the Classification and Staging of Rosacea) [12] identifikoval čtyři subtypy rosacey: erytematoteleangiektatický, papulopustulózní, fymatózní a okulární. Mezi varianty růžovky zařadil pouze granulomatózní rosaceu. Dále vyčlenil několik zvláštních forem, mezi něž patří rosacea fulminans, konglobátní rosacea, steroidní rosacea, gramnegativní rosacea, „halogen“ rosacea a perzistující edematózní rosacea. Vzhledem k povaze článku nejsou zvláštní formy růžovky následně blíže popsány.

Subtyp 1: Erytematoteleangiektatická rosacea

Erytematoteleangiektatická rosacea (erytróza, rubeóza, kuperóza) je charakterizována především flushingem a perzistujícím centrofaciálním erytémem. Mohou se vyskytovat také teleangiektazie, ty ale nejsou podmínkou pro diagnostiku tohoto subtypu. Stav může být zhoršován centrofaciálním edémem, pálením a štípáním. Intenzivní začervenání tváří se objevuje při silných emocionálních podnětech, po konzumaci příliš teplých nápojů a po pobytu na slunci.

Subtyp 2: Papulopustulózní rosacea

Papulopustulózní rosacea se vyznačuje trvalým centrofaciálním erytémem, často i edémem a přechodnou tvorbou papul a pustul, a to nejen ve střední části obličeje, ale také periorbitálně, perinazálně a periorálně. Tento typ rosacey je podobný acne papulopustulosa, ale nejsou přítomny komedony. Obě onemocnění se mohou vyskytovat i společně. Subtyp 2 může navazovat na subtyp 1 nebo se s ním vyskytuje společně. Ve většině případů je provázen pocity pálení a štípání. Přítomné teleangiektazie mohou být překryty perzistujícím erytémem a zánětlivými lézemi.

Subtyp 3: Fymatózní rosacea

Fymatózní rosacea je typická ztluštěním a zhrubnutím kůže, edémem a nepravidelně utvářenými nodularitami, což způsobuje až květákovitý vzhled a zvětšení postižených míst. Fymatózní projevy jsou nejčastěji na nose (rinofyma), ale mohou postihovat bradu (gnatofyma), čelo (metofyma), ušní boltce (otofyma) a oční víčka (blefarofyma).

Subtyp 4: Okulární rosacea

Okulární rosacea nemusí navazovat na kožní projevy a asi ve 20 % případů předchází kožní symptomatologii. Až u 58–72 % pacientů způsobuje chronický zánět víček a rohovky. Dysfunkce Meibomových žlázek způsobuje abnormální složení lipidů slzného filmu s následnou suchostí povrchu oka. Suchost očí je obvykle prvním příznakem onemocnění. Dalšími projevy jsou tvorba chalazií, chronická stafylokoková infekce, hordeolum, překrvení spojivek i teleangiektazie, otok víček i periorbitálně, pálení, svědění, světloplachost, zamlžené vidění, řezání a pocit cizího tělíska v oku. Pro oční rosaceu jsou také typické blefaritida, blefarokonjunktivitida, keratitida. Může dojít až k poruše vidění.

Granulomatózní rosacea

Granulomatózní (lupoidní) rosacea je nyní jedinou uznávanou variantou růžovky. Jejím charakteristickým projevem jsou tuhé žlutavě nahnědlé nebo červené papuly či uzlíky o velikosti 3–5 mm, které mohou vést k jizvení. Okolní nepostižená kůže může mít normální vzhled. Velikost papul je odlišná u jednotlivých pacientů, ale monomorfní u téhož pacienta. Lokalizace je na tvářích, pod očima, na víčkách, kolem úst i na krku. Vzácně může být doprovázena bilaterálním otokem víček [13].

