Léčba schizofrenie

Schizofrenie je chronické duševní onemocnění začínající nejčastěji v adolescenci. Základem léčby schizofrenie je podávání antipsychotik. Jako léky první volby jsou doporučována antipsychotika 2. generace. V rámci adjuvantní terapie mohou být antipsychotika kombinována s vysokopotentními benzodiazepiny, antidepresivy či thymostabilizéry, je však nutné myslet na vznik možných interakcí. U nespolupracujících pacientu podáváme depotní antipsychotika. Zlatým standardem léčby u rezistentních schizofrenních pacientu zustává léčba clozapinem. V některých případech je účinné použití elektrokonvulzí (např. katatonie, neuroleptický maligní syndrom). Mimo farmakologické léčebné metody, které dominují především na počátku onemocnění, jsou duležité také psychoterapeutické a psychosociální intervence.

Úvod

Schizofrenie je chronické duševní onemocnění začínající nejčastěji v adolescenci. Etiologie ani patogeneze tohoto onemocnění není zatím uspokojivě objasněna. Klinický obraz je variabilní s rozličnou kombinací pozitivních (např. bludy, halucinace, formální poruchy myšlení), negativních (např. emoční oploštění, sociální stažení) a kognitivních příznaku (postižení pracovní paměti, pozornosti, plánování a řešení úloh). Současná mezinárodní klasifikace nemocí 10. revize dělí schizofrenii na paranoidní (dominuje vztahovačnost, bludná produkce a halucinace), hebefrenní (vyskytují se hlavně poruchy chování, nepřiměřená afektivita), nediferencovanou (nepřevažuje ani jeden z výše uvedených příznaku), simplexní (dochází k pozvolnému sociálnímu propadu, izolaci, emočnímu oploštění, apatii) a katatonní (je přítomen stupor, či naopak manýrování a neúčelná motorická hyperaktivita). V pruběhu onemocnění se mohou vyskytnout i afektivní příznaky. Pokud se afektivní příznaky (deprese, hypomanie, mánie) rozvíjejí současně s rozvojem schizofrenního onemocnění, hovoříme o schizoafektivní poruše.

Obecné léčebné postupy

Základem léčby schizofrenie je použití antipsychotik. Ta se užívají u všech forem schizofrenie. V současné době jsou antipsychotika dělena do dvou generací. Rozdíl mezi 1. generací (dříve klasická, konvenční, typická neuroleptika) a 2. generací (dříve atypická neuroleptika) je nejen ve vyšší klinické účinnosti, ale také v lepší snášenlivosti ve prospěch 2. generace. Poslední metaanalýzy [25,45,46,15] však ukazují, že nelze zobecňovat, že by všechna antipsychotika 2. generace byla účinnější a lépe snášená než antipsychotika 1. generace a že pravděpodobně záleží na dávce, daném léčivu a, jak ukazuje klinická praxe, i na individuálním profilu pacienta.

Při stavech úzkosti či agitovanosti, které jsou přítomny především v akutních stadiích a které nelze zvládnout antipsychotiky, se často přidávají benzodiazepinová anxiolytika [37]. Při výskytu afektivních příznaku podáváme antidepresiva či thymostabilizéry (lithium, valproát, carbamazepin). V některých případech (katatonie, neuroleptický maligní syndrom) je účinné použití elektrokonvulzivní terapie (ECT) [23,24]. Mimo farmakologické léčebné metody, které dominují především na počátku onemocnění, jsou duležité také psychoterapeutické intervence, kde je preferován supportivní přístup a přístup orientovaný na realitu. Součástí psychoterapie je psychoedukace pacienta a rodinných příslušníku, nácvik plánování, sociálních interakcí a řešení konkrétních problému. Další nezbytnou součástí komplexní léčby jsou psychosociální intervence (kognitivní rehabilitace, chráněné dílny, chráněné bydlení atd.).

Fáze léčby

Z časového hlediska lze léčbu schizofrenie rozdělit na:

– superakutní,

– akutní,

– stabilizační,

– udržovací (profylaktickou).

Superakutní fáze se týká především floridně psychotických pacientu, kteří mohou být masivně úzkostní, tenzní, agitovaní a tento stav muže progredovat do výrazného neklidu i agresivity. Toto stadium trvá v závislosti na terapeutickém úspěchu minuty až hodiny. V této fázi léčby je naším cílem zklidnění pacienta a navázání duvěryhodného terapeutického vztahu.

Akutní fáze léčby navazuje na fázi superakutní. často jde o úvodní fázi léčby schizofrenie, protože ne všichni pacienti se schizofrenií jsou agitovaní a agresivní. Cílem akutní fáze léčby je snížení především pozitivních příznaku (bludy, halucinace), nepřiměřeného chování a postupného budování náhledu na onemocnění. Toto stadium trvá v optimálním případě 2–3 měsíce, kdy dochází k remisi onemocnění.

Ve stabilizační fázi je navozena remise onemocnění, ale nabytá duševní rovnováha je ještě křehká. Pacient se v této fázi léčby účastní psychoedukačních programu a psychoterapeutických intervencí. Toto stadium trvá asi 6 měsícu.

Během udržovací fáze léčby je stav pacienta stabilní a v optimálním případě je bez psychotických  příznaku. V této fázi léčby je cílem terapie udržet či zlepšit úroveň psychosociálního fungování, kvality života a minimalizovat riziko relapsu onemocnění. Pokud to jde, pak pacienta v této fázi léčby pozvolna zapojujeme do pracovních příležitostí. Po první epizodě schizofrenie by léčba antipsychotiky měla trvat minimálně 1–2 roky. Pokud je dosaženo úplné remise, lze po 1–2 letech antipsychotika postupně vysadit. V ideálním případě se relaps schizofrenie nevrátí. Dlouhodobé studie však ukazují, že se to v 5letém sledování týká jen 2–5 % pacientu. Po objevení relapsu se celý výše uvedený cyklus opakuje. Udržovací léčba by při druhé a další epizodě měla trvat minimálně 5 let.

V posledních letech je předmětem výzkumu preventivní léčba časných (prodromálních) stadií a osob s vysokým rizikem vzniku schizofrenie [50]. Protože jde o léčbu experimentální, žádná klinicky závazná doporučení nebyla stanovena.

Hodnocení léčby

V psychofarmakologických klinických studiích se psychopatologie kvantifikuje pomocí psychometrických posuzovacích škál. Při léčbě schizofrenie se nejčastěji používá škála pozitivních a negativních příznaku schizofrenie (PANSS) [41], krátká psychiatrická hodnotící škála (BPRS) [59] či škála celkového klinického dojmu (CGI) [31]. Škála PANSS obsahuje celkem 30 položek kvantifikujících 7 pozitivních, 7 negativních a 16 všeobecných psychopatologických příznaku. Každá položka je hodnocena bodově od 1 (nepřítomno) do 7 (extrémně vyjádřené). Škála BPRS obsahuje 16 (puvodní škála) či 18 položek (revidovaná škála). Položky jsou hodnoceny obdobně jako v případě PANSS na sedmibodové stupnici. CGI je škála, která  hodnotí tíži onemocnění. Skládá se ze tří globálních položek, z nichž dvě (tíže onemocnění, celkové zlepšení) jsou hodnoceny na sedmibodové stupnici. Třetí položka – index účinnosti – je hodnocena podle proporce terapeutických a nežádoucích účinku.

V krátkodobých (6–12 týdnu) klinických studiích je obvykle za respondéra považován pacient, u něhož dojde ke zlepšení psychopatologie v PANNS či BPRS o ≥≥20–40 %. Z tohoto pohledu je vidět, že označení pacienta za respondéra ještě neznamená, že je automaticky dosaženo remise. Remise je obvykle definována jako nižší skóre než 3 ve všech pozitivních položkách PANNS či CGI méně než 3. Takto definovanou remisi mužeme považovat za remisi klinickou. Dosažení klinické remise však ještě neznamená kompletní psychosociální úzdravu, která znamená návrat na úroveň premorbidního fungování a jež není bohužel u schizofrenního onemocnění častá. I při dosažení klinické či celkové remise je riziko relapsu vysoké, proto je nutné hodnotit i léčbu z dlouhodobého hlediska.

V dlouhodobém hodnocení léčebného účinku se používá doba do objevení se či frekvence relapsu nebo rehospitalizace. Relaps onemocnění je v ruzných studiích definován rozdílně, ale zhruba nastává, pokud je jeden z pozitivních příznaku hodnocen skóre 3 a více. Údaj o rehospitalizacích je citlivější i k negativním příznakum a dalším klinickým i neklinickým obtížím, které se mohou při dlouhodobé léčbě vyskytnout.

Superakutní fáze – zvládnutí akutně neklidného pacienta

U floridně psychotických pacientu se muže vyskytovat neklid, agitovanost i agresivita daná psychotickým vnímáním světa. Než přistoupíme k farmakologické léčbě agitovanosti, je duležité, pokud to jde, navázat s pacientem kontakt. Již možnost hovořit o svých problémech a pocitech muže vést k podstatnému zklidnění pacienta. Vždy však dbáme na to, abychom neohrozili sebe a ostatní přítomné. Z okolí nemocného je nutné odstranit všechny předměty, které by mohly být použity jako zbraň (popelník, židle). K dispozici musíme mít dostatek personálu [55]. V případě nespolupracujícího agitovaného psychotického pacienta by měla být přesila v poměru 5 : 1. Situaci muže dále zhoršit nadměrná stimulace, je vhodné například vypnout televizi nebo rádio. K agitovanému nemocnému se nikdy neotáčíme zády, mluvíme klidným tichým hlasem, vyptáváme se na jeho konkrétní potřeby. Je duležité navázat oční kontakt, ale musíme být připraveni jej ukončit, pokud to nemocného znervózňuje [55].

