Léčba roztroušené sklerózy

Jak přibývá poznatků o patogenezi roztroušené skerózy, tohoto závažného autoimunitního onemocnění mladých pacientů, přibývá i léčebných možností a mění se terapeutické strategie. I když stále ještě nejsme schopni onemocnění vyléčit či u některých pacientů alespoň zpomalit, u velké části nemocných, u nichž se léky první volby (interferon beta, glatiramer acetát, intravenózní imunoglobuliny) začnou podávat v časné fázi nemoci, je šance chorobu zpomalit a oddálit invaliditu. Při nedostatečné efektivitě těchto léčiv bude možno nově použít natalizumab, monoklonální protilátku blokující adhezi imunitních buněk k mozkovému endotelu. Účinnost léčby natalizumabem na zánětlivou složku nemoci dosáhla v klinických pokusech 68 %. I další látky, které jsou ve vývoji, slibují rozšíření léčebných možností, ze kterých budou moci profitovat i pacienti neodpovídající (nepochybně v důsledku jejich genetických predispozic) na dosavadní standardní léčbu.

Úvod

Léčba roztroušené sklerózy (RS) se v posledních 13 letech zásadně změnila, a to nejen díky zavedení nových léčiv schopných ovlivnit přirozený průběh onemocnění, ale také díky novému algoritmu léčby, který klade důraz na časnou diagnostiku a časné zahájení léčby. Vychází se z novějších poznatků o patogenezi RS (zčásti byly připomenuty a jen zdůrazněny ty, na které se zapomnělo, ačkoli byly popsány velmi dávno), především o ztrátě axonů. Ta byla mnoho let považována až za důsledek dlouho probíhajícího patologického procesu v centrálním nervovém systému (CNS) a vyčerpání demyelinizovaných drah, dnes je však jasné, že je přítomna již na začátku nemoci. Celosvětově byl tedy přijat koncept co nejčasnějšího zahájení léčby k ochraně axonů, nositelů funkce v CNS.

Kromě konceptu „jeden lék pro všechny" se také začíná brát na vědomí interindividuální rozdílnost, která sice byla klinicky zjevná již dávno, nyní se však začínají odkrývat genetické odlišnosti, které mohou být za tuto rozdílnost odpovědné. Je tedy snaha najít jednak markery dostatečné odpovědi na léčbu, jednak prognostické markery průběhu choroby, které by umožnily zahájení agresivnější léčby včas.

Stručný souhrn patogenetických představ

Již řadu let je RS považována za zánětlivé autoimunitní onemocnění, kde cílovými antigeny jsou antigeny CNS, především bílé hmoty. Vychází se z představy experimentální autoimunitní encefalomyelitidy, jednoho z prvních modelů autoimunity, kde je onemocnění přenosné T lymfocyty aktivovanými proti antigenům myelinu vyvoláno u geneticky vnímavých kmenů laboratorních zvířat. U člověka je však situace daleko složitější. Především tím, že nevíme, kdy k aktivaci lymfocytů zodpovědných za následný útok proti CNS dochází, ani co je druhým podnětem k jejich aktivaci. Nejčastěji se spekuluje o infekčních agens virového i bakteriálního původu, která molekulárními mimikry vedou u geneticky disponovaných jedinců ke spuštění patologického procesu. K prostupu zánětlivých buněk hematoencefalickou bariérou je třeba jejich pomnožení v regionálních uzlinách (zprvu jde zřejmě o hluboké krční uzliny), exprese vhodných adhezivních molekul (nejprozkoumanější molekulou je zřejmě a4b1 integrin, VLA-4) umožňujících adhezi lymfocytů na mozkový endotel a produkci proteáz (především matrixové metaloproteinázy), které rozpouštějí mezibuněčnou matrix a vytvářejí tak cestičku pro přestup zánětlivých buněk do tkáně. Zde dochází k reaktivaci antigen-specifických lymfocytů, k produkci prozánětlivých cytokinů a k aktivaci perivaskulárních makrofágů a mikroglie, které se pak podílejí na poškození tkáně. V perivaskulárním infiltrátu dochází ke zničení myelinu i axonů (obr. 1). Myelin může být za určitých okolností reparován (remyelinizace), míra axonální ztráty však rozhoduje o míře invalidizace pacienta.

Mechanismy poškození axonů nejsou zcela známy. Může jít o útok cytotoxických CD8+ lymfocytů, které rozpoznávají MHC I molekulu na demyelinizovaném axonu, dále o toxický influx kalcia do demyelinizovaných axonů či jen o nepříznivé trofické prostředí v zánětlivém ložisku [1].

Fáze onemocnění

U 85 % pacientů probíhá RS zpočátku jako remitující-relabující. Mezi akutními atakami nemoci jsou různě dlouhá období relativního klinického klidu, při němž však dochází k dalšímu postupu nemoci v oblastech CNS, které nejsou zdrojem zjevných příznaků. Rezervy CNS se postupně vyčerpávají a nemoc během 10–15 let přechází v chronicko-progresivní. V tomto období se zánět kompartmentalizuje, v meningách se vytvářejí uzlíky podobné lymfatickým uzlinám, v nichž sídlí B lymfocyty zodpovědné za udržování chronicity zánětu i za jeho obtížnou terapeutickou postižitelnost [2]. Ložiska demyelinizace a ztráty axonů se objevují nejen v bílé hmotě kolem komor, ale i v kortexu, což může být zdrojem kognitivních změn [3].

U části pacientů je v popředí pozvolná progrese hybné poruchy. Jde o primární progresi, kde se v patogenezi objevuje degenerace oligodendrocytů a menší zánětlivá reakce. Asi u 3 % pacientů má onemocnění maligní průběh s postupující progresí i mezi atakami. Jejich imunitní systém ztrácí nad autoimunitní reakcí jakoukoli kontrolu, což může vést k invalidizaci až smrti i během několika měsíců nemoci.

Diagnostika

RS je onemocnění, jehož příznaky závisejí na lokalizaci zánětlivého ložiska v CNS. Ložiska jsou mnohočetná, což lze v současnosti prokázat zobrazovacími metodami, především magnetickou rezonancí (MRI), kde jsou patrné i léze, které nemají klinický korelát. Aktivitu nemoci je však třeba prokázat i v průběhu času. I zde může být MRI pomocí, protože vznik nových ložisek patrných při zobrazení MRI je 3–10krát častější než vznik klinických atak nemoci. Navíc akutně vzniklá ložiska vychytávají několik týdnů gadolinium, které přestupuje zánětem porušenou hematoencefalickou bariéru.

Vzhledem k tomu, že hyperintenzní ložiska zobrazená pomocí MRI mohou být nespecifická, je pro spolehlivé stanovení diagnózy nutné i vyšetření mozkomíšního moku, které nás informuje o zánětlivé povaze patogenetického děje. Kromě zvýšeného počtu mononukleárních buněk nacházíme v likvoru především zvýšený index IgG jako projev intratekální syntézy protilátek a ještě specifičtěji oligoklonální pruhy.

Pokud není jednoznačný nález klinický, nález získaný pomocí MRI a likvorový nález, mohou pomoci evokované potenciály, elektrofyziologická metoda prokazující postižení centrálních drah nervového systému.

V roce 2001 a revidovaně v roce 2005 byla skupinou odborníků stanovena diagnostická kritéria, na jejichž základě je nyní možné určit diagnózu RS již během prvních měsíců po výskytu prvních příznaků suspektních z RS (optická neuritis, parestezie, centrální obrny, mozečkové postižení apod.). Tato kritéria [4, 5] byla vypracována, aby umožnila včasnou léčbu pacientů s RS. Onemocnění totiž již v době prvních klinických příznaků většinou určitou dobu probíhá a neměl by být ztracen čas, během něhož patologický proces směřuje ke kompartmentalizaci zánětu. Včasně zavedená léčba je schopna u většiny pacientů onemocnění přinejmenším zpomalit, ačkoli zůstává nevyléčitelné.

Léčba akutní ataky

Akutní atakou rozumíme výskyt nových nebo zhoršení již přítomných neurologických příznaků trvající déle než 24 hodin, bez projevů akutní infekce nebo zvýšené tělesné teploty. Vzniku akutního ložiska vychytávajícího na MRI gadolinium předcházejí změny na endotelu mozkových cév zvyšující jeho prostupnost. V terapeuticky neovlivněném ložisku dochází k významnému poškození tkáně (až 11 000 axonů/ mm3) [6], které lze omezit včasným podáním vysokých dávek kortikoidů [7]. Práce, která tyto údaje přinesla, představuje základní zdůvodnění včasného terapeutického zásahu u akutní ataky RS. Do nedávné doby bylo jenom na rozhodnutí lékaře, zda mu budou připadat pacientovy obtíže dostatečně závažné, aby si léčbu „zasloužily", někdy byly obtíže mylně považovány za psychogenní. Nezřídka se neaktivní postoj lékaře k projevům ataky zdůvodňoval snahou ušetřit pacienta nežádoucích účinků léčby kortikoidy. Ukázalo se však, že nejnebezpečnější jsou z hlediska nežádoucích účinků dlouhodobě podávané střední a vyšší dávky kortikoidů. Opakované pulzy nemají podstatné nežádoucí účinky [8]. K léčbě ataky je doporučováno obvykle podávání 3 g methyl- prednisolonu (rozděleně do 3–6 dnů, perorální dostupnost je velmi blízká dostupnosti při intravenózním podání a užití per os je pro pacienta příjemnější).