Léčba rosacey

Rosacea je chronické onemocnění, které vyžaduje dlouhodobou terapii. Léčba růžovky se řídí závažností projevů, psychickým dopadem choroby na pacienta a compliance konkrétní osoby. Dělí se na léčbu lokální, celkovou, fyzikální a chirurgickou. Nezbytná je i vhodná doplňující léčba růžovky, především příslušná dermokosmetika a důsledné vyloučení, nebo alespoň minimalizace provokačních faktorů. Velmi důležitá je edukace pacienta o správném dodržování terapie a o nutnosti dlouhodobé léčby i po zhojení zjevných projevů choroby. Přehledně jsou zásady léčby a možné terapeutické prostředky uvedeny v tabulce 1.

Lokální léčba

Hlavní místo lokální terapie je především v počátečních fázích onemocnění a u lehkých až středně těžkých projevů růžovky. Místní léčba je ale i doplňkem celkové léčby růžovky a je důležitá ve fázi udržovací a preventivní. K nejvíce osvědčeným lokálním léčivům se řadí metronidazol, ivermektin, praziquantel, kyselina azelaová, retinoidy, antibiotika, benzoylperoxid, brimonidin, ichtamol a síra.

Metronidazol

Metronidazol patří mezi širokospektrá chemoterapeutika (syntetický nitroimidazolový derivát). Má antimikrobiální, antiparazitární a antioxidační účinek. V léčbě rosacey se také uplatňuje jeho efekt anti­flogistický (inhibice chemotaxe leukocytů), antioxidační a vaskulární účinek na endotel kapilár. Je lékem volby v léčbě papulopustulózní rosacey s doporučenou aplikací 2× denně po dobu 8–12 týdnů. Kromě redukce papul a pustul vede také ke zmírnění erytému a teleangiektazií. Použití je možné jak v monoterapii, tak v kombinaci s některými dalšími lokálními přípravky či s perorálně podávanými léky. Nežádoucí účinky jsou mírné, přechodného charakteru a mohou se projevovat suchou pokožkou, mírným svěděním či podrážděním kůže.

Pro léčbu rosacey jsou v České republice k dispozici tyto přípravky s obsahem metronidazolu: Rozex 0,75% krém, Rosalox 1% krém.

Ivermektin

Ivermektin patří do skupiny avermektinů, které mají antiparazitární a protizánětlivé účinky. Jeho protizánětlivé účinky jsou výsledkem inhibice tvorby zánětlivých cytokinů (TNFα, IL 10). Zvyšuje aktivaci protizánětlivých cytokinů. Působí jak na ektoparazity, tak na endoparazity. Antiparazitární účinky vedoucí k úhynu parazitů jsou vyvolány primárně v důsledku selektivní a afinní vazby na glutamátem řízené chloridové kanály v nervových a svalových buňkách bezobratlých. U člověka motorické neurony neovlivňuje, je pro něj proto netoxický. Svým antiparazitárním účinkem vede ke snížení počtu a k úhynu roztočů Demodex. Ivermektin v podobě krému je lékem volby u papulopustulózní rosacey a demodikózy. Doporučena je aplikace 1× denně (nejlépe večer) po 12–16 tý­dnů. Léčebnou kúru je možné opakovat. Pokud však nedojde ke zmírnění zánětlivých projevů do tří měsíců, je třeba léčbu ukončit. Krém se aplikuje na kůži v množství velikosti hrášku na čelo, bradu, nos a na obě tváře a rozetře se v tenké vrstvě po kůži celého obličeje s výjimkou oblastí kolem očí, rtů a sliznic. Nedoporučuje se podávat během gravidity a v době kojení. Nežádoucí účinky (pálení, podráždění, svědění a suchost kůže) bývají mírné a přechodného rázu [14]. Ve studii srovnávající účinek 1% ivermektinu v krému oproti účinku 0,75% metronidazolu v krému měl ivermektin signifikantně vyšší účinek na zánětlivé léze [15].

Pro léčbu rosacey je v ČR k dispozici ­jeden přípravek s obsahem ivermektinu: Soolantra 1% krém.

Praziquantel

Praziquantel patří do skupiny chinolinových derivátů působících při perorálním podání proti tasemnicím a motolicím. Má i antibakteriální účinek na Bacillus oleronius. V České republice není pro použití v humánní medicíně registrován. V zahraničí probíhají studie s lokálním použitím 3% praziquantelu v masti u papulopustulózní růžovky. V uskutečněné studii byl praziquantel aplikován 2× denně po dobu 12 týdnů s prokázaným účinkem na zánětlivé léze. Pacienti ve studii přípravek velmi dobře snášeli [16]. Svým antibakteriálním a protizánětlivým účinkem se praziquantel jeví jako slibný lék pro léčbu pacientů trpících rosaceou subtypu 2 a 3.

Kyselina azelaová

Kyselina azelaová je přirozeně se vyskytující dikarboxylová nasycená kyselina, která je účinná v léčbě akné a hyperpigmentací. Jejím hlavním účinkem je antibakteriální působení, normalizace keratinizace a přímé protizánětlivé působení. Má přímý inhibiční účinek na kallikrein 5 keratinocytů a redukuje expresi kallikreinu 5 a katelicidinu v kůži obličeje postiženého růžovkou. Má schopnost nejen inhibovat uvolnění volných kyslíkových radikálů z neutrofilů, ale také působit jejich přímou redukci. Právě protizánětlivá a antioxidační schopnost kyseliny azelaové vede ke snížení počtu zánětlivých lézí a ke zmírnění erytému. Nebyl u ní ale prokázán účinek na teleangiektazie. U pacientů s papulopustulózní formou rosacey léčených 20% kyselinou azelaovou v krému po dobu 12 týdnů byla v klinické studii [17] potvrzena signifikantní redukce zánětlivých lézí (73 %) a erytému (50 %) oproti vehikulu. Kyselina azelaová je indikována jak u pacientů s lehkou, tak i se středně závažnou formou růžovky. Aplikuje se 1–2× denně na celý obličej. Je pacienty dobře tolerována a je vhodná ke kombinaci s některými dalšími lokálními či systémovými léčivy.

Pro léčbu rosacey je v ČR k dispozici jeden přípravek s obsahem kyseliny azelao­vé: Skinoren 20% krém.

Benzoylperoxid

Benzoylperoxid (3%, 5%, 10%) ve formě gelu má především inhibiční účinek na Propionibacterium acnes a působí keratolyticky. Jeho antimikrobiální vliv a protizánětlivé účinky se uplatňují i v hlubších částech pilosebaceózní jednotky. Nevede ke vzniku mikrobiální rezistence. Je vhodný k léčbě zánětlivých projevů s možností kombinace s lokálními antibiotiky, s retinoidy nebo s kyselinou azelaovou. Obzvláště fixní kombinace klindamycinu a benzoylperoxidu je dobře tolerována v léčbě 2. a 3. subtypu růžovky.

Přípravky s obsahem benzoylperoxidu na trhu v ČR: Duac 5% gel (v kombinaci s 1% klindamycinem), Akneroxid 5% a 10% gel.

Antibiotika

V léčbě papulopustulózní růžovky lze použít erytromycin, klindamycin či tetracyklin. Nejlepší účinek vykazuje erytromycin. Antibiotika by měla být zvažována u pacientů, kteří nereagují na léčbu metronidazolem, ivermektinem nebo kyselinou azelaovou. Jak při podávání erytromycinu, tak i klindamycinu hrozí vysoké riziko narůstající bakteriální rezistence. Proto je výhodná kombinace benzoylperoxidu a klindamycinu.

Přípravky s obsahem lokálních antibiotik obchodované v ČR:

• erytromycin – Aknemycin 2% roztok a Aknemycin 2000 2% mast, Aknemycin Plus 4% roztok (v kombinaci s 0,025% tretinoinem), Zineryt 4% erytromycin (v kombinaci s 1,2% zink­ace­tá­tem) prášek + roztok;
• klindamycin – Acnatac 1% gel (v kombinaci s 0,025% tretinoinem), Dalacin T 1% kožní roztok, Duac 1% gel (v kombinaci s 5% benzoylperoxidem);
• tetracyklin – jen magistraliter příprava – pasta, krém, alkoholický roztok do 3% koncentrace;
• chloramfenikol – jen magistraliter příprava – pasta, krém, alkoholický roztok do 3% koncentrace.
• Brimonidin

Brimonidin patří do skupiny agonistů α₂ ad­renergních receptorů se selektivním vazokonstrikčním účinkem na malé cévky obličeje. Má účinek na redukci perzistentního erytému na obličeji u pacientů s růžovkou. Po nanesení na zarudlou pokožku způsobuje již po 30 minutách konstrikci ektatických cévek a následně snížení zvýšeného průtoku krve s redukcí zarudnutí. Nepůsobí ale na teleangiektazie. Nanáší se na kůži 1× denně v tenké vrstvě. Redukce erytému přetrvává až 12 hodin. Klinické sledování prokázalo možnost dlouhodobé aplikace. Tachyfylaxe se nevyskytuje, rebound fenomén naprosto výjimečně [18,19].

Pro léčbu rosacey je v ČR k dispozici jeden přípravek s obsahem brimonidinu: Mirvaso 0,33% gel.

Retinoidy

Tretinoin a adapalen mohou u některých pacientů napomáhat ve snížení počtu papul a pustul. V pozorování účinku na redukci erytému a teleangiektazií se autoři rozcházejí od nulového účinku až po potvrzení efektu na zmírnění erytému po delší době aplikace. Nevýhodou je určitý iritační potenciál. Ten je možno minimalizovat postupným prodlužováním doby aplikace přípravku v délce trvání od několika hodin během dne až po celou noc.

Pro léčbu rosacey jsou v ČR k dispozici tyto přípravky s obsahem retinoidů:

• adapalen – Differine 0,1% gel a 0,1% krém, Belakné 0,1% gel a 0,1% krém;
• tretinoin – Acnatac 0,025% gel (v kombinaci s 1% klindamycinem), Aknemycin Plus 0,025% roztok (v kombinaci se 4% erytromycinem).

Lokální imunomodulátory takrolimus a pimekrolimus

U rosacey je možno opatrně užít obě léčiva, jedná se ale o léčbu „off label“. U pacientů se steroidní růžovkou byl zaznamenán velmi dobrý účinek po aplikaci 0,1% i 0,03% takrolimu v masti 2× denně [20]. V ojedinělých případech však byla popsána proliferace roztočů Demodex.

Přípravky s obsahem lokálních imunomodulátorů obchodované v ČR:

• pimekrolimus – Elidel 1% krém;
• takrolimus – Protopic 0,03% a 0,1% mast.

Externa se sírou

Topické přípravky s 5% sírou mohou být použity ve formě krému, gelu nebo lotia. Aplikace je vhodná 1–2× denně. Sloučeni­­ny síry se v léčbě uplatňují především svým antifungálním a keratolytickým a ta­ké inhibičním účinkem na Demodex folliculorum.

Ichtamol

Ichtamol patří do širší skupiny dehtů. Je součástí tzv. černých mastí, tradičně se získával destilací fosilních břidlic. Působí protisvědivě, protizánětlivě a omezuje tvorbu choroboplodných zárodků. Snižuje tvorbu kožního mazu, podporuje regeneraci kožních buněk a resorpci zánětlivých infiltrátů. Běžná terapeutická koncentrace je 2–10 %, nejčastěji ve formě mastí, past, roztoků. Je i součástí vlasových šamponů a tekutých mýdel. Ichtamol prakticky nemá nežádoucí účinky. Příznivě se uplatňuje v léčbě zánětlivých obličejových dermatóz. U papulopustulózní růžovky je doporučována aplikace 2× denně na celou pokožku obličeje [21].

Cyklosporin

Pro okulární formu rosacey mohou být použity 2% oční kapky cyklosporinu ve formě olejové emulze s větším účinkem než umělé slzy. V České republice není přípravek k dispozici.