Pacientovi podáváme jasné informace o tom, co se s ním bude dít, proč a jaký lék dostává, co muže očekávat on a co očekává lékař. Duležitá je i léková forma podávaného přípravku: parenterální podání muže být paranoidním nemocným někdy prožíváno jako útočné narušení tělesné integrity [44].

Pacientovi nabízíme nejprve přípravky aplikované perorálně (obr. 1). S výhodou mužeme použít perorální roztoky či antipsychotika v kapičkách (risperidon, haloperidol), které jsou podle osobních zkušeností autora těmito pacienty lépe přijímány a jejich požití je lépe kontrolováno ve srovnání s tabletami. Přínosem muže být i zavedení rychle rozpustné tablety olanzapinu, i když nástup účinku je obdobný jako při podání klasické tablety. Antipsychotika podáváme bui samotná, či je mužeme kombinovat s benzodiazepinovými anxiolytiky [2,4].

Použití benzodiazepinových anxiolytik (lorazepam, midazolam, alprazolam, clonazepam) k léčbě akutní agitovanosti schizofrenních pacientu je dobře dokumentováno ve 33 dvojitě slepých studiích [37].

Pokud nemocný nespolupracuje či je intenzita agitovanosti vysoká a je nezbytný co nejrychlejší účinek, přistupujeme k nitrosvalové (i.m.) aplikaci

farmak. K dispozici jsou nejen antipsychotika 1. generace (haloperidol, chlorpromazin a levomepromazin), ale i antipsychotika 2. generace (olanzapin a ziprasidon). Obě léčiva (olanzapin a ziprasidon) jsou minimálně stejně účinná a obecně lépe snášená než haloperidol [66,67] a patří mezi léky první volby u pacientu se schizofrenií. Zdá se, že budou patřit i mezi léky první volby u pacientu s akutní agitovaností. Chlorpromazin a levomepromazin mají poměrně hodně nežádoucích účinku, např. hypotenzi, kolapsy a tachykardii, a z tohoto pohledu by nová generace antipsychotik měla být bezpečnější. Přímé porovnání i.m. forem těchto přípravku však dosud nebylo provedeno.

Pokud nelze podat benzodiazepinová anxiolytika p.o. v tabletách nebo roztoku (clonazepam), mužeme je aplikovat i.m. (diazepam či clonazepam). Musíme si však uvědomit, že při i.m. aplikaci diazepamu dosáhneme ve srovnání se stejnou dávkou p.o. jen 60% hladiny v plazmě. Maximálních koncentrací v plazmě je dosaženo také později ve srovnání s p.o. podáním, jakož i nástupu sedativního účinku. Obdobně je tomu i u clonazepamu, a proto lze preferovat, pokud to jde, jejich p.o. podání. Z dalších benzodiazepinu je možné použít v léčbě akutní agitovanosti i.m. aplikovaný midazolam či flunitrazepam, které se v malých studiích ukázaly srovnatelné s i.m. haloperidolem [79,52,16].

Pokud nepomáhají antipsychotika nebo anxiolytika, obě skupiny kombinujeme [2,4]. Pokud se nám přesto nepodaří pacienta zklidnit či jsou opakované i.m. aplikace spojeny s velkým fyzickým odporem, lze využít semidepotní formu zuclopenthixolu, která muže zajistit klinický účinek trvající až 3 dny.

V případech, že hrozí akutní ohrožení od agresivního psychotického pacienta a farmakologické intervence jsou neúčinné či nejsou možné, zbývá jako nejkrajnější krok, na kterém se shodla skupina expertu, fyzické omezení či izolace pacienta [2] – tab. 1, obr. 1.

