Lipidy, metabolický syndrom a ateroskleróza Základem je komplexní přístup

Metabolický syndrom je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Z pohledu každodenní praxe v ordinacích praktických lékařů, internistů, diabetologů, kardiologů i lékařů řady dalších oborů je v této souvislosti významná především otázka léčby obezity, dyslipidémie a arteriální hypertenze. Zásadní je především komplexní terapeutický přístup. Frekvence metabolického syndromu je odhadována v zemích západní civilizace na 20–30 %. Vzhledem k tomu, že problematika celého metabolického syndromu by i ve stručném přehledu zabrala desítky nebo spíše stovky stran, zaměříme se ve stručnosti jen na problematiku dyslipidémie charakterizovanou především hypertriglyceridémií, výskytem malých denzních LDL částic (i u nemocných s normální hladinou celkového LDL cholesterolu) a nízkou koncentrací HDL cholesterolu. Základem je samozřejmě vždy nefarmakologická léčba. V léčbě této dyslipidémie nacházejí uplatnění kromě zásadní režimové léčby především statiny a fibráty, často užívané i v kombinaci, ostatní hypolipidemika jen omezeně (s výjimkou niacinu, který však stále není v ČR dostupný).

Úvod

„Horkých témat" najdeme v oblasti aterogeneze i problematiky hyperlipoproteinémií (HLP) a dyslipidémií (DLP) celou řadu. Metabolický syndrom (MS) patří jednoznačně k těm z nejžhavějších. Proč? Me-tabolický syndrom je především "hlavním rivalem LDL cholesterolu v boji o pozici nejvýznamnějšího rizikového faktoru" kardiovaskulárních onemocnění. Téměř každý den se setkáváme s několika nemocnými, kteří splňují kritéria metabolického syndromu, a s otázkou, jaké hypolipidemikum, antihypertenzivum zvolit. Samozřejmě pak stojíme před úkolem zjistit, zda má již nemocný vyvinuty kardiovaskulární komplikace metabolického syndromu jako ICHS, ICHDK nebo další komplikace aterosklerózy. Není divu, když frekvence MS je u nás v dospělé populaci minimálně 30 %, podle nejnovějších kritérií je to pak ještě výrazně více. V populaci ve věkové skupině nad 50 let jistě najdeme MS u více než poloviny osob!

Pro MS se používala celá řada synonym – syndrom X, metabolický syndrom X, Deadly Quartet, plurimetabolický syndrom, syndrom inzulinové rezistence, metabolický syndrom.

Diagnóza a kritéria metabolického syndromu

Reaven formuloval v roce 1988 svoji, často obecně přijímanou, představu „syndromu X", do kterého zahrnul inzulinovou rezistenci, porušenou glukózovou toleranci, hyperinzulinémii, zvýšení hladiny triglyceridů (TG) ve VLDL, snížení hladiny HDL cholesterolu (HDL-C) a hypertenze. Naproti tomu vůbec nezmínil obezitu. Od té doby jsme při popisu metabolického syndromu postoupili ke komplexnější představě.

Nyní zahrnuje syndrom inzulinové rezis-tence následující základní charakteristiky:

– inzulinová rezistence

– ‑dyslipoproteinémie (snížení HDL-C, zvýšení TG a vyšší výskyt malých denzních LDL částic)

– ‑hypertenze

– ‑obezita centrálního typu

– ‑mikroalbuminurie

– ‑hyperfibrinogenémie

– ‑zvýšení PAI-1, faktorů VII a VIII

– ‑hyperurikémie a mnoho dalších.

Etiopatogeneze metabolického syndromu je velmi složitá, kromě látek jako leptin, adiponectin, TNF-a a jiných se uplatňují desítky dalších a jejich probírání by přesahovalo rámec tohoto článku.

Zmínit je třeba asi nejrozšířenější současnou klinickou definici metabolického syndromu podle NCEP-ATP III, viz tab. 1 – Editorial. I když je tato definice MS v současnosti zřejmě obecně nejužívanější, dá se předpokládat, že s ohledem na stále přibývající důkazy o rizikovosti abdominální obezity se stane základem pro klasifikaci MS v klinické praxi definice Mezinárodní diabetologické federace (International Diabetes Federation, IDF) (a řady dalších odborníků i odborných společností), viz tab. 1 – Editorial. Za nezbytnou podmínku stanovení diagnózy metabolického syndromu je v současnosti považována právě přítomnost abdominální obezity s poměrně dost přísným kritériem obvodu pasu (pro Evropu je pro muže stanovena hranice 94 cm a u žen 80 cm).

