Léčba uveitid

Charakteristika

Uveitida je nitrooční zánět postihující duhovku, řasnaté těleso a cévnatku. Postižení okolních tkání (rohovka, skléra, sítnice, papila zrakového nervu) může ohrozit zrakovou ostrost – vizus. Uveitida má v rozvinutých zemích 5−10% podíl na praktické slepotě (vizus 0,1 a horší) u osob v produktivním věku a spolu s diabetickou retinopatií patří mezi hlavní příčiny slepoty [1,2]. Hlavní příčinou poklesu vizu u uveitid je katarakta, makulární edém, sekundární glaukom; snížení zrakové ostrosti může nastat také v důsledku zkalení sklivce, jizvení či přítomnosti epiretinální membrány v makule nebo v důsledku odchlípení sítnice [3].

Uveitida může být způsobena infekcí, autoimunitními mechanismy, úrazem nebo oční operací, nicméně asi ve 30−40 % případů zůstává příčina zánětu neznámá [3,4]. Určení etiologie uveitidy je nezbytné pro stanovení postupu terapie. Léčebný postup je odlišný u izolované přední uveitidy, zadní uveitidy či panuveitidy. Volba terapeutického postupu závisí tedy na etiologii onemocnění, na predilekčním postižení předního či zadního segmentu oka a také na průběhu nitroočního zánětu [5].

Klasifikace uveitid podle Pracovní skupiny pro standardizaci názvosloví uveitid (Standardization of Uveitis Nomen­cla­tu­re, SUN) z roku 2005 je dosud platná, nicméně se v současné době pracuje na její revizi [6,7], tabulka 1.

Rozhodnutí o zahájení a způsobu léčby nitroočního zánětu závisí na intenzitě zánětu a tíži komplikací, které ohrožují vizus. Léčebný postup je odlišný u akutního a chronického zánětu, také se může lišit u izolovaného nitroočního zánětu a u uveitidy asociované se systémovým onemocněním nebo v případě, že uveitida je projevem maskujícího syndromu. Cílem léčby je minimalizovat aktivitu zánětu, předejít komplikacím, zachovat co nejlepší vizus a ulevit pacientovi od subjektivních obtíží.

Farmakoterapie

Infekční uveitidy

Podle vyvolávajícího agens se používají cíleně virostatika, antibakteriální léky, antimykotika nebo antiprotozoální látky [8].

Virostatika

Systémové podání acikloviru (400−800 mg 5× denně) nebo jeho proléčiva valacikloviru (500 mg 2−3× denně 5−7 dnů) je indikováno při herpetické přední uveitidě, zvláště recidivující, a u retinitidy vyvolané viry herpes simplex a herpes zoster. Lokální přípravky se aplikují v případě herpetické a cytomegalovirové keratouveitidy, při dlouhodobé aplikaci mohou mít toxický vliv na epitel rohovky a spojivky. Retinitida způsobená cytomegalovirem je indikována k léčbě ganciklovirem intravenózně v dávce 5 mg/kg 2× denně či jeho proléčivem valganciklovirem perorálně 900 mg 2× denně po dobu 21 dnů. Cidofovir a foskarnet jsou indikovány pro léčbu cytomegalovirové retinitidy a u herpetických infekcí rezistentních na aciklovir. Intravitreálně je možno podat ganciklovir (4 mg), foskarnet (2,4 mg) či cidofovir (20 µg).

Antibakteriální léky

Pro léčbu bakteriálních uveitid je indikováno systémové podání antibiotik (perorálně či parenterálně). V případě bakteriální endoftalmitidy se antibiotika aplikují peroperačně do sklivcového prostoru (vankomycin 1 mg, ceftazidim 2,25 mg, amikacin 0,4 mg). Léčba se řídí klinickým nálezem, po potvrzení infekčního agens z kultivace sklivce či předněkomorové tekutiny se volí účinná látka podle stanovené citlivosti.

Endoftalmitida je závažný, devastující nitrooční zánět, který může vzniknout po penetrujícím úrazu oka či po nitrooční operaci (exogenní endoftalmitida). Endogenní end­oftal­mi­ti­da vzniká hematogenním rozsevem infekčního agens, nezřídka se vyskytuje u pacientů imunokompromitovaných nebo drogově závislých. Nejčastějšími etiologickými agens jsou bakterie a plísně. Léčba musí být zahájena okamžitě a zahrnuje operační odstranění zkaleného sklivce (pars plana vitrektomii) s aplikací antibiotik do sklivcového prostoru (vankomycin, cefalosporiny) a/nebo antimykotik (amfotericin B). Parenterální antibakteriální nebo antimykotická léčba je indikována v případě endogenní endoftalmitidy cíleně podle citlivosti na základě výsledků vyšetření vzorků nitroočních tekutin.

Antimykotika

Mykotická endoftalmitida je hlavní indikací k zahájení léčby antimykotiky podle výsledku kultivace a testu citlivosti. Amfotericin B je vzhledem ke své systémové toxicitě využíván především k intravitreální aplikaci (5−10 µg), je účinný u kandidové a aspergilové infekce. U kandidové endoftalmitidy je indikován celkově flukonazol nebo itrakonazol (intravenózně, perorálně). Itrakonazol je účinný také u aspergilové či histoplazmové infekce. Vorikonazol je antimykotikum určené k léčbě kandidové endoftalmitidy rezistentní na flukonazol a u prokázané aspergilové nebo fusariové infekce, aplikuje se také intravitreálně (50−100 µg).

Antiprotozoální léky

Nejčastějším nitroočním zánětem způsobeným parazitem v zemích střední Evropy a ve Spojených státech amerických je oční forma toxoplazmózy. Původcem je Toxoplasma gondii a většinou se manifestuje jako retinochoroiditida, avšak může být přítomna také papilitida, vitritida a méně často přední uveitida. Doporučováno je několik léčebných schémat, ve světě je často používána trojkombinace pyrimetamin, sulfadiazin a kyselina listová. Dobré zkušenosti máme s monoterapií azitromycinem aplikovaným v dávce 500 mg perorálně první den, dále 250 mg v jedné denní dávce po dobu 6–8 týdnů. Kortikoidy jsou indikovány jen u zrak ohrožující formy, kdy je zánětlivou lézí postižena makula nebo papila zrakového nervu. Nutná je jejich kombinace s antibiotiky, kortikoidy v monoterapii jsou v léčbě toxoplazmové cho­rio­re­ti­ni­ti­dy kontraindikovány. Mebendazol je širokospektré anthelmintikum účinné proti všem vývojovým stadiím helmintů. Indikací léčby je toxokaróza, cysticerkóza, askarióza a giardiáza.

Autoimunitní a idiopatické uveitidy

V léčbě neinfekčních uveitid se užívají protizánětlivé léky ze skupiny nesteroidních antiflogistik, kortikoidů, imunosupresiv a biologické terapie.

Systémová terapie kortikoidy je rezervována pro pacienty se zrak ohrožující uveitidou po vyloučení infekčního původu zánětu. Imunosupresivní přípravky jsou lékem druhé volby při léčbě uveitidy. Jednoznačnou indikací k zahájení léčby imunosupresivy je sympatická oftalmie, Behçetova nemoc, aktivita očního postižení při granulomatóze asociované s polyangiitidou, při revmatoidní artritidě atd. Kontraindikací je uveitida infekční etiologie. Před zahájením léčby je nutné zvážit možné nežádoucí účinky a zhodnotit přínosy a rizika léčby. Léčba se řídí aktivitou a tíží uveitidy, věkem a celkovým zdravotním stavem. Výběr přípravku, dávkování a délka léčby se určují individuálně vzhledem k typu uveitidy a podle klinické odezvy pacienta. Klinické studie na velkých souborech nejsou vzhledem k variabilitě uveitid a jejich relativně raritnímu výskytu k dispozici. Léčba je vedena dostatečně vysokými dávkami a po dostatečně dlouhou dobu, nicméně vždy s ohledem na celkový zdravotní stav a individuální snášenlivost.