Akutní fáze léčby schizofrenie

Zatímco v superakutní fázi léčby schizofrenie vystačíme někdy s benzodiazepinovými anxiolytiky, je v akutní fázi léčby schizofrenie nezbytné užití antipsychotik. Na základě konsenzu expertu jsou doporučována jako léky první volby  antipsychotika 2. generace [51]. V recentní metaanalýze se však ne všechna zastoupená antipsychotika druhé generace (AP2) odlišovala statisticky významně od antipsychotik první generace [15]. Nejlépe vyšel ze srovnání clozapin, který byl nejúčinnějším ze všech antipsychotik 2. generace. Pro své možné nežádoucí účinky (především agranulocytóza) je clozapin v mnohých vodítkách doporučován pro léčbu farmakorezistentních stavu, je však otázkou, zda by se mnohdy nevyplatilo sáhnout k němu dříve. Recentní dvojitě slepá studie srovnávající clozapin s chlorpromazinem prokázala rychlejší nástup účinku a delší dobu udržení remise při  podávání clozapinu pacientum s 1. epizodou schizofrenie, i když  rozdíl mezi počtem dosažených remisí se mezi oběma léky nelišil [49]. V Davisově metaanalýze [15] byly ve srovnání s antipsychotiky 1. generace statisticky významně účinnější: clozapin, amisulprid, risperidon, olanzapin. Zotepin, aripiprazol, sertindol, quetiapin, ziprasidon a remoxiprid – nebyly signifikantně účinnější než antipsychotika 1. generace. Volba antipsychotik vychází především z individuálního profilu pacienta, kdy bereme v úvahu profil nežádoucích účinku a zdravotní stav (tab. 2).

Pokud to jde (spolupracující, relativně klidný pacient), začínáme s nízkými dávkami. Minimální účinné dávky antipsychotik u první a rekurentní epizody ukazuje tab. 3. Dávky antipsychotik postupně zvyšujeme v intervalu 1–2 týdnu, pokud nevidíme žádnou či jen minimální změnu stavu. U většiny pacientu se doporučuje terapie jedním antipsychotikem. V případě potřeby mužeme antipsychotika kombinovat s thymoprofylaktiky (schizoafektivní porucha), benzodiazepinovými anxiolytiky (úzkost, neklid) (cave na interakce), hypnotiky (nespavost). Účinnost antipsychotika nelze posuzovat dříve než za 4 týdny. Pokud nepozorujeme žádné zlepšení a dosáhli jsme maximálních povolených či snášených dávek, antipsychotikum změníme. Jinak zvýšíme dávku stávajícího antipsychotika na maximální a pokračujeme v léčbě ještě 2 týdny (obr. 2) (tab. 3). Pokud jsme dosáhli uspokojivého zlepšení, pokračujeme dále v léčbě tímto antipsychotikem v dosažené dávce. Jinak přecházíme na jiné antipsychotikum a jeho účinnost zhodnotíme obdobně za 4 týdny. Pokud se stav výrazně nemění ani po podání dvou antipsychotik, máme před sebou velice pravděpodobně farmakorezistentního pacienta (viz oddíl farmakorezistence).

Někdy vidíme v této fázi terapie výrazné klinické zlepšení, ale objevují se nežádoucí účinky, které mohou do budoucna výrazně ovlivnit pacientovu další duvěru v toto antipsychotikum. Některé nežádoucí účinky mužeme úspěšně korigovat přídatnou medikací: parkinsonismus (anticholinergika), dystonie (anticholinergika), akatizie (b-blokátory, BZD), ale i u té musíme zvážit, zda je z dlouhodobého hlediska možná. V případě jiných nežádoucích účinku musíme rovnou změnit antipsychotikum, např. při prodloužení QT intervalu. Psychoterapeutické aktivity v této fázi léčby mají především podpurnou a edukativní formu, která se snaží o získání duvěry k terapeutovi, náhledu na onemocnění a získání pacienta pro léčebnou spolupráci. V této fázi léčby je také duležité kontaktovat rodinné příslušníky, které informujeme o povaze onemocnění a snažíme se, aby vytvořili chápavé a podporující terapeutické prostředí [54].

Po 6týdenní léčbě antipsychotiky dosahuje přibližně 60 % pacientu remise či má jen mírné příznaky, zbytek pacientu má střední až závažné psychotické příznaky. U 8 % pacientu  nedochází ke zlepšení, či se objevuje naopak zhoršení [38,57]. Tato fáze se odehrává nejčastěji během hospitalizace, ale u dobře spolupracujících pacientu, kde jsou zachycena časná stadia onemocnění nebo psychotické příznaky nejsou floridní, lze zvládnout tuto léčebnou fázi i ambulantně. To má své výhody (např. pacient není konfrontován s prostředím lužkových psychiatrických zařízení, což muže být faktor snižující pocit stigmatu), ale i nevýhody (nedochází ke snížení stresových podnětu ze sociálního prostředí, nelze pružně přizpusobovat medikaci).

Stabilizační fáze

Ve stabilizační fázi se snažíme podpořit pacienta a minimalizovat stresové situace, abychom omezili riziko relapsu během přechodu pacienta zpět do jeho sociálního prostředí. Tím se v praxi myslí snížení pracovních nároku a očekávání jak pacientových, tak jeho nejbližších, které je po úřední stránce stvrzeno pokračující pracovní neschopností. Na začátku této fáze přechází nejčastěji hospitalizační péče v péči ambulantní (denní sanatoria či klasická ambulantní péče) a je nesmírně duležité, aby na sebe tyto formy péče navazovaly. Koncem hospitalizace ověřujeme krátkými propustkami začleňování pacienta do jeho sociálního prostředí.