Ochrana před nežádoucími účinky léčby kortikoidy

Pacienta samozřejmě chráníme před známými nežádoucími účinky léčby kortikoidy:

a) ‑u pacientů s vředovou chorobou nebo zažívacími obtížemi podáváme antacida a blokátory protonové pumpy;

b) ‑u pacientů s diabetem v rodinné anamnéze nebo s přítomnou obezitou kontrolujeme glykémii a doporučujeme dietu s minimálním obsahem cukrů a škrobů, u diabetiků léčených inzulinem zvyšujeme jeho dávky;

c) ‑jako prevenci osteoporózy užíváme především vitamin D, hořčík a vápník, dietu s dostatečným obsahem bílkovin, a nutíme pacienty k pohybu ve vertikále (imobilita je větším rizikovým faktorem osteoporózy než léčba kortikoidy) [9]; dále dbáme na hormonální stav pacientů a vhodné dávkování kortikoidů.

Obavy, že podávání kortikoidů může urychlit atrofii mozkové tkáně (odvozené od situace hyperkortisolismu u velké deprese), se neukazují u autoimunitního zánětu jako opodstatněné. Opakované pulzy methylprednisolonu naopak nárůst atrofie u RS zpomalují. Není jasné, zda je za to zodpovědný jejich genomický či nongenomický efekt. Ztráta axonů však alespoň v prvých letech onemocnění koreluje s intenzitou zánětu a jeho omezení vede většinou k určitému zpomalení ztráty nervových vláken.

Pacienty s ischemickou chorobou srdeční, arytmiemi a hypertenzí, stejně tak jako pacienty s psychiatrickou anamnézou je třeba sledovat intenzivněji a podávat vysoké dávky kortikoidů za hospitalizace.

Vždy se snažíme vyvarovat se kombinace rizikových faktorů, jako je léčba kortikoidy, kouření a hormonální antikoncepce, především u nositelů Leidenské mutace.

Po léčbě vysokými dávkami methylprednisolonu při léčbě ataky pokračujeme u pacientů bez jiné dlouhodobé imunomodulační léčby pozvolným snižováním dávek perorálních kortikoidů, nejčastěji prednisonu. Neexistuje konsenzus pro tento „taper", záleží na tíži ataky a léčebném efektu vysokých dávek kortikoidů. U pacientů léčených léky první volby není nutné „taper" podávat.

Ačkoli u všech ostatních autoimunitních chorob je běžné užívání dlouhodobých nízkých dávek kortikoidů, u RS nebylo nikdy jejich podávání adekvátně studováno, a nepovažuje se tudíž za lege artis. Na druhé straně je známo, že melatonin zajišťující fyziologický spánek má prozánětlivé vlastnosti a vrchol jeho vylučování koreluje s produkcí prozánětlivých cytokinů. Podání malých dávek perorálních kortikoidů kolem druhé hodiny ranní, kdy je nejvyšší hladina melatoninu a nejnižší hladina kortizolu, má pozitivní efekt na ranní ztuhlost u revmatoidní artritidy. Je možné, že podávání kortikoidů s oddáleným uvolňováním přinese i jiné zajímavé výsledky.

Dlouhodobá léčba

V remitentním stadiu nemoci se užívá řada léčiv s cílem omezit aktivitu nemoci (snížit počet atak) a zpomalit progresi onemocnění.

Léky první volby (DMD)

Interferon beta (IFNB)

V roce 1993 byly oznámeny výsledky studie s ovlivněním přirozeného průběhu choroby dlouhodobým podáváním interferonu beta-1b (IFNB-1b) [10]. Byl to převrat v léčbě RS, protože do té doby nebyla myšlenka, že jde o autoimunitní onemocnění vyžadující dlouhodobou léčbu, vůbec neurology obecně přijímána (ačkoli tuto myšlenku u nás již od 80. let prosazoval prof. MUDr. Pavel Jedlička, DrSc.).

Interferon beta patří mezi interferony typu I. Redukuje proliferaci a sekreci cytokinů autoimunitními T lymfocyty a snižuje permeabilitu hematoencefalické bariéry. Omezuje poškození centrálního nervového systému a množství postižené bílé hmoty především mechanismem redukce zánětu (obr. 1), což je patrné již během prvých týdnů i na MRI omezením počtu ložisek vychytávajících gadolinium [11].

Během krátké doby byly uvedeny na trh i dva preparáty interferonu beta-1a [12, 13], který je vytvářen vnesením genu pro lidský IFNB do buněčné linie ovarií čínských křečků. IFNB-1b je vyráběn vnesením genu do E. coli, která není schopna glykosylace, a bylo třeba obměnit v zájmu stability dvě aminokyseliny. Tyto změny nesnižují účinnost, pouze mohou vést k větší agregaci molekul IFNB za pokojové teploty.

Nežádoucí účinky IFNB

Všechny preparáty IFNB si musí pacient aplikovat parenterálně. Jejich podání způsobuje zvláště zpočátku tzv. „flu-like" syndrom daný pyrogenním efektem látky, která není přiváděna do organismu fyziologickou cestou ve fyziologickém množství. Tento efekt trvá několik hodin, projevuje se zvýšenou teplotou, pocitem zimnice, bolestí ve svalech a kloubech, únavou a je efektivně ovlivněn podáním ibuprofenu či paracetamolu v době aplikace injekce. Chřipkový syndrom má u velké části pacientů tendenci v prvých měsících léčby vymizet nebo se výrazně zmírnit. Podkožně podávané preparáty mohou vyvolat lokální podráždění kůže v podobě různě velkého a různou dobu trvajícího zarudnutí. U malého procenta pacientů se může vyvinout i suchá nekróza kůže. Z laboratorních výsledků je nutno kontrolovat krevní obraz a jaterní testy, při jejich patologických hodnotách je vhodné snížit dávku IFNB. Snížení počtu leukocytů, lymfocytů, eventuálně erytrocytů či krevních destiček je dáno antiproliferativním efektem IFNB.

Efektivita IFNB, responzivita a farmakogenomika

V klinických studiích má IFNB schopnost snižovat počet akutních atak nemoci o 30 % oproti placebu. Tento efekt je sice vnímán jako tzv. „evidence-based", skutečnost je však díky genetické variabilitě pacientů podstatně složitější a neznamená naši schopnost předvídat individuální efekt léčiva, zvláště léčiva biologické povahy. Klinická studie, jakkoli velká a jakkoli statisticky zpracovaná, je vždy souborem sledovaných jedinců, kteří reagují na podání léčiva na základě svého genetického vybavení. To v případě IFNB znamená expresi genů zodpovědných za tvorbu proteinů, které teprve vytvářejí klinický efekt [14, 15]. Proto mezi léčenými najdeme pacienty, u nichž došlo k zastavení choroby, i pacienty, kteří neodpoví na podání léčiva vůbec. Zatím nejsme schopni zjistit, který z pacientů bude dobrým respondentem na léčbu touto účinnou látkou, ale rozvoj farmakogenomiky nás k této době přibližuje. Není ovšem jasné, zda nám sama otázka responzivity pomůže vyřešit otázku dávkování jednotlivých preparátů. Ty mají zatím fixní dávkování odvozené z dat základních klinických studií (pouze subkutánní IFNB-1a existuje v dávkování 22 a 44 mg 3krát týdně). Srovnání efektivity není zatím zcela přesvědčivé, v dávkování lege artis není zatím jednoduchá závislost efektu na dávce, zdá se spíš, že je důležitá frekvence podávání.

Neutralizační protilátky proti IFNB

Problematika léčby IFNB se dále komplikuje jeho schopností navodit u některých pacientů tvorbu protilátek proti IFNB. Tyto protilátky, jsou-li perzistující v dostatečném titru (jejich tvorba začíná mezi 12.–18. měsícem léčby), blokují efekt IFNB. Do současné doby není v EU sjednoceno hodnocení produkce těchto protilátek, na základě konsenzu odborníků však probíhá v rámci 6. rámcového programu projekt NABINMS (Neutralizing Antibodies in Multiple Sclerosis), který má tuto metodiku sjednotit a stanovit závazná pravidla. První laboratoř v ČR zabývající se stanovením neutralizačních protilátek proti IFNB vznikla ve FN Motol. Její provoz bude první tři roky podporován grantovým projektem IGA MZ ČR a od poloviny roku 2007 nabídne své služby všem centrům pro RS v ČR.

Vliv stadia choroby na efektivitu léčby

RS je autoimunitní onemocnění, které diagnostikujeme až v době orgánového postižení. Z imunologického hlediska tak není žádný důvod k oddalování léčby na dobu vyšší invalidity a ztráty rezerv CNS. Sledování pacientů dlouhodobě léčených IFNB umožňuje dnes analýzu takto získaných dat. Ukazuje se jasně, že čím dříve je léčba zahájena a čím nižší je invalidita pacienta, který s léčbou začíná, tím vyššího efektu na oddálení další progrese invalidity lze dosáhnout.

To vedlo i k představě, že léčba IFNB by mohla oddálit vývoj choroby u pacientů s první atakou suspektní z RS. Toto se potvrdilo již 3 klinickými studiemi [16–18]. Poslední z těchto studií přinesla i základní argumenty proti dřívější představě o výskytu benigní RS. McDonaldova kritéria pro diagnózu jisté RS splnilo 85 % pacientů, kterým bylo po dva roky podáváno placebo, 51 % pacientů bez léčby splnilo kritéria pro diagnózu RS během 180 dnů (graf 1).

Z této studie je tedy patrné, jak je v běžné klinické praxi podceňována diagnostika a závažnost RS.

Současná klinická praxe vede zatím k rozhodování o efektivitě léčby sledováním individuálního pacienta klinicky ve specializovaných centrech (v současné době jich existuje v ČR 14).

Glatiramer acetát (GA)

V polovině 90. let bylo uvedeno do léčby RS další léčivo se zcela odlišným mechanismem účinku – glatiramer acetát [19]. Ve Weizmannově institutu také původně nebyl vyvinut pro léčbu RS. Měl sloužit k vyvolávání experimentální autoimunitní encefalomyelitidy, ukázal se však jako neencefalitogenní, a proto v tomto užití neefektivní.

Mechanismus účinku

GA je náhodný kopolymer 4 aminokyselin (L-glutamátu, L-lysinu, L-alaninu, L-tyrosinu) opakujících se nejčastěji v myelinovém bazickém proteinu, který je jedním z nejdůležitějších myelinových proteinů. Má schopnost vázat se přímo na molekulu MHC II. třídy antigen-prezentujících buněk a vést k vývoji Th2 GA specifických lymfocytů, které se množí a přestupují hematoencefalickou bariérou do CNS. Zde jsou znovu aktivovány rozpoznáním myelinových antigenů a produkují cytokiny Th2 subpopulace, jimiž tlumí zánět (obr. 2).

 Kromě toho jsou tyto buňky schopné produkce BDNF (brain derived neurotrophic factor), který má schopnost chránit axony v lézi [20]. Přeloženo do efektu zobrazeného na MRI to znamená zmenšení počtu „černých děr", které se vyvíjejí z části zánětlivých ložisek („černými dírami" se označují hypodenzní ložiska na MRI, která znamenají oblasti se sníženou denzitou axonů) [21]. Přeloženo do klinického efektu to znamená určitou neuroprotekci, tedy ochranu axonů. Efekt léčby GA je tedy duální – protizánětlivý a neuroprotektivní [22, 23]. (Neuroprotektivní efekt léčby GA je zkoušen i u jiných modelů poškození nervového systému.)

Klinický efekt

Rovněž GA vykazuje v klinických studiích efekt na snížení počtu relapsů RS o 30 % oproti placebu. Dynamika tohoto efektu je však jiná – vzhledem k tomu, že k vytvoření účinku je třeba pomnožení GA-specifických lymfocytů a jejich přestup do CNS, statisticky významný efekt je pozorovatelný až od 3. trimestru léčby a dále narůstá.

Také v případě léčby GA platí vše, co bylo řečeno o responzivitě a farmakogenomice při léčbě IFNB. První farmakogenomické výsledky ukazují, že efekt GA by mohl být závislý na polymorfismu genu pro katepsin S, cysteinovou endoproteázu, která degraduje invariantní řetězec molekuly MHC II. třídy antigen-prezentující buňky.

Nežádoucí účinky GA

Aplikace GA je každodenní podkožní. Chřipkové příznaky nejsou přítomny. Mohou se objevit lokální kožní reakce, může se dostavit i celková několikaminutová reakce s tachykardií, zrudnutím a bolestí na hrudi způsobená vyplavením histaminu, sama však odezní bez následků. Minimální procento pacientů vykazuje alergickou reakci na léčbu GA.

Dlouhodobá bezpečnost a účinnost léků první volby

Jak u IFNB, tak u GA existují dnes již dlouhodobá data o bezpečnosti podávání. Pokud pacient z léčby profituje, není žádný důvod k jejímu ukončení. V graviditě není podávání těchto léčiv povoleno, GA nemá žádný potenciál zvyšovat počet abortů, jak je uváděno ve studiích na zvířatech při použití vysokých dávek IFNB, a existuje dokonce několik pacientek, které aplikovaly GA po celé těhotenství. Rozhodně však nejde o doporučení lege artis.

Z etických důvodů neexistují žádné dlouhodobé placebem kontrolované studie účinnosti léků první volby. Odhaduje se, že asi 40 % pacientů odpovídá na léčbu dlouhodobě velmi dobře. Jmenované látky pokrývají naši potřebu léčby remitentní fáze choroby. I když je IFNB-1b registrován i pro léčbu chronicko-progresivního stadia onemocnění, jeho účinnost je přítomna jen u pacientů, kteří mají i v tomto stadiu ještě ataky a efekt je zaměřen na snížení počtu atak. Nedostatečný účinek jmenovaných látek na zpomalení či zastavení progrese choroby je dán jednak mechanismem účinku (především u IFNB, kde je efekt především protizánětlivý), jednak pozdním zahajováním léčby (i první klinický projev choroby je již známkou orgánového postižení). Do budoucna se počítá s nutností kombinovat látky působící protizánětlivě s účinnou neuroprotekcí.

Léky druhé volby

Natalizumab

Jde o doposud nejúčinnější léčivo pro léčbu remitentní RS. Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti adhezivní molekule a4b1 integrinu (VLA-4), která umožňuje lymfocytům přestup přes hematoencefalickou bariéru a usídlení (homing) v CNS (znemožní vazbu na VCAM-1 na endotelu mozkových cév). Kromě omezení vstupu zánětlivých buněk do CNS má tato látka zřejmě ještě řadu ne zcela prozkoumaných efektů na imunitní systém [24, 25] (vliv na aktivaci a apoptózu zánětlivých buněk, posílení spontánní remyelinizace v místech zánětlivých lézí v CNS) (obr. 3).

