Liraglutid jako monoterapie v léčbě diabetu 2. typu

Souhrn:
Článek zkoumá možnosti uplatnění agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP 1) liraglutidu v monoterapii pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Přináší zejména stručný přehled výsledků studie LEAD 3 zabývající se úspěšností monoterapie liraglutidem ve srovnání s derivátem sulfonylurey glimepiridem. Vzhledem ke komplexní patofyziologii onemocnění je u naprosté většiny pacientů potřebná ke kontrole onemocnění kombinace více léků z různých lékových skupin. Dlouhodobá účinnost a schopnost udržení kompenzace diabetu je u agonisty GLP 1 liraglutidu, minimálně ve srovnání s deriváty sulfonylurey, lepší.

Key words: type 2 diabetes mellitus – antidiabetics – GLP 1 receptor agonists – liraglutide – monotherapy.

Summary:
Článek zkoumá možnosti uplatnění agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP 1) liraglutidu v monoterapii pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Přináší zejména stručný přehled výsledků studie LEAD 3 zabývající se úspěšností monoterapie liraglutidem ve srovnání s derivátem sulfonylurey glimepiridem. Vzhledem ke komplexní patofyziologii onemocnění je u naprosté většiny pacientů potřebná ke kontrole onemocnění kombinace více léků z různých lékových skupin. Dlouhodobá účinnost a schopnost udržení kompenzace diabetu je u agonisty GLP 1 liraglutidu, minimálně ve srovnání s deriváty sulfonylurey, lepší

S výjimkou inzulinu, jehož dávku lze nejsvobodněji přizpůsobovat potřebám pacienta, dochází u všech antidiabetik užívaných v monoterapii v horizontu několika měsíců až let ke ztrátě schopnosti udržet kontrolu glykemie v požadovaných mezích. Je to způsobeno především postupující ztrátou sekrece beta‑buněk pankreatu. Mezi jednotlivými antidiabetiky jsou však v průměrné délce jejich účinnosti významné rozdíly, jak ukázala například studie ADOPT [1] srovnávající monoterapii metforminem, glibenklamidem a rosiglitazonem u pacientů s diabetem 2. typu.

Agonista receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon‑like peptide 1, GLP‑1R) liraglutid patří v roce 2017 mezi antidiabetika, která mají v léčbě diabetu 2. typu pevné místo. Toto místo si liraglutid zasloužil pro svou spolehlivou účinnost a bezpečnost, o které svědčí a) výsledky publikovaných studií fáze III z programu LEAD [2−8], b) data ze studie LEADER zkoumající výskyt kardiovaskulárních příhod, c) několikaleté používání liraglutidu v běžné klinické praxi. Je ovšem nutné zdůraznit, že naprostá většina těchto dat nám vypovídá o účincích liraglutidu v kombinaci s minimálně jedním dalším antidiabetikem.

Studie LEAD‑3

Jaké jsou ale možnosti liraglutidu jakožto léku podávaného samostatně? Hlavním zdrojem argumentů, kterými lze zodpo­vědět tuto otázku, je studie LEAD‑3 [2,9], publikovaná již v roce 2011. LEAD‑3 byla randomizovaná multicentrická studie fáze III trvající 104 týdnů, s počátečním 52týdenním dvojitě zaslepeným obdobím, po kterém následovalo dalších 52 týdnů s odslepenou léčbou. Účastníci studie – pacienti s diabetem 2. typu ve věku 18–80 let, indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≤ 45 kg/m2, vstupní hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) 53–97 mmol/mol v případě, že nebyli léčeni antidiabetiky, nebo 53–86 mmol/mol při léčbě jedním antidiabetikem – byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k léčbě subkutánně aplikovaným liraglutidem v dávce 1,2 mg, 1,8 mg nebo k perorálnímu podávání glimepiridu v dávce 8 mg. Účastníci zůstali po celou dobu trvání studie ve své původní léčebné skupině, a to beze změn v dávkování. U sledovaných osob, jejichž tři po sobě jdoucí hodnoty glykemie nalačno byly vyšší než 13,3 mmol/l po 8. týdnu anebo vyšší než 12,2 mmol/l po 28. týdnu, nebo u těch, kteří nedosáhli dostatečné kontroly glykemie podle názoru hodnotícího lékaře, byla studie ukončena předčasně pro nedostatečný efekt léčby.

První rok sledování (dvojitě zaslepená fáze) dokončilo celkem 65 % všech randomizovaných pacientů (487 ze 746), do další fáze postoupilo 440 pacientů a studii dokončilo 321 osob, tedy 43 % původně randomizovaných pacientů. Tento poměrně vysoký úbytek lze přisoudit skutečnosti, že se jednalo o monoterapii a jakákoliv „záchranná“ léčba při zhoršení kontroly glykemie nebyla povolena – pacient musel ukončit přidělenou léčbu a účast ve studii. Důvody pro odstoupení ze studie byly srovnatelné ve všech ramenech studie – patřily sem zejména nežádoucí účinky medikace, non‑compliance pacientů a nedostatečný efekt léčby.

Výsledky

Křivka hodnot HbA_1c zjištěných v průběhu dvouletého sledování u pacientů, kteří studii dokončili, ukazuje významně vyšší pokles hodnot HbA_1c proti vstupní hodnotě ve skupině léčené liraglutidem v dávce 1,2 mg (–0,9 %; 95% CI –0,71 až –0,02; p = 0,0376) i ve skupině léčené liraglutidem v dávