Léčiva v první linii léčby roztroušené sklerózy

Účastníci již třetí konference Neurologie pro praxi, která se konala ve dnech 27.–28. ledna 2016 v Plzni, měli možnost vyslechnout si zajímavá sdělení a novinky z neurologické praxe. Nad konferencí převzal záštitu přednosta Neurologické kliniky Fakultní nemocnice Plzeň MUDr. Jiří Polívka, CSc. Blok přednášek týkající se roztroušené sklerózy byl zaměřen na aktuální otázky léčby, na nová léčiva a lékové formy a na adherenci pacienta k léčbě. Toto sdělení si dává za cíl shrnout prezentované poznatky na téma léčiva v první linii léčby roztroušené sklerózy.

První linie léčby

Jak sdělila v úvodu sdělení MUDr. Marta Vachová, v první linii léčby roztroušené sklerózy máme k dispozici již dlouhodobými zkušenostmi ověřený a osvědčený glatiramer acetát a interferony beta 1a a 1b, nově pak také teriflunomid v tabletové formě. Dále byla shrnuta charakteristika jednotlivých léčiv a jejich podání nemocným.

Léčba první linie je dle úhradové vyhlášky hrazena:

• u pacientů s jedinou demyelinizační příhodou a s aktivním zánětlivým procesem natolik závažnými, že k léčbě bylo nutno podat intravenózně kortikosteroidy. U těchto pacientů byla vyloučena jiná možná diagnóza a bylo u nich stanoveno vysoké riziko klinicky definitivní roztroušené sklerózy

• u pacientů s jistou diagnózou atakovité formy roztroušené sklerózy mozkomíšní v remitujícím stadiu choroby, pokud je přítomna vysoká aktivita choroby (2 dokumentované a léčené relapsy za jeden rok) a invalidita nepřesahuje stupeň 4,5 EDSS.

Léčba je ukončena při neúčinnosti (hodnoceno jako 2 těžké relapsy za rok, zvýšení EDSS o 1 stupeň během 12 měsíců, ztráta schopnosti chůze). Dlouhodobou léčbu (déle než 2–4 roky dle Souhrnu údajů o přípravku) musí schválit a garantuje vedoucí lékař specializovaného pracoviště – centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku.

Glatiramer acetát

Glatiramer acetát je léčivo, jehož přesný mechanismus účinku není znám; předpokládá se, že indukuje a aktivuje tzv. glatiramer acetát‑specifické supresorové T‑lymfocyty v periferní cirkulaci. Glatiramer acetát se používá v Ćeské republice od roku 2001, k dispozici jsou dlouhodobá bezpečnostní data v rozsahu více než 2 miliony pacientoroků. Je indikován u klinicky izolovaného syndromu i u klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Na rozdíl od interferonů nebrání pohybu leu­kocytů do centrální nervové soustavy, navozuje vlastně imunotoleranci. Neinhibuje imunitu jako takovou, proto výskyt infekcí během léčby není častý. Glatiramer acetát je podáván subkutánně v dávce 20 mg jednou denně nebo nově v dávce 40 mg třikrát týdně. Tato nová léková forma, která umožňuje nižší frekvenci dávkování a díky tomu nižší výskyt lokálních kožních reakcí (erytém, indurace, svědění, bolestivost), je v České republice dostupná od září 2015. Lokální kožní reakce nejvíce limitovaly adherenci pacientů k léčbě, proto je nová frekvence podávání třikrát týdně velmi pozitivně vnímána.

Interferony

Interferony jsou cytokiny, které buňky fyziologicky produkují jako odpověď na virovou infekci a další podněty. Iniciují složitou kaskádu dějů a zprostředkovávají antivirovou, antiproliferační a imunomodulační aktivitu. Interferony zasahují na mnoha místech imunitního systému, v důsledku toho je i spektrum nežádoucích účinků širší; nejčastěji se objevuje tzv. flu‑like syndrom – chřipkové příznaky (bolesti svalů, zvýšená teplota, pocení, bolest hlavy, nauzea), dále lokální reakce v místě vpichu, zvracení, průjem, nechutenství, zvýšení hodnot jaterních testů, tyreopatie, deprese. Poměrně častá je tvorba neutralizačních protilátek v těle, které zamezí účinku interferonu.