V praxi se využívá kombinace nižších dávek kortikoidů a některého z imunosupresiv. Útočné dávky v počátku léčby se snižují podle klinického obrazu a tolerance. Léčba je většinou dlouhodobá a je nutné pravidelně monitorovat možné nežádoucí účinky. Vhodné jsou pravidelné krevní odběry (krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů, jaterní a ledvinné funkce, glykemie, ionty, cholesterol), vyšetření moči, kontroly krevního tlaku a v případě systémové kortikoterapie také denzitometrické vyšetření. Proto je nezbytná úzká spolupráce oftalmologa, praktického lékaře, specialisty daného oboru, ev. imunologa. Pokud je odpověď na léčbu nedostatečná, je vhodné přehodnotit diagnózu a vyloučit možnost benigního či maligního maskujícího syndromu nebo infekci.

Nesteroidní antiflogistika

Tyto přípravky mají účinky protizánětlivé, antipyretické, analgetické a některé působí antiagregačně. Inhibují syntézu prostanoidů (prostaglandinů, tromboxanů, prostacyklinů) podílejících se na rozvoji zánětu a bolesti, a to prostřednictvím cyklooxygenázy. Účinkují v akutní fázi zánětu, chronický zánět neovlivní. V oftalmologii se ve formě kapek používá diklofenak, nepafenak, bromfenak, indometacin a kyselina salicylová. Nesteroidní antiflogistika mají menší protizánětlivý účinek ve srovnání s kortikoidy, ale nezvyšují nitrooční tlak a nemají kataraktogenní účinek. Používají se u některých forem přední i intermediální uveitidy pro doplnění léčby či snížení frekvence kapání kortikoidů. Volba přípravku závisí na zkušenosti lékaře a na snášenlivosti pacienta. Perorální nesteroidní antiflogistika mají nežádoucí účinky především v oblasti gastrointestinálního traktu (eroze, ulcerace), dále mohou zhoršit renální funkce, zvýšit krvácivost, zvyšují riziko kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod.

Kortikoidy

Kortikoidy ovlivňují všechny typy zánětlivých reakcí bez ohledu na příčinu, mají účinek antiedematózní, protizánětlivý a imunosupresivní, působí v akutní i pozdní fázi zánětu. V oftalmologii se podávají lokálně ve formě kapek nebo mastí, periokulárně, intraokulárně, perorálně, intramuskulárně nebo intravenózně. Kortikoidy mají nízkou toxicitu, nicméně nežádoucí účinky se vyskytují často, a to v závislosti na druhu léčiva, dávce a délce podávání. Dlouhodobá léčba lokálními i systémovými kortikoidy má kataraktogenní účinky a u některých pacientů může zvýšit nitrooční tlak (steroidní glaukom).

Lokální kortikoterapie

Kortikoidy aplikované lokálně ve formě kapek a mastí dobře pronikají do předního segmentu oka, což zajišťuje dobrý protizánětlivý efekt u většiny předních uveitid, minimální efekt mají v léčbě intermediální a zadní uveitidy. Volba přípravku závisí na protizánětlivém účinku a na průniku do přední komory (tab. 2), četnost aplikace na typu a intenzitě zánětu. Při zklidnění přední uveitidy prodlužujeme intervaly mezi dávkami a v průběhu několika týdnů léčbu postupně ukončujeme. Zpočátku se doporučují látky se silnějším účinkem – prednizolon nebo dexametazon, při zmírnění zánětu se pokračuje v léčbě například fluorometolonem, abychom snížili riziko nežádoucích účinků kortikoidů.

Periokulární kortikoterapie

Subkonjunktivální aplikace dexametazonu je využívána u těžké přední uveitidy nereagující dostatečně na lokální léčbu kapkami. U intermediální či zadní neinfekční uveitidy se používá parabulbárně betametazon (rychlý nástup účinku), metylprednizolon nebo triamcinolon (pozvolnější nástup účinku). Podání kortikoidů periokulárně je nutno dobře zvážit, možné komplikace mohou být závažné: exacerbace sklerokeratitidy až skleromalacie u pacientů se systémovým onemocněním pojiva, zvýšení nitroočního tlaku u citlivých pacientů, mohou přispět k fibróze zevních očních svalů či k okluzi centrální sítnicové vény, injekce v blízkosti bulbu může vést k jeho perforaci.