Pokud došlo díky terapii antipsychotiky ke zlepšení, měli bychom pokračovat úspěšným antipsychotikem ve stejné dávce přibližně 6 měsícu [35]. V této fázi léčby se po vymizení pozitivních příznaku mohou naplno projevit příznaky negativní, které mohly být v akutní fázi maskovány. Pokud pacient užívá antipsychotika 1. generace, přejdeme na antipsychotika 2. generace, pokud je již pacient má, přejdeme na jinou účinnou látku z této skupiny. Pokud chceme vyměnit antipsychotikum u stabilizovaného pacienta, je lépe použít zkříženou titraci (postupné zvyšování nového antipsychotika a současně postupné snižování starého antipsychotika), než náhle vysadit staré antipsychotikum a nasadit antipsychotikum nové. Negativní příznaky jsou spolu s kognitivním deficitem jedním z největších úskalí léčby schizofrenie. Někdy se za negativními příznaky skrývá postschizofrenní deprese, která muže být indukována vysokými dávkami klasických antipsychotik, a pak jsou na místě  antipsychotika 2. generace, případně antidepresiva ze skupiny zpětného vychytávání serotoninu, pokud se depresivní příznaky objeví při terapii antipsychotiky 2. generace.

Pacient se v této fázi léčby účastní psychoterapeutických intervencí, které mají stále podpurný a edukativní charakter, ale mohou být méně direktivní a strukturované než v akutní fázi.

Udržovací (profylaktická) fáze

V této fázi léčby je pacient v optimálním případě bez psychotických příznaku, případně se vyskytují, ale jsou v pozadí a neovlivňují výrazně fungování pacienta. I když je pacient v úplné remisi, je nutné podávat antipsychotika, abychom  udrželi zlepšení a zabránili rozvoji relapsu. Používáme obvykle nižší dávky antipsychotik než ve fázi akutní a stabilizační, avšak musíme být ostražití, zda se neobjevují časné příznaky relapsu.

V této fázi onemocnění se mohou vyskytnout některé nežádoucí účinky dlouhodobé léčby antipsychotiky, jako je porucha glycidového metabolismu s hyperglykémií, porucha lipidového metabolismu, amenorea daná zvýšeným prolaktinem či výskyt tardivních dyskinezí [14]. Na pacienta mohou také dolehnout nežádoucí účinky, které se objevují již v časnějších stadiích léčby, ale nejsou tak silně uvědomovány (přibývání na hmotnosti, útlum, sexuální poruchy) a jež mohou vést k předčasnému vysazení medikace. Možné nežádoucí účinky antipsychotik monitorujeme (tělesná hmotnost, EKG, jaterní testy, glukózový a lipidový metabolismus, prolaktin), aktivně se na ně dotazujeme a udržovací léčbu podle nich upravujeme.

Nedostatečnou spolupráci při léčbě řešíme podáváním depotních forem. Jejich trvalé podávání vede ke snížení rizika relapsu, ale muže být doprovázeno dlouhodobými komplikacemi léčby, negativní symptomatologií, ztrátou iniciativy, tardivními motorickými poruchami [44].

U stabilního pacienta, který nemá pozitivní příznaky, mužeme dávku antipsychotika postupně redukovat. Po první atace schizofrenního onemocnění by léčba antipsychotiky měla trvat minimálně jeden až dva roky, ale délku trvání udržovací léčby je lépe neohraničovat. Pokud se u pacienta s první epizodou schizofrenie nevyskytly pozitivní příznaky v pruběhu jednoho roku udržovací terapie, mužeme vyzkoušet

antipsychotikum pozvolna vysazovat (zvláště pomalu a postupně vysazujeme clozapin a quetiapin!!!). Musíme však provádět časté kontroly, abychom zachytili případné časné prodromy hrozícího relapsu a pacienti i příbuzní by měli být poučeni o příznacích hrozícího relapsu a o krizovém plánu [35]. I u dobře zaléčených pacientu, u kterých byla vysazena antipsychotika, docházelo k relapsu u 75 % z nich během 6–24 měsícu po jejich vysazení [39]. Antipsychotika nevysazujeme u pacientu se suicidiálním pokusem, násilím a agresivním chováním v anamnéze. U pacientu s více než jednou epizodou by udržovací léčba měla trvat minimálně 5 let. Bohužel i u 30 % z těch pacientu, kteří užívají udržovací dávky antipsychotik, se v prvním roce objeví relaps. Je to však výrazně méně (65 %) než u těch, kteří užívají v prvním roce placebo [62a].