Interferony používáme v léčbě nejdéle, máme proto k dispozici data z dlouhodobého podávání (studie PRISMS po 15 letech sledování), jež ukazují na „efekt časné léčby“, která má vliv na progresi onemocnění a prodlužuje život pacientům. Dostupné jsou tři základní typy přípravků – liší se množstvím podávané látky, frekvencí aplikace i cestou, kterou je lék podáván (viz tab. 1).

Teriflunomid

Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, redukuje proliferaci lymfocytů B a T. Přípravek se podává se jednou denně v dávce 14 mg. Jeho účinnost, kterou prokázaly klinické studie TEMSO, TENERE a TOPIC, je srovnatelná s dalšími přípravky první linie. Úhradu pro léčbu relabující‑remitující formy roztroušené sklerózy má od listopadu 2014 a pro léčbu klinicky izolovaného syndromu od dubna 2015. Mezi možné nežádoucí účinky léčby patří urogenitální infekce, zvýšení krevního tlaku, elevace hodnot jaterních testů a alopecie. Teriflunomid má dlouhý biologický poločas, po ukončení léčby je nutná tzv. vymývací perioda, přirozená eliminace trvá až dva roky. Pro zrychlenou proceduru, např. z důvodu přání pacientky otěhotnět, lze použít cholestyramin nebo aktivní uhlí podávané ve vysokých dávkách po dobu 11 dnů. Před zahájením léčby je třeba upozornit pacienta, že minimálně prvních šest měsíců léčby bude pravidelně docházet na odběry krve (je sledován krevní obraz, jaterní testy), měření krevního tlaku každých 14 dní a ženy ve fertilním věku musejí dodržovat kontracepci během léčby a po skončení léčby, dokud plazmatická koncentrace léčiva neklesne pod 0,02 mg/l (jedná se o potenciální teratogen).

Specifika adherence k léčbě RS

Adherence se při dlouhodobé léčbě udržuje obtížně. Na začátku onemocnění si pacient nemusí plně uvědomovat prospěšnost léčby, funguje regenerace organismu – „nic mu není“. Dostupnost biologické léčby se zlepšuje a někteří pacienti si jí neváží. Frekvence nežádoucích účinků je na počátku léčby naopak často nejvyšší. Strategií, jak zlepšit adherenci k léčbě, je maximální účinnost léčby při minimu nežádoucích účinků, jednodušší aplikace přípravku, nižší výskyt lokálních reakcí a ovlivnění chování pacienta – edukace, sledování adherence, symptomatická léčba, pomůcky pro léčbu (například elektronický aplikátor, který přináší výhody, jako je individuální nastavení hloubky a rychlosti vpichu jehly, délky a rychlosti aplikace, upozornění na nesprávnou aplikaci či záznam historie aplikací).

Adherence je pro účinnost léčby roztroušené sklerózy naprosto zásadní. Nabídka léků první linie se vylepšuje – možnost nižší frekvence aplikace glatiramer acetátu, dokonalejší přístroje k aplikaci už zavedených léčiv s dlouhodobou účinností a bezpečností nebo možnost tabletové formy (vždy je třeba upozornit na omezení, pravidelné kontroly).

Glatiramer acetát – nový obzor

Historii vývoje glatiramer acetátu shrnul ve své přednášce MUDr. Marek Peterka a zaměřil se na dávkovací schéma nově zavedené do klinické praxe.

Glatiramer acetát byl primárně vyvíjen (jako kopolymer‑1) jako induktor experimentální autoimunitní encefalomyelitidy k následnému ověřování léčebné účinnosti jiných látek v léčbě, ale vykázal opačnou účinnost a bránil jejímu rozvoji. Glatiramer acetát představuje přípravek již dlouhodobě používaný v léčbě roztroušené sklerózy, americký Úřad pro potraviny a léky (Food and Drug Administration, FDA) schválil užívání glatiramer acetátu v klinické praxi v roce 1996, Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) pak v roce 2001. Glatiramer acetát dle dostupných poznatků ovlivňuje imunitní procesy, které jsou zodpovědné za patogenezi roztroušené sklerózy. Nevykazuje významné interakce s dalšími léčivy. Léčba snižuje roční míru relapsů, četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla v klinickém hodnocení nízká. Dnes již máme k dispozici data z expozice o dvou milionech pacientoroků z postmarketingových studií; pacienti, kteří setrvali v léčbě, vykazují nadále velmi nízkou roční frekvenci relapsů a nízkou četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků.