Celková léčba

Celková léčba růžovky je indikována především u těžkých a velmi těžkých forem a dále u méně závažných forem onemocnění, kde kombinovaná lokální léčba nevedla k očekávanému zlepšení. Je nepostradatelná u papulopustulózní rosacey s intenzivními zánětlivými projevy, u fymatózního a okulárního subtypu komplikovaného zánětem a u rosacey granulomatózní, konglobované, gramnegativní a fulminantní. V případech těžších projevů erytému je možné využít především účinek neselektivních betablokátorů. Mezi osvědčené systémové léky registrované pro léčbu středně těžké a těžké rosacey patří antibiotika tetracyklinové a oxytetracyklinové řady. V případě jejich kontraindikace jsou alternativou některé makrolidy nebo metronidazol. Při těžkém a torpidně probíhajícím onemocnění přináší úlevu léčba systémovým isotretinoinem. U některých pacientů byl popsán dobrý výsledek po léčbě antimalariky, antiandrogeny, spironolaktonem, sulfony a kotrimoxazolem. Léčebné řešení návalů horkosti, zarudnutí a edému je velmi svízelné. K redukci zarudnutí se využívá účinků karvedilolu, propranololu, klonidinu, naloxonu i kyseliny acetylsalicylové. Ke zmírnění edému se kromě isotretinoinu může podat také ketotifen nebo klofazimin.

Léčiva působící na erytém

Propranolol patří mezi neselektivní beta­blokátory. Ke zmírnění erytému se podává v dávce 30–120 mg denně. Vzhledem k nežádoucím účinkům typickým pro betablokátory musejí být pacienti při užívání propranololu pod lékařským dohledem.

Klonidin je agonista imidazolinových re­cep­torů a dále působí přímou stimulaci presynaptických α₂ receptorů. Využívá se u subtypu 1 k redukci erytému v dávce 0,05 mg 2× denně.

Naloxon je kompetitivní antagonista na opioidních receptorech, blokuje vazodilataci.

Abobotulinum toxin A

Tuto metodu popsali v posledních letech Bloom, Payongayong a kol. [22]. Dle jejich studie se jeví intradermálně aplikovaný abobotulinum toxin A jako bezpečná a účinná léčba erytému v obličeji. Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 15 do 45 jednotek rozdělených na aplikaci v lokalizaci špičky nosu, tváří, čela a brady. Rozsah této dávky byl ve studii stanoven dle stupně erytému. Odůvodnění účinku botulinum toxinu bylo potvrzeno výsledky studií na morfologické a molekulární úrovni, jimiž byla prokázána kritická role neurovaskulárních a neu­ro­imun­ních propojení ve vývoji růžovky. Z těchto zjištění vyplývá, že léky, které působí na této neurovaskulární a/nebo neuroimunní úrovni, jsou vhodné k léčbě erytému u rosacey.

Antibiotika

Perorální tetracyklinová antibiotika se v léčbě růžovky jeví jako nejúčinnější, přičemž účinek v léčbě rosacey je dán více protizánětlivým než antibakteriálním působením. Výsledný stav je tak vyvolán neantibiotickým účinkem, který spočívá v inhibici angiogeneze, prozánětlivých cytokinů, matrixových metaloproteináz, volných kyslíkových radikálů, vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a v potlačení chemotaxe neutrofilů. Mají příznivý vliv na vaskulární systém a na kalcifikaci arteriálních stěn. Jejich účinek spočívá také ve schopnosti inhibice některých tryptických enzymů stratum corneum. K tomuto působení jsou dostačující subantimikrobiální dávky tetracyklinového antibiotika. Také se předpokládá, že tetracykliny mají u pacientů trpících růžovkou nebo akné příznivý sekundární vliv na kardiovaskulární systém zmírněním rozvoje vaskulárního onemocnění. Doxycyklin nebo minocyklin se obvykle podávají po dobu 2–4 týdnů v počáteční dávce 200 mg jedenkrát denně s postupným snížením na 100 mg 1× denně. V případě pomalejšího ústupu zánětlivých lézí lze léčbu prodloužit na 6–12 týdnů. U pacientů dochází v průběhu léčby k odhojení papulopustul, ale také k odeznívání centrálního erytému v obličeji, ke zlepšení hydratace stratum corneum [23], k normalizaci hodnoty pH kožního povrchu a k inhibici zánětlivých mediátorů. Tetracyklinová antibiotika jsou také doporučována k léčbě očního subtypu růžovky. Zde je za standard léčby uváděn doxycyklin v dávce 50–100 mg 2× denně v kombinaci s místní léčbou (umělé slzy, 2% oční kapky cyklosporinu ve formě olejové emulze) po dobu až 8–16 týdnů. Práce Sobolewské a kol. dokumentuje, že v léčbě okulární rosacey včetně symptomů suchého oka lze dosáhnout solidních výsledků nízkými protizánětlivými dávkami doxycyklinu 40 mg denně s pomalým snižováním dávky v průběhu pěti až sedmnácti měsíců [24]. Z dalších perorálních antibiotik, která mají své využití v léčbě růžovky, lze jmenovat klaritromycin, erytromycin a azitromycin. Makrolidy se podávají v dávce 250–1 000 mg denně u středně těžké až těžké formy rosacey. Při podávání azitromycinu (obdobně jako při léčbě akné) lze využít pulzní schéma podávání tohoto antibiotika.