Psychoterapeutické intervence zahrnují reedukaci a nácvik pracovních, sociálních dovedností [12] a rehabilitaci kognitivních funkcí [41a]. Vhodné je, aby pracovní zatížení probíhalo v počátcích v chráněném prostředí, které toleruje nižší výkonnost, která muže být dána kombinací kognitivního deficitu a psychofarmakologické terapie.

Relaps

Relaps schizofrenie  se objevuje u 80 % neléčených pacientu, a proto je nutná udržovací terapie. Bohužel do současné doby neumíme identifikovat 20 % pacientu, kteří nerelabují po vysazení medikace a nepotřebují tak dlouhodobou léčbu antipsychotiky [39,25]. Po zastavení léčby muže být relaps zpožděn o 2–6 měsícu, kdy se pacienti cítí obvykle lépe (nejsou ještě psychotické příznaky, a navíc chybí nežádoucí účinky). Při relapsu schizofrenie je duležité zjistit, zda lze vysledovat sociální (např. rozvod, ztráta zaměstnání) či psychologické faktory (silniční kontrola, návštěva kontrolora) vedoucí ke znovuobjevení psychózy. Další postup také záleží na tom, zda se relaps objevil, přestože pacient užíval antipsychotika, nebo protože antipsychotika neužíval – vysadil je sám, či byla vysazena po vzájemné dohodě s lékařem (obr. 3). Pokud se relaps objevil, přestože pacient užíval antipsychotika, je vhodné zkontrolovat, zda je pacient vskutku užíval v doporučené dávce. Pokud toto antipsychotikum pacient snášel dobře a mužeme dávku antipsychotika zvýšit, pokračujeme s tímto antipsychotikem ve vyšších dávkách. Pokud pacient dávku snížil, ptáme se, zda se neobjevily nějaké nežádoucí účinky, které jej k tomu vedly. Pak bychom volili jiné antipsychotikum, které postrádá tyto nežádoucí účinky. Nejčastěji dochází k relapsu, protože pacienti sami léky vysadí. Někdy to muže být vlivem nežádoucích účinku, jindy tím, že se pacienti cítí již dobře a nechtějí dále užívat léky. Je duležité rozpoznat, do které kategorie pacient patří, neboť u první skupiny volíme následně antipsychotika, jež postrádají nežádoucí účinky, které vedly k vysazení léčby, u druhé skupiny mužeme pokračovat s puvodním antipsychotikem a pacienta podrobně edukujeme. Pokud se relaps objeví po plánovaném vysazení, vracíme se k úspěšnému antipsychotiku z minulosti a pokračujeme v jeho podávání alespoň 5 let.

Farmakorezistence

Farmakorezistence bývá ve studiích definována odlišně. V jedné z nejuznávanějších studií, kdy byl srovnáván účinek clozapinu a chlorpromazinu u farmakorezistentních pacientu se schizofrenií, byla farmakorezistence definována jako selhání v odpovědi na tři klasická antipsychotika (ruzné chemické skupiny a vždy byl použit haloperidol) podávaná v dostatečné dávce (min. 1000 chlorpromazinových ekvivalentu) a dostatečně dlouho (minimálně 6 týdnu). V této studii byl clozapin významně účinnější (30 % respondéru) než chlorpromazin (4 % respondéru) [40]. Vyšší účinnost clozapinu v léčbě farmakorezistentních pacientu ve srovnání s antipsychotiky 1. generace potvrdily také některé [10], nikoliv však všechny metaanalýzy [56]. Jako rezistentní pacienti jsou hodnoceni nejen ti, kteří se nelepší, ale také pacienti, kteří netolerují vedlejší příznaky. Podle odhadu je 30–60 % pacientu farmakorezistentních [48].

V současné době, kdy jsou doporučována jako léky první volby antipsychotika 2. generace, by měla být vyzkoušena alespoň dvě antipsychotika z této generace s odlišným mechanismem účinku. Předtím než je jedno antipsychotikum vyhodnoceno jako neúčinné, mělo by být podáváno v maximální dávce. Také je vhodné ověřit léčebnou spolupráci pacienta (změření plazmatické hladiny antipsychotika, změření prolaktinémie – jen u antipsychotik zvyšujících prolaktin). U nespolupracujících pacientu je výhodné užití depotních antipsychotik (tab. 4). Některé dvojitě slepé studie ukazují srovnatelný účinek olanzapinu [73] či risperidonu s clozapinem [7] u farmakorezistentních schizofrenních pacientu, ale většinou se jedná o populace pacientu, kteří byli hodnoceni „měkčími" než Kaynovými kritérii farmakorezistence [40].

Pokud ani po clozapinu nebo dalším antipsychotiku 2. generace nedojde ke zlepšení stavu, je vhodné přistoupit ke kombinaci antipsychotik či jiné augmentační strategii (tab. 5). Jednou z mála oduvodněných a studií potvrzených kombinací antipsychotik se jeví kombinace clozapinu se selektivním antidopaminergním antipsychotikem – sulpiridem [63]. V jedné kazuistické sérii je popsána také augmentace clozapinu haloperidolem [61]. V randomizované, placebem kontrolované, překřížené studii bylo přidání lamotriginu (200 mg) ke clozapinu významně účinnější ve srovnání s placebem v redukci pozitivních příznaku a všeobecné psychopatologie u farmakorezistentních pacientu. Ovlivnění negativních příznaku nebylo pozorováno [69a].

Někteří pacienti léčbu clozapinem nesnášejí či je kontraindikovaná. Potom podáváme jiná antipsychotika, která v případě potřeby mužeme kombinovat s benzodiazepiny, lithiem, antiepileptiky [38a] a antidepresivy [77]. V případě neúspěchu lze zvážit elektrokonvulzivní terapii.

Použití benzodiazepinových anxiolytik spolu s antipsychotiky je vhodné ke kontrole psychotického vzrušení, úzkosti, tenze, podrážděnosti a hostility [78]. Terapeutický účinek je rychlý, ale během několika týdnu u většiny pacientu mizí s rozvojem tolerance. Nejsou dukazy, které by ukazovaly, že existují rozdíly v účinnosti mezi benzodiazepinovými anxiolytiky (diazepam, chlordiazepoxid, alprazolam, lorazepam, clonazepam) u pacientu se schizofrenií [78].

Carbamazepin s plazmatickou hladinou 5–18 mg/ml v kombinaci s antipsychotiky vede ke snížení EEG abnormit, poruch chování, agresivity, úzkosti a deprese [64]. Podávání carbamazepinu jako přídatné medikace k antipsychotikum nevedlo po 4 týdnech dvojitě slepého, placebem kontrolovaného sledování ke snížení psychotických příznaku [58]. Užití carbamazepinu bylo účinné u antipsychoticky rezistentních „schizofrenních" pacientu s nerozpoznanou epilepsií, kde byly psychotické příznaky zpusobeny komplexními parciálními záchvaty [8].

Valproát kombinovaný s haloperidolem snižoval hostilitu [17] a vedl také ke snížení CGI a negativních příznaku ve srovnání s placebem [75]. Kombinace olanzapinu či risperidonu s valproátem v dávkách 15–30 mg/kg/den vedla k signifikantnímu zlepšení v celkové škále PANNS i podškále pozitivních příznaku a účinek byl rychlejší ve srovnání s monoterapií jednotlivými antipsychotiky [9].

Ačkoliv je po augmentaci lithiem popisováno v dřívějších studiích zlepšení psychotických příznaku [35], studie z posledních let toto zlepšení nepotvrzují [13,62,76]. Kombinace lithia s antipsychotiky je účinnější u schizoafektivních  pacientu, u pacientu s afektivními epizodami v anamnéze a u schizofrenních pacientu s afektivní komponentou, kde terapeuticky ovlivňuje především úzkost a náladu [3,70], než u pacientu bez afektivní komponenty [65]. Při léčbě lithiem je nutné kontrolovat plazmatické hladiny lithia tak, aby byly v rozmezí 0,5–0,2 mmol/l.

ECT bylo účinné v monoterapii či v kombinaci s antipsychotiky první generace u některých pacientu s akutní schizofrenií [23], především však u katatonní formy a schizoafektivní poruchy [24]. Účinné použití ECT u terapeuticky rezistentní formy schizofrenie je dokumentováno v kombinaci s klasickými antipsychotiky i clozapinem v několika kazuistických sděleních a sériích [69b]. V dosud jediném nejsystematičtějším otevřeném sledování, které hodnotilo účinek ECT u farmakorezistentních pacientu se schizofrenií, kteří nezareagovali na clozapin, bylo u 15 pacientu provedeno  15,9 Ī4,2 aplikací ECT současně s podáváním olanzapinu a risperidonu. Tato skupina byla srovnávána s farmakorezistentními pacienty, kteří nezareagovali na clozapin, odmítli ECT a byli léčeni srovnatelnými dávkami risperidonu a olanzapinu. Skupina léčená ECT dosáhla statisticky významného zlepšení pouze v celkové hodnotící škále (GAS) a CGI. Byl zaznamenán trend k redukci pozitivních a negativních příznaku, který však nedosahoval statistické významnosti. Z 15 pacientu se 6 nezlepšilo v CGI, u 5 bylo zaznamenáno zlepšení trvající 2 měsíce od ukončení ECT, u 4 byla zahájena druhá série ECT, protože po úvodním zlepšení došlo po 3–6 týdnech k relapsu [69b]. Po 3–6 měsících od ukončení ECT se stav pacientu, kteří se zlepšili, vrátil do stavu před léčbou. Toto zjištění vede k úvaze, že by u respondéru na ECT mohla být udržovací terapie ECT, která je popisována v kazuistických sděleních a jež je prováděna v intervalu 1x týdně až 1x měsíčně [69b] – tab. 5.

Experimentální postupy v léčbě schizofrenie

Na rozdíl od předchozích oddílu, kde se údaje o léčbě opírají především o dobře prozkoumané postupy či o postupy dlouhodobě klinicky používané, budou v této části zmíněny postupy, které jsou zatím méně vědecky podložené, vedly k příznivým výsledkum jen u malé skupiny nemocných či pouze k malému, ale statisticky významnému účinku. Tváří v tvář reálnému pacientovi, který je farmakorezistentní, je na zvážení lékaře a pacienta, zda se pokusí o některý z následujících kroku.

U perzistentních sluchových halucinací vedla aplikace repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) – 1 Hz, na levou temporo-parietální kuru – k redukci sluchových halucinací [36]. Účinek přetrvával u 52 % pacientu i po 15 týdnech od poslední aplikace rTMS. Aplikace rTMS na levou dorzolaterální prefrontální kuru o frekvenci (10 Hz) vedla k signifikantní redukci negativních příznaku schizofrenie. Při terapii však bylo pozorováno mírné zhoršení pozitivních příznaku [43].

D-cykloserin v dávce 50 mg/den v kombinaci s AP1 a risperidonem, nikoliv však clozapinem, zlepšoval negativní příznaky o 23 %, respektive o 10 % [21].

Přidání glycinu 0,8 g/kg/den u rezistentních schizofreniku ukázalo významné snížení negativních a kognitivních příznaku. Nejlepší výsledky byly u pacientu s nízkou hladinou glycinu před léčbou [33]. Glycin v dávce 60 g/den neměl významný účinek po přidání ke clozapinu [20], ale v jiné studii vedl ke 34% redukci negativních příznaku u pacientu léčených ruznými antipsychotiky (převažoval clozapin a olanzapin) [39a].

Po podání dopaminergních agonistu bromocriptinu [47], terguridu [68] a dexamphetaminu [71a] bylo pozorováno snížení negativních příznaku alespoň u některých subpopulací pacientu.

Aplikace estradiolu deseti  pacientkám, u kterých se objevila psychóza během přechodu, vedla u všech k rychlému vymizení psychotických příznaku do dvou týdnu od začátku léčby monoterapií estradiolem [1].

Přidání w-3 mastných kyselin, jako je např. kyselina eikosapentaenová, po dobu 3 měsícu v dávce 2–3 g spolu s antipsychotiky, zvláště pak clozapinem [60], muže vést ke zlepšení negativních i pozitivních příznaku schizofrenie, jakož i dyskinezí [19].

Léčba schizofrenie zaměřená na jeden cílový syndrom či příznak

Na počátku léčby schizofrenie se snažíme ovlivnit všechny příznaky onemocnění, v pozdějších stadiích onemocnění se muže stát, že jeden syndrom či příznak výrazně dominuje nad ostatními. Pak je vhodné zaměřit se především na tento cílový příznak. Možnosti léčby zaměřené na jeden cílový syndrom či příznak ukazuje tab. 6.

Závěr

Zavedení antipsychotik v 50. letech minulého století znamenalo velký posun v léčbě schizofrenie a umožnilo i její ambulantní léčbu, otevření léčeben a jejich částečné vyprázdnění. Antipsychotika první generace jsou účinná především ve zvládání pozitivních příznaku schizofrenie, kognitivní funkce a negativní příznaky ovlivňují pouze minimálně. To odráží pozorování [32], že výsledný funkční stav se jen minimálně zlepšil, porovnáváme-li období mezi lety 1890–1980. Pokud chceme dosáhnout úplné psychosociální úzdravy pacienta, nemužeme se spokojit jen se zlepšením pozitivních příznaku, ale musíme také pozitivně ovlivnit negativní příznaky a kognitivní funkce. Ty jsou totiž více než psychotické příznaky spojeny s úrovní psychosociálního fungování [30]. Velligan [71] ukázal, že neurokognitivní deficit je mnohem silnějším prediktorem komunitního fungování než pozitivní, a dokonce i negativní příznaky. Antipsychotika druhé generace minimálně stejně účinně ovlivňují pozitivní příznaky, jsou lépe snášena a některá vedou k částečnému zlepšení negativních a kognitivních příznaku. Antipsychotika druhé generace spolu s psychosociálními intervencemi jsou v současné době standardní léčbou, která je však bohužel jen částečně úspěšná.

Práce byla podpořena grantem MŠMT čR LN00B122.