Dyslipidémie u metabolického syndromu

Typický lipidogram u metabolického syndromu charakterizuje především zvýšená hladina triglyceridů a snížení hladiny HDL cholesterolu. Do popředí se dostaly tzv. malé denzní částice (LDL-III), které snadněji pronikají arteriální stěnou, mají sníženou afinitu k LDL receptorům a snadno pod-léhají oxidaci. Právě tyto částice mají velký aterogenní potenciál. V zásadě můžeme zjednodušeně říci, že DLP u MS je obdobou typické diabetické DLP. Jak se tato DLP podílí na kardiovaskulárním riziku?

Kardiovaskulární riziko je tématem celé řady recentních přehledných i originálních článků a sdělení [3–5]. Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) 2–4krát. Důležitým nálezem u diabetiků je to, že se u nich vyskytují častěji závažnější formy ICHS, jako je infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Naproti tomu angina pectoris je u diabetiků relativně méně častá. Úmrtnost na infarkt myokardu je u diabetiků rovněž vyšší než u nedia-betiků (graf 1). Po první srdeční příhodě umírá 50 % diabetiků do jednoho roku. Polovina z nich pak umírá náhlou smrtí. To je jeden z nejpádnějších důvodů, proč je zejména u diabetiků třeba extrémně zdůrazňovat význam primárně preventivních opatření a zabránění manifestaci ICHS. Tento fakt reflektují současná doporučení pro prevenci ICHS, která vytvořila aliance devíti českých odborných společností a která především v léčbě HLP a hypertenze volí nejagresivnější terapeutické postupy [6].

Diagnostika a léčba dyslipidémie u metabolického syndromu

Přístup k nemocnému s diabetem a hyperlipoproteinémií je stejně komplexní jako u ostatních HLP. Zahrnuje diagnostiku, odhad rizika, zahájení komplexní intervence a léčbu DLP [7].

U nemocných stanovujeme celkový a HDL-C, TG a LDL-C (výpočtem nebo přímým stanovením). V současné době je již dostupné v řadě laboratoří přímé stanovení LDL-C, které je významně přesnější než dosud doporučovaný výpočet. Připomeňme jen význam „malých denzních LDL", i při normální hladině celkového LDL-C mohou být zvýšeny při hodnotě TG nad 1,5–1,7 mmol/l.

Vyšetření malých denzních LDL částic není pro běžnou praxi nezbytné, orientačně postačí vyšetření TG, ale pro zpřesnění odhadu výskytu těchto aterogenních partikulí je velmi užitečné vyšetření apolipoproteinu B (apo B). Hladina apo B totiž představuje velmi dobrý marker pro počet LDL částic (obr. 1 a graf 2).

Riziko ICHS také dobře koreluje s hladinou apolipoproteinu B a velikostí LDL částic (graf 2).

Diagnostiku v žádném případě nelze zužovat pouze na diagnostiku biochemickou. Diabetici jsou podrobně vyšetřováni již s ohledem na vlastní DM. Je třeba zmínit vhodnost neinvazivního vyšetření cév k posouzení rozvoje aterosklerózy. Ale-spoň sonografické vyšetření karotid včetně posouzení tloušťky komplexu intimy a medie lze považovat za velmi vhodné, alespoň tam, kde je jeho provedení snadno dostupné. U nemocného s kombinací DM a DLP je velmi vhodné – podle úvahy ošetřujícího lékaře, který nejlépe zhodnotí stav nemocného – i vyšetření tepen dolních končetin ultrazvukem. Pátrání po klinicky němé ICHS je u diabetika (navíc s DLP) jistě „úspěšnější" než u zdravé populace.

Velmi jednoduché cévní vyšetření představuje vyšetření kotníkového tlaku. Samozřejmostí je u nemocného s DLP a DM pátrat po přítomnosti dalších součástí metabolického syndromu. Při každém vyšetření je třeba změřit krevní tlak a zjistit hmotnost nemocného (vypočítat BMI). Za zcela nezbytnou součást klinického vyšetření je třeba považovat i změření obvodu pasu.

Nechceme nikterak snižovat význam rizikového profilu a ocenění jednotlivých rizikových faktorů, přesto je třeba znovu uvést, že podle nejnovějších doporučení u nemocných s diabetes mellitus 2. typu při rozhodování o strategii léčebného postupu nevypočítáváme ani neodhadujeme u nemocného kardiovaskulární riziko. Diabetika považujeme za pacienta v extrémním riziku, které v zásadě odpovídá riziku nemocných v sekundární prevenci ICHS. Tomu pak odpovídá i nejagresivnější léčebný postup při ovlivnění DLP [8, 9] (tab. 1).

Základní principy léčby DLP u MS jsou stejné jako u HLP obecně a jsou postaveny na léčbě:

a) nefarmakologické

– dieta

– pohybová aktivita

– nekuřáctví;

b) farmakologické

– statiny

– fibráty

– (pryskyřice, niacin, ezetimib).