Přípravky obsahující perorální antibiotika vhodné pro léčbu rosacey v ČR:

• doxycyklin – Deoxymykoin 100 mg tablety, Doxybene 100 mg kapsle a 200 mg tablety, Doxyhexal 100 mg a 200 mg tablety;
• klaritromycin – Klacid 250 mg a 500 mg tablety, Klacid 125 mg/5 ml a 250 mg/5 ml granule pro perorální suspenzi, Klacid SR 500 mg tablety s řízeným uvolňováním, Clarithromycin Teva 250 mg a 500 mg tablety, Fromilid 250 mg a 500 mg tablety, Fromilid Uno 500 mg tablety s řízeným uvolňováním, Fromilid 125 mg/5 ml granule pro perorální suspenzi;
• erytromycin – v ČR není v současné době k dispozici;
• azitromycin – Sumamed 125 mg a 500 mg tablety, Sumamed sirup, Sumamed Forte sirup, Azibiot Neo 250 mg a 500 mg tablety, Azithromycin Actavis 500 mg tablety, Azithromycin Mylan 500 mg tablety, Azithromycin Sandoz 250 mg a 500 mg tablety, Azitrox 500 mg tablety, Zitrocin 500 mg tablety.

Metronidazol

Užití metronidazolu v léčbě růžovky je založeno na výsledcích klinických studií včetně dvojitě zaslepených porovnávacích studií perorálně podávaného metronidazolu a tetracyklinů. Výsledky potvrdily, že perorální metronidazol je stejně účinný jako tetracykliny. Delší doba užívání metronidazolu je omezena možností vzniku nežádoucích účinků a toxicitou. Metronidazol proto není vhodný k dlouhodobé „udržovací“ terapii. Nežádoucí neurologické účinky (periferní neuropatie) jsou ale vzácné. Výhodou metronidazolu proti antibiotikům je minimální riziko vzniku rezistence. Dávkování se doporučuje zpočátku 2–3× denně 200 mg po dobu 2–4 týdnů, pak 100–200 mg denně. Léčba nemá trvat déle než tři měsíce. Zásadní je spolupracující pacient, včetně dodržování abstinence alkoholu během léčby pro riziko nežádoucí disulfiramové reakce.

Pro perorální léčbu rosacey je v ČR k dispozici jeden přípravek s obsahem metronidazolu: Entizol 250 mg tablety.