V roce 2004 byly ukončeny 3 klinické studie s natalizumabem. Z nich je nejdůležitější studie AFFIRM, která zkoumala natalizumab proti placebu. Ve dvouletém sledování se ukázalo, že natalizumab v dávce 300 mg podávané jednou za 4 týdny (intravenózně) má schopnost snížit počet atak RS o 68 % a v ještě větším procentu snižuje výskyt gadolinium-vychytávajících lézí na MRI [26]. Tato studie je základem pro současný terapeutický postup. Vzhledem k vysoké účinnosti (primárním cílem studie pro první rok byl počet relapsů, pro druhý rok oddálení progrese nemoci) byl natalizumab zaregistrován FDA již po vyhodnocení prvního roku studie v listopadu 2004.

Nežádoucí účinky léčby natalizumabem

Od 1. 3. 2005 však došlo k zastavení celosvětového podávání natalizumabu jak v otevřených studiích, tak komerčně. Důvodem byl výskyt dvou případů progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) v druhé studii (již v otevřeném pokračování studie) SENTINEL, kde byl natalizumab podáván v kombinaci s intramuskulárním interferonem beta-1a pacientům, kteří nebyli před vstupem do studie stabilizováni na léčbě interferonem beta. Všichni pacienti, kteří byli léčeni byť jedinou infuzí natalizumabu, prošli bezpečnostním sledováním, aby se zjistilo, zda se nevyskytl další případ PML. Ten byl nakonec retrospektivně nalezen přehodnocením histopatologického nálezu pacienta zařazeného do studie s natalizumabem pro Crohnovu chorobu. Onemocnění, na které pacient zemřel, bylo hodnoceno patologem jako maligní astrocytom. Barvení na JC virus, který je původcem PML u imunokompromitovaných jedinců, nebylo původně provedeno. Tento virus se množí v oligodendrocytech a astrocytech a způsobuje fatální rozsáhlé demyelinizace bílé hmoty CNS. Klinicky se PML projevuje poruchou psychiky, zraku a hemiparézami a vede většinou k fatálnímu konci během několika měsíců. PML postihuje většinou pacienty s AIDS či pacienty po transplantacích. Není známo, jakým mechanismem se JC virus dostává do CNS, v případě léčby natalizumabem se spekuluje o dlouhodobém blokování imunitního dohledu v CNS a úloze dalšího faktoru (léčba interferonem beta, imunosupresivy, leukopenie).

Současná pravidla léčby natalizumabem

PML se nevyskytla u pacientů s monoterapií natalizumabem. Vzhledem k tomu, že natalizumab v monoterapii prokázal po analýze dat druhého roku studie i schopnost oddálit progresi invalidity a při bezpečnostním šetření se nenašel další problém, FDA znovu povolila podávání natalizumabu. V Evropě zařadila EMEA natalizumab jako lék druhé volby po selhání léčby IFNB nebo GA, u velmi rychle progredující relabující formy RS i jako lék první volby [27]. Zároveň jsou doporučena opatření, která umožní zachytit první příznaky PML; podávání je povoleno jen v centrech, kde jsou lékaři v diagnostice PML dostatečně proškoleni. Předpokládá se vytvoření celosvětové databáze pacientů léčených natalizumabem, aby riziko vzniku PML (eventuálně výskyt jiných závažných oportunních infekcí) bylo zavčas podchyceno.

Třetí studie testovala bezpečnost léčby kombinací natalizumabu a GA, byla též ukončena předčasně a podávání natalizumabu je v současnosti povoleno pouze v monoterapii. Úhrada natalizumabu není ještě ve většině evropských států vyřešena.

Snášenlivost

Pacienti velmi přivítali možnost léčby jednou měsíčně intravenózně. Snášenlivost preparátu je vynikající, alergické reakce se vyskytují u méně než 1 % pacientů, protilátky vyvíjí asi 6 % pacientů. Perzistující protilátky jsou důvodem k ukončení léčby.

Intravenózní imunoglobuliny (IVIG)

Mechanismus účinku je u IVIG mnohočetný a není jasné, který je při léčbě RS nejpodstatnější. Kromě antiidiotypových protilátek je v IVIG přítomna řada vazebných molekul pro prozánětlivé cytokiny a jejich receptory, spekuluje se o možných růstových faktorech pro nervový systém, eventuálně o remyelinizačních protilátkách. Ve všech preparátech IVIG je přítomno určité množství TGF-b.

Klinické studie s IVIG nezahrnuly dostatečně velké skupiny pacientů, aby bylo jednoznačně přijato určité léčebné a dávkovací schéma [28, 29]. Proto také figurují IVIG v mezinárodních doporučeních jako lék druhé volby. Přesto řada pacientů může mít z podávání IVIG prospěch. Je vhodné nejen u pacientů, u nichž léčba není dostatečně účinná, či v případě, že léčba klasickými DMD je provázena vedlejšími účinky, ale také u pacientů s častými infekcemi. Zvláštní indikací je podání po porodu, které umožňuje kojení a brání nadměrné aktivaci imunitního systému po ukončení těhotenství. Ve studii, která byla uskutečněna u pacientek po porodu, bylo bohužel použito nejnižší dávkovací schéma, což bylo zřejmě důvodem ne zcela statisticky průkazných efektů na snížení počtu relapsů po porodu.