K dietní léčbě DLP u MS jen několik poznámek. Základním dietním opatřením je zahájení redukční diety. Redukce energetické hodnoty diety je mnohem cennější než vypočítávání obsahu jednotlivých živin. Nemocným změříme obvod pasu, přesně zjistíme jejich hmotnost a stanovíme jim především reálný cíl. Nesnažíme se za každou cenu dosáhnout ideální hmotnosti. (Doporučení poklesu hmotnosti o 40 nebo 50 kg řadu nemocných odradí od redukce vůbec). Přitom je prokázáno, že snížení hmotnosti o 5–10 % vede k výraznému snížení kardiovaskulárního rizika. Souvisí to s faktem, že snížení hmotnosti o 10 % vede k redukci viscerálního tuku o 30 % – a právě zmnožený viscerální tuk je spojen s vyšším výskytem řady rizikových faktorů.

Nekuřáctví je u nemocných s MS nezbytné stejně jako přiměřená fyzická aktivita.

Ve světle současných poznatků budou u většiny nemocných lékem volby statiny (i při normální koncentraci LDL-C je třeba snížit zastoupení malých denzních LDL částic). TG i nízký HDL-C ovlivníme fibráty (nebo niacinem), zajímavá a v budoucnu rozšířená bude jistě kombinace statinu a fibrátu. Potenciální myopatie nejsou příliš časté, přesto nemocné musíme informovat o potenciálním výskytu svalových bolestí a sledujeme CK. V případě svalových obtíží terapii ihned vysadíme.

V brzké budoucnosti se uplatní i další léky v kombinaci, které se do praxe dostávají v současnosti a /nebo budou dostupné v příštích letech.

Nová hypolipidemika

Další možností je využití kombinační léčby [10]. Na prvém místě je třeba zmínit ezetimib, typický lék vhodný pro kombinaci. Kombinuje se především se statiny, u nemocných s metabolickým syndromem by byla vhodná jeho kombinace i s fibráty – první publikace o úspěšné léčbě kombinací ezetimib a fibrát byly prezentovány a publikovány nedávno.

Ve vývoji jsou nové léky, např inhibitory CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein). Výsledkem blokády uvedeného enzymu dochází nejen k ovlivnění celkového cholesterolu a LDL-C, ale hlavně k výraznému vzestupu HDL-C. Nedávno byla publikována studie, která u skupiny nemocných s nízkými vstupními hladinami HDL-C (< 1 mmol/l) dokumentovala vzestup hladiny HDL cholesterolu po léčbě inhibitorem CETP torcetrapibem až o 106 %. Tento efekt byl patrný v monoterapii i v kombinaci s atorvastatinem [11]. Zcela novým směrem léčby nemocných s metabolickým syndromem jsou antagonisté kanabinoidních receptorů. První z nich, rimonabant, přichází právě nyní z fáze klinických studií do klinické praxe. Podle prvních výsledků bychom mohli vyvozovat, že téměř splňuje kritéria „zázračné pilulky". Snižuje chuť k jídlu, současně ho lze použít v léčbě nikotinové závislosti a pozitivně ovlivňuje parametry lipidového a lipoproteinového metabolismu.

I když nejde o novinku, jistým přínosem pro léčbu dyslipidémie u metabolického syndromu bude niacin s prodlouženým účinkem, který prožívá jistou renesanci zájmu.

Faktem však je, že již dostupná hypolipidemika, statiny a fibráty jsou účinné v léčbě nemocných s metabolickým syndromem, v monoterapii a při těžší dyslipidémii i v kombinaci (tab. 2).

K tab. 2 je třeba poznamenat, že léky uvedené v jednotlivých skupinách se někdy svými účinky mohou překrývat (např. statiny mírně zvyšují HDL-C a snižují TG), ale především, že budoucnost léčby DLP u MS spočívá v kombinační terapii dvěma či více hypolipidemiky současně.

Současná léčba hypertenze a dyslipidémie?

Jestliže jsme výše zmínili, že rimonabant splňuje některé parametry „zázračné pilulky", pak podobnou vlastnost má i jiná molekula, která ale působí poněkud jiným směrem. Jedná se o telmisartan. Toto antihypertenzivum má jako jediné ze skupiny sartanů (ale pokud je nám známo, i ze všech léků ovlivňujících TK) tu vlastnost, že působí jako agonista PPAR-g receptorů. Tímto mechanismem zvyšuje hladinu HDL cholesterolu a snižuje hladinu triglyceridů. I když je tento efekt závislý na podávání vyšší dávky (ale v klinické praxi běžně používané – 80 mg), lze ho s výhodou využít právě u nemocných s MS, s typickou DLP a současnou hypertenzí [12].

Závěr

Ačkoli jsou předchozí řádky věnovány především DLP, neznamená to, že by ovlivnění ostatních složek MS bylo méně významné. K pacientovi s MS je především třeba zaujímat komplexní postoj. Léčbu arteriální hypertenze, snížení hmotnosti a optimální kompenzaci diabetu je třeba považovat za další imperativ terapie.