Isotretinoin

Podávání systémového isotretinoinu je účinnou léčbou u těžkých zánětlivých forem rosacey. Pacienti s papulopustulózní formou růžovky velmi dobře reagují na podávání isotretinoinu v denní dávce 0,2–0,5 mg/kg po dobu v průměru šesti měsíců. Dávkování však může být přizpůsobeno typu rosacey, věku pacienta, odezvě na léčbu, a pohybuje se tak od 0,1 mg/kg/den do 1 mg/kg/den po dobu až 32 týdnů. Kromě toho bývá isotretinoin lékem volby také u granulomatózní, gramnegativní, fulminantní a fymatózní formy růžovky. V klinické studii sledování účinku na zmenšení rinofymatu volumetrickou metodou byla zjištěna 9–23% redukce objemu. Podstatou zlepšení je zřejmě zmenšení mazových žláz. Isotretinoin redukuje lymfohistiocytární perivaskulární infiltrát, což způsobuje zmenšení edému a úbytek teleangiektazií. Přestože léčba isotretinoinem patří mezi nejúčinnější, je doposud vedena jako indikace „off label“. Chybějí totiž dostatečné údaje (evidence based medicine) ze základních klinických studií týkající se vhodné dávky a optimální délky léčby perorálním isotretinoinem. Obvyklá bezpečnostní opatření jsou stejná jako při léčbě akné. Isotretinoin má teratogenní účinky, proto ho nesmějí užívat gravidní a kojící ženy. Pokud je žena ve fertilním věku, musí současně při léčbě isotretinoinem být zabezpečena spolehlivou antikoncepcí, nejlépe kombinovaným hormonálním kontraceptivem s pozitivním účinkem na pleť. Jak ženy, tak muži musejí být podrobně seznámeni s léčbou, s jejími nežádoucími účinky a s opatřeními, která je nutno při léčbě dodržovat [25].

Přípravky s obsahem isotretinoinu pro perorální podání obchodované v ČR: Aknenormin 10 mg a 20 mg měkké tobolky, Curacné 10 mg, 20 mg a 40 mg měkké tobolky.

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy jsou v terapii růžovky v naprosté většině kontraindikovány. Jsou užívány jen v léčbě rosacea fulminans pro jejich rychle nastupující silný protizánětlivý účinek.

Fyzikální terapie a masáže

Z fyzikálních léčebných ošetření se při onemocnění růžovkou využívají účinky laserů a intenzivního pulzního světla. U subtypu 1 se k redukci erytému a teleangiektazií používají pulzní barvivové lasery – Nd:YAG laser. U subtypu 2 se k ošetření využívá především pulzní laser a KTP (kaliumtitanylfosfátový) laser. U fymatózního subtypu 3 se ošetření zbytnělé tkáně provádí ablativním CO₂ laserem nebo Er:YAG laserem. Rovněž u této formy lze využít pulzní barevný laser s použitím vyšší intenzity s delšími pulzy. Intenzivním pulzním světlem se ošetřují pacienti především s projevy rosacey subtypu 1 a částečně i subtypu 2. Na základě selektivní fototermolýzy dochází k redukci zarudnutí, teleangiektazií i papulopustul. Po ošetření jak lasery, tak intenzivním pulzním světlem je nutné pacienta informovat o následném ošetřování pokožky a o nezbytné ochraně před UV zářením. Ošetření tekutým dusíkem je možné použít především u erytematózních a zánětlivých až infiltrativních projevů onemocnění. Po úplném vyhojení zánětlivých projevů lze provádět každý večer speciální cirkulární masáže postižených částí obličeje (nos, tváře, čelo). Provádějí se 10 minut denně, dlouhodobě s možností použití extern s obsahem ichta­molu a síry (tradiční masáž dle Sobyho). Účinek spočívá ve zrychlené lymfatické drenáži vedoucí především k redukci edému a ke zmírnění erytému.

Chirurgická léčba

Plasticko chirurgické tangenciální excize (ev. dermabraze, elektrokaustika) se využívají u fymatózního subtypu k odstranění hypertrofické tkáně, popřípadě i k plastické úpravě kontur příslušných ošetřených míst, především nosu.

Odstranění provokačních faktorů

Velký vliv na zhoršení klinického obrazu a na chronický průběh onemocnění mají tzv. provokační faktory, které sice nezpůsobují růžovku, ale zhoršují její příznaky (viz výše). Všechny tyto provokační faktory je proto nutno dle možnosti minimalizovat či úplně vyloučit jejich působení. Je tedy nutná důsledná ochrana před slunečním zářením a vyloučení pobytu v horkém prostředí. Dle možnosti je nutno minimalizovat emocionální stres, nejíst pikantní, kořeněná, horká jídla a horké nápoje, potraviny s vysokým obsahem histaminu. Není vhodné užívat kosmetické přípravky obsahující fluoridy, fluorované zubní pasty ani provádět fyzické aktivity spojené s pocením, tlakem, třením, horkou koupelí či s pobytem v sauně. Pokud lze, je vhodné nahradit léky, které mohou rosaceu potencovat nebo vyvolat obraz podobný růžovce. Není vhodné používat kosmetiku s obsahem alkoholu, acetonu, kyseliny sorbové, abrazivní či peelingové přípravky.

Doplňující léčba růžovky

Lékařská kosmetika

Správně zvolená dermokosmetika je důležitým doplňkem léčby růžovky, působí synergicky s léčbou. Její pravidelné používání snižuje jinak časté nežádoucí účinky léčiv na kůži (suchost, zarůžovění, svědění, pálení, zvýšenou vnímavost ke slunečnímu záření). Při užití nevhodných kosmetických prostředků může dojít naopak k intoleranci léčby a ke špatnému hojení projevů. Přípravků lékařské kosmetiky je celá řada. Vždy je nutno zvolit správný přípravek. Důležité je jen lehké a šetrné čištění pleti. Promazávací krémy musejí být nedráždivé, ideálně z řady dermokosmetiky určené pro pacienty s růžovkou. U krycích krémů, make-upů a opalovacích prostředků je opět důležitá dobrá tolerance přípravků.

Psychoterapie

Psychoterapie je nesporně velmi podstatnou součástí v léčbě závažných (někdy ale i méně závažných) forem růžovky. Emo­cio­nál­ní faktory mohou růžovku zhoršovat. Řada pacientů velmi trpí svou chorobou a lékař by měl napomoci ke zmírnění úzkosti, beznaděje a jiných psychických projevů. Při závažnějších psychických obtížích je nezbytná spolupráce s psychologem, výjimečně i s psychiatrem.

Dlouhodobá udržovací léčba

Rosacea je chronické onemocnění. Vyžaduje nejen akutní, ale i následnou udržovací léčbu k udržení projevů v trvalé remisi. Léčba většinou trvá řadu let. Její zahájení je vhodné co nejdříve. Udržovací léčba redukuje potenciál pro opětovný vznik viditelných lézí a měla by být považována za součást rutinní léčby růžovky. Udržovací terapie může být definována jako pravidelné používání vhodného léčebného prostředku k zamezení recidivy růžovky. Měla by zahrnovat každodenní nebo ob den prováděnou aplikaci léčivého přípravku. Na základě výzkumů je doporučeno, aby byla lokální léčba aplikována nejen na běžně viditelné léze, ale i na kůži s „normálním“ vzhledem. Léčbu je nutno provádět pravidelně a dlouhodobě. Nutnost chronické léčby je již dobře známa u akné, u růžovky zatím není dostatečně v povědomí, a tudíž není ani dostatečně doporučována a prováděna. Výběr lokálního léku k chronické udržovací léčbě by měl vyhovovat následujícím kritériím: měl by být dobře tolerován, protože jeho aplikace je nutná na celou původně postiženou oblast kůže, a měl by mít i vlastnosti, které zajišťují adherenci pacienta. Ideální je kyselina azelaová nebo lokální retinoidy, u erytému brimonidin (pokud má dobrý účinek). Samozřejmostí je trvalé vyloučení provokačních faktorů a užívání šetrné dermokosmetiky.

Závěr

Léčbu těžkých forem rosacey by měl vždy provádět dermatolog, lehčí projevy však může při dobrých znalostech zvládnout i praktický lékař. Léčba růžovky se řídí závažností projevů, psychickým dopadem choroby na pacienta a compliance ošetřované osoby. V současné době je k dispozici celá řada přípravků zahrnujících zejména léčbu lokální a celkovou. Nesmíme zapomínat ani na vhodnou každodenní doplňkovou péči a na důsledné vyloučení provokačních faktorů. Léčba je dlouhodobá. Při dodržení všech zásad správné terapie je výsledkem spokojený a optimisticky laděný pacient.