Nitrooční aplikace kortikoidů

Nitroočně aplikované kortikoidy v netoxické dávce (triamcinolon 4 mg a dexametazon 0,4 mg) jsou lékem volby u neinfekční chronické uveitidy, která je komplikována cystoidním makulárním edémem. Výhodné je použití depotního implantátu s pozvolným a dlouhodobým uvolňováním kortikoidu v oku, který se aplikuje přes pars plana. V České republice je registrován nitrooční depotní implantát s obsahem 700 µg dexametazonu s délkou účinku půl roku. Implantát umožňuje vyhnout se systémové léčbě kortikoidy. Nitrooční aplikace kortikoidů může být komplikována zvýšením nitroočního tlaku, kataraktou, sterilní i infekční endoftalmitidou a odchlípením sítnice.

Systémová kortikoterapie

Kortikoidy jsou stále lékem první volby u pacientů s těžkým zrak ohrožujícím průběhem uveitidy autoimunitní etiologie. Výhodné je při těžkém akutním stavu či při exacerbaci chronického onemocnění léčbu zahájit třemi pulzy metylprednizolonu v dávce až 1 g/den, pokud je pacient toleruje z hlediska celkového zdravotního stavu. Poté je možné pacienta převést na perorální léčbu, nejčastěji je používán prednizon v úvodní dávce 0,5–1,0 mg/kg/den s postupnou detrakcí dle klinického obrazu a celkového zdravotního stavu, udržovací denní dávka bývá 5–10 mg prednizonu. Perorální kortikoidy je možné vysadit, pokud je nitrooční zánět stabilizován po dobu 2–3 měsíců.

Metylprednizolon je doporučen především u dětí nebo v případě kontraindikace prednizonu. Dávkování odpovídá prednizonu v přepočtu: 5 mg prednizonu = 4 mg metylprednizolonu. Před plánovanou oční operací u některých pacientů doporučujeme navýšit systémovou léčbu kortikoidy přibližně tři dny před výkonem na dávku 0,5 mg/kg/den u prednizonu. Peroperačně lze podat metylprednizolon intravenózně, hydrokortizon intramuskulárně nebo kortikoid aplikovat lokálně (subkonjunktiválně, pod Tenonovu fascii, periokulárně či intravitreálně). Po výkonu se perorální dávka snižuje dle klinického nálezu na dávku udržovací nebo se kortikoidy zcela vysadí.

Mydriatika a cykloplegika

Součástí léčby přední uveitidy jsou mydriatika a cykloplegika. Významně snižují dyskomfort pacienta tím, že uvolňují spasmus ciliárního svalu a sfinkteru zornice, dále také zabraňují tvorbě zadních synechií a snižují intenzitu zánětlivých projevů v přední komoře. Vhodný přípravek se volí podle intenzity a délky trvání mydriázy (tab. 3). Mydriatika jsou u některých typů uveitidy nezbytná, nicméně u herpetických uveitid je nutné mydriatika aplikovat s opatrností pro možnost ireverzibilní mydriázy. V akutní fázi u těžkých uveitid je někdy nezbytná subkonjunktivální aplikace adrenokokainu k dosažení mydriázy a přerušení synechií (0,2 ml dexametazonu + 0,2 ml adrenalinu + 0,2 ml kokainu, s opatrností u pacientů s kardiovaskulárními chorobami).

Imunosupresivní a imunomodulační léčba

Monoterapie kortikoidy není často u těžších zrak ohrožujících uveitid dostačující. V případě četných nežádoucích účinků či nemožnosti snížit dávku kortikoidů z důvodu aktivity zánětu je vhodné přistoupit ke kombinované imunosupresivní léčbě, kdy ke kortikoidům přidáváme další imunosupresivum (tab. 4). Imunosupresivum se volí podle typu očního onemocnění a také podle celkového onemocnění, které souvisí s uveitidou [8,9].