Zavedené léčivo v klinickém hodnocení

Účinnost glatiramer acetátu v dávce 40 mg oproti dávce 20 mg, obě dávky v podávání jednou denně, sledovala studie FORTE. Primárním kritériem účinnosti byla frekvence potvrzených relapsů během dvanáctiměsíční zaslepené fáze. Obě dávky snížily výskyt klinických ukazatelů i známek aktivity onemocnění na magnetické rezonanci oproti výchozímu stavu, obě dávky byly dobře snášeny. Vyšší dávka glatiramer acetátu nevedla k vyššímu účinku.

Další klinické hodnocení se zaměřilo na hodnocení účinnosti léčby glatiramer acetátem v dávce 40 mg podávané u pacientů s relabující‑remitující formou roztroušené sklerózy třikrát týdně oproti placebu. Studie GALA byla randomizovaná mezinárodní multicentrická studie fáze III, randomizováno bylo 1 404 pacientů. Uspořádání studie GALA ukazuje obr. 1.

Primárním cílovým ukazatelem byl počet potvrzených relapsů během 12 měsíců. Jako sekundární cílové ukazatele byly hodnoceny počet nových/nově se zvětšujících T2 lézí v šestém a dvanáctém měsíci, počet lézí vychytávajících gadolinium na T1 váženém obraze v šestém a dvanáctém měsíci a roční procentuální změna objemu mozku. Glatiramer acetát v dávce 40 mg snížil relativní riziko relapsu o 34 % oproti placebu (p < 0,0001), během dvanácti měsíců se oproti placebu významně snížil počet T2 lézí (relative risk reduction, RRR, 35 %, p < 0,0001) a počet lézí vychytávajících gadolinium (RRR 45 %, p < 0,0001). Léčba byla dobře snášena, výsledky se shodovaly s předchozím klinickým hodnocením léčby glatiramer acetátem v dávce 20 mg denně. Tato studie prokázala superioritu léčby glatiramer acetátem 40 mg oproti placebu.

Paralelní podávání glatiramer acetátu v dávce 40 mg třikrát týdně oproti glatiramer acetátu v dávce 20 mg podávané denně porovnávala studie GLACIER. Jednalo se o randomizovanou otevřenou multicentrickou studii fáze IIIb, která probíhala ve Spojených státech amerických, zařazeno bylo 209 pacientů s relabující‑remitující roztroušenou sklerózou. Uspořádání studie GLACIER ukazuje obr. 2. Účelem studie ­GLACIER bylo prokázat klinickou hodnotu nové koncentrace glatiramer acetátu a její přínos pro pacienty doposud léčené dávkou 20 mg podávanou subkutánně 1× denně. Cílem bylo posoudit, jak pacienti vnímají léčbu a jaké jsou jejich preference při přechodu z jedné formule na druhou.

Studie GLACIER přinesla přímé důkazy o tom, že léčba glatiramer acetátem v dávce 40 mg 3× týdně snižuje výskyt nežádoucích účinků spojených s injekční aplikací (­injection related adverce events, IRAE) – tj. lokální reakce při vpichu (bolest, zarudnutí, otok) a okamžité reakce po injekci (udávány jsou návaly horka, bolesti na hrudi, palpitace, úzkost, kopřivka) o polovinu oproti dávce 20 mg podávané denně. Roční výskyt středně závažných/závažných IRAE se snížil o 60 %, o 50 % se také snížila četnost reakcí v místě vpichu, které jsou nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem léčby glatiramer acetátem.

Léčba glatiramer acetátem v dávce 40 mg podávané subkutánně třikrát týdně tedy nabízí stejnou účinnost a bezpečnost jako podávání glatiramer acetátu v dávce 20 mg denně při polovičním výskytu nežádoucích účinků spojených s injekční léčbou. Nová formule je přínosem pro pacienty; představuje ročně o 208 injekcí méně oproti podávání nižší koncentrace. V RS centru v Plzni již přešlo dle informací přednášejícího na léčbu Copaxone 40 mg 3× týdně 96 % pacientů. Je využíván u nových pacientů s klinicky izolovaným syndromem, stejně jako u pacientů, kteří vyvinuli neutralizační protilátky při léčbě interferony.

Redakčně zpracovala
PharmDr. Kateřina Tuhá