Nežádoucí účinky IVIG

Alergické reakce nejsou časté, nebezpečí samozřejmě hrozí u pacientů s vlastní tvorbou protilátek proti IgA, protože minimální příměs IgA je i v nejčistších preparátech. Většina pacientů má v pořádku ledvinné funkce, takže nejsou ohroženi jako starší pacienti, u nichž se dá předpokládat snížená funkce ledvin. Po první aplikaci je však vhodné kontrolovat hladinu kreatininu.

Za zmínku stojí i intramuskulární imunoglobuliny, jejichž podávání je vhodné u pacientů s častými infekcemi a sníženou hladinou podtřídy IgG3. Protože tato třída IgG má nejkratší poločas, je nutná jejich aplikace po 2–3 týdnech, nikoli jako v případě IVIG jednou za 4 týdny.

Algoritmy léčby při selhání DMD

Optimalizace léčby a eskalace léčby

Jak již bylo řečeno, ne všichni pacienti jsou podáváním výše jmenovaných léčiv dobře stabilizováni. Není vždy snadné odhalit důvod nedostatečné účinnosti a je třeba jednat tak, aby pacient zbytečně neztrácel čas.

K ohodnocení efektu se používají údaje o počtu a tíži relapsů, o progresi invalidity hodnocené pomocí škály EDSS (kde 0 znamená normální neurologický nález a 10 smrt v důsledku RS [30] a výsledky získané pomocí MRI (nález gadolinium-vychytávajících a nových ložisek). Jakákoli aktivita by měla vést k intenzivnějšímu sledování pacienta a k přehodnocení léčby, jsou-li přítomny dva sledované faktory.

Optimalizace léčby [31] znamená dosažení nejlepších efektů podáváním standardní medikace. Pokud je pacient nedostatečně kompenzován, zvyšuje se dávka a frekvence podávání interferonu; pokud je léčba provázena vedlejšími účinky, zkusí se naopak dávka snížit, pokud není stále dobrá tolerance, mění se preparát za jiný, eventuálně je podávání léků první volby nahrazeno podáváním léků druhé a třetí volby.

Pokud výše doporučené algoritmy léčby nevedou ke stabilizaci onemocnění, je nutno léčbu zintenzivnit [32]. To předpokládá užití léčiv s vyšší toxicitou, převážně cytostatik. Po více než 30 let se užívá cyklofosfamid, platí o něm však totéž co o IVIG – studie nebyly dostatečně rozsáhlé, aby stanovily jednoznačné dávkovací schéma. Nejvíce imunologických studií s podáváním cyklofosfamidu v léčbě RS pochází od Harvardské skupiny [33, 34]. Pacienta je třeba zevrubně poučit o rizicích a společně s ním je zvážit. Chronické infekce močových cest stejně tak jako nedostatečný pitný režim (v den infuze s cyklofosfamidem je nutno vypít alespoň 3,5 l tekutin) a kouření jsou kontraindikacemi. Cyklofosfamid se nejčastěji používá společně s 1g methylprednisolonu v pulzech jednou měsíčně (úvodní dávka cyklofosfamidu 800 mg/m2, dále dle vývoje krevního obrazu, který kontrolujeme vždy 10–14 dnů po podání infuze). Je vhodné použít tyto pulzy při selhání DMD, eventuálně v období přechodu onemocnění do chronické progrese. Efektivita léčby je vyšší u pacientů mladších 40 let a s nižší invaliditou.

Mitoxantron je dalším cytostatikem, které je schváleno FDA pro podání u velmi aktivní RS v jakémkoli stadiu. Působí antiproliferativně na lymfocyty a má i imunomodulační vlastnosti.

Vedlejší účinky

Nevýhodou léčby mitoxantronem je kardiotoxicita, která limituje celkovou dávku na 140 mg/m2, a to pouze při nálezu ejekční frakce levé komory > 50 % při echokardiografickém vyšetření. Pokud tato klesá, je třeba léčbu ukončit. Dalším nebezpečím je vznik malignity, popsáno je především několik leukémií. Ve skutečnosti jsou častější než výskyt PML v případě léčby natalizumabem, řada jich totiž zůstává nepublikovaných. Zůstává dále nerozřešeno, jak pokračovat v léčbě poté, co je dosaženo podávání plné dávky mitoxantronu. Po ukončení léčby její účinnost samozřejmě po 0,5–1,5 roce významně klesá, pokud pacient nemá možnost být léčen DMD [35].

Kombinovaná léčba

Jednou z možností zvýšení účinku léčby je kombinace užívaných léčiv, jako je tomu v revmatologii nebo v onkologii. Na příkladu natalizumabu je však patrné, že kombinace s biologickými léčivy nemusí být nutně efektivnější a bezpečnější. Navíc kombinace natalizumabu s IFNB neprokázala vyšší účinnost než natalizumab v monoterapii. Zkušenost z revmatologie však ukazuje, že kombinace methotrexátu s anti-TNF látkami zvyšuje jejich efekt téměř na dvojnásobek. Po zkušenosti s natalizumabem se jeví jako jediné východisko dlouhodobé sledování bezpečnosti léčby prostřednictvím sběru a monitorování dat.

V léčbě pacientů, kde selhává monoterapie DMD, se ukazuje jako efektivní přidání malých dávek azathioprinu, který je v terapii autoimunitních chorob běžně užíván, nebo methotrexátu. Zkoušena je i kombinace azathioprinu a IVIG. Chybějí však zatím jednoznačná data o léčebných schématech, která by bylo možno nazvat „evidence-based". Na druhou stranu nelze očekávat, že bude možno uspořádat klinické pokusy a odpovědět na každou otázku klinické praxe, je tedy zatím možné řídit se rámcově menšími publikovanými studiemi [36].

Při podávání azathioprinu je nutné počítat s možností útlumu kostní dřeně u pacientů s nedostatečně funkčním enzymem thiopurinmethyltransferázou. Polymorfismus v tomto genu vedoucí k jeho neefektivitě a kumulaci thioguaninových metabolitů poškozujících kostní dřeň se vyskytuje asi u 0,3 % populace [37]. Jednoduchá metoda zjištění polymorfismů je dostupná již i v ČR v Ústavu klinické farmakologie 1. LF UK, a proto by toto bezpečnostní opatření nemělo být vynecháno u žádného pacienta, u nějž je nově zahajována léčba azathioprinem. Dřeňový útlum se může projevit do několika týdnů fatální infekcí.

Výhledy

Základním problémem léčby RS zůstává nemožnost ovlivnit pozdější stadia onemocnění, nedostatek neuroprotektivních strategií a to, že i když zahájíme léčbu imunomodulačními léčivy co nejdříve (třeba i v době diagnostiky), může být již pozdě.

V klinických studiích je nyní řada imunomodulačních látek, které by měly mít vyšší účinek než interferony či glatiramer acetát a většinou mají příjemnější způsob podání (méně časté podávání injekcí nebo perorální podání). Jde o fumarát, FTY720 či laquinimod. Rituximab (anti-CD20) je zkoušen k ovlivnění B lymfocytů s dlouhou životností, které jsou zodpovědné za kompartmentalizaci zánětu a chronickou progresi. Některé postupy se však přes sofistikovanou myšlenku neosvědčily (jako např. protilátka proti interleukinu 12, jednomu z hlavních aktivátorů imunitní reakce). Jedním z dalších slibných postupů se zapracováním nejmodernějších technologií je aplikace DNA vakcín s cílem vytvořit toleranci vůči myelinovému bazickému proteinu a sekundárně ostatním autoantigenům, které jsou cílem imunitní reakce u RS. Tato studie je však teprve ve fázi II [38].

Při maligním průběhu choroby se zkouší vysokodávkovaná imunoablace s podporou autologních kmenových hematopoetických buněk, což vlastně představuje (s trochou nadsázky) první využití kmenových buněk v léčbě RS. Hledají se méně toxické režimy a zvažování tohoto léčebného kroku se posouvá do stadií choroby s menší invaliditou a převahou zánětu nad neurodegenerací. Asi 60 % pacientů dosahuje po tomto rizikovém zákroku stabilizace po dobu několika let [39, 40]. Je jistě zajímavé, že hematopoetická kmenová buňka je schopna vyvinout se v prostředí CNS ve všechny typy buněk CNS – ve vlastní neurony i v buňky podpůrné (gliové) [41]. To opravňuje k dalšímu výzkumu v tomto směru.

Symptomatická léčba

Nedílnou součástí léčby RS v jakémkoli stadiu onemocnění je léčba symptomatická. Ta však na samotný průběh onemocnění vliv nemá. Pro kvalitu života v pozdějších stadiích choroby však může mít zásadní důležitost. Jde o ovlivnění spasticity, sfinkterových poruch, poruch erekce, o léčbu deprese, psychoterapii, fyzioterapii a kognitivní trénink. Dostatečná informovanost pacienta a podpora celé rodiny navozují vhodnou situaci k rozvinutí vzájemné spolupráce podmiňující úspěch celého terapeutického procesu, který musí být zajištován multidisciplinárním týmem.

Farmakoekonomická poznámka

Onemocnění RS je velmi závažné nejen proto, že je diagnostikováno v mladém věku, je nevyléčitelné, chronicko-progresivní a invalidizující. Pro společnost jsou neméně závažné jeho důsledky socioekonomické [42]. V ČR není zatím známo, jaké náklady provázejí chorobu během celého života pacienta, první farmakoekonomické studie jsou teprve v chodu. Veřejnosti jsou někdy předkládány pouze informace o sumách za léčbu nejdražšími léky, ale to představuje jen část problému, stejně závažná a nákladná je ztráta pracovní schopnosti a samotná invalidita. Náhled na to, kolik je přijatelné investovat, abychom kvalitu života a práceschopnost zachránili, není bohužel ještě rutinním přístupem plátců zdravotní péče, i když ve vyspělejších státech se již tímto směrem začíná uvažovat.