Zástupcem imunosupresiv první volby pro většinu autoimunitních uveitid je cyklosporin A. Do klinické praxe byl zaveden v 70. letech 19. století a s jeho použitím jsou dlouhodobé klinické zkušenosti. Cyklosporin A je možné podávat všem věkovým kategoriím, nejčastěji v zahajovací dávce 3 mg/kg/den rozdělené do dvou denních dávek, dávku je možné zvýšit až na 5 mg/kg/den. Výhodou je možné měření sérové koncentrace cyklosporinu A (doporučené rozmezí je mezi 80–250 ng/ml). Avšak i nízká sérová koncentrace cyklosporinu < 40 ng/ml může být při korelaci s klidným klinickým nálezem známkou účinné léčby a její ukončení může vést k relapsu nitroočního zánětu. Účinek obvykle nastupuje za 7–14 dnů od zahájení léčby, proto je výhodné při zahájení léčby aplikovat intravenózní pulz kortikoidů. Účinek cyklosporinu A tak nastupuje v době, kdy je již pacient převeden na perorální kortikoidy.

Podobný mechanismus působení jako cyklosporin A má takrolimus, nicméně jeho účinek u uveitid je malý. Nejsilnějším imunosupresivem používaným v oftalmologii je cyklofosfamid. Je doporučen k léčbě těžkého průběhu nitroočního zánětu u systémových vaskulitid (morbus Behçet, granulomatóza asociovaná s polyangiitidou, revmatoidní artritida). Pro možné závažné nežádoucí účinky by léčba cyklofosfamidem neměla být delší než několik měsíců, maximálně dva roky, preferována je pulzní intravenózní terapie. Cyklofosfamid se nedoporučuje kombinovat s jinými imunosupresivy pro jeho silný antiproliferativní účinek. Azathioprin, metotrexát a mykofenolát mofetil patří do skupiny slabších a bezpečnějších léků s antiproliferativním účinkem, které se často kombinují s kortikoidy i s jinými imunosupresivy. Jejich účinek nastupuje během 6–8 týdnů. Metotrexát se kombinuje s kortikoidy u dětí při léčbě sarkoidózy, juvenilní idiopatické artritidy a pars planitidy. Mykofenolát mofetil se stále častěji používá ke kombinované léčbě autoimunitních uveitid, má méně nežádoucích účinků. Interferon alfa je imunomodulans, které je nutno používat s opatrností pro jeho možné nežádoucí účinky na centrální nervový systém (deprese, riziko sebevraždy) a u dětí pro možnost inhibice růstu. Podává se subkutánně, zpočátku denně.

Biologická léčba

Významný posun v léčbě autoimunitních uveitid nastává díky stále se rozšiřujícímu spektru biologické terapie. U autoimunitních uveitid tyto léky významně zlepšily prognózu vidění u pacientů se zrak ohrožující uveitidou a díky lepší toleranci také zvýšily kvalitu života pacientů. Hlavními zástupci jsou léky ze skupiny monoklonálních protilátek proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti TNFα: infliximab, etanercept a adalimumab). Podávají se v infuzích (infliximab) nebo subkutánně (etanercept a adalimumab) podle zavedených terapeutických schémat.

Adalimumab je schválen pro léčbu neinfekční chronické přední uveitidy u dětí a u dospělých pro léčbu neinfekční intermediální, zadní uveitidy a panuveitidy. Adalimumab má vzhledem ke své humanizované formě mnohem lepší snášenlivost. Silný protizánětlivý účinek u uveitid prokázal infliximab, a to u pacientů s těžkým průběhem systémových vaskulitid (morbus Behçet, granulomatóza aso­cio­va­ná s polyangiitidou). Etanercept podle mnoha studií nemá u očních zánětů tak dobré terapeutické účinky. Další možné léky s prokázaným účinkem v klinických či kazui­stických studiích jsou anti CD20 (rituximab), anti IL-6 (tocilizumab), anti IL 17 (sekukinumab), anti IL 12 a IL 23 (ustekinumab), dosud však nebyly schváleny pro léčbu očních onemocnění.

Aktuální doporučení

Léčba uveitid je komplexní a často dlouhodobá, využívá lokální i systémovou terapii, řídí se etiologií a průběhem uveitidy, intenzitou zánětu, subjektivními obtížemi a zrak ohrožujícími komplikacemi. V současné době se nejvíce rozvíjejí možnosti biologické léčby autoimunitních uveitid. Stále přibývají klinické studie testující nové monoklonální protilátky, cytokiny a kostimulační molekuly pro léčbu systémových autoimunitních, revmatologických onemocnění a vaskulitid a mají terapeutický efekt také u neinfekčních zrak ohrožujících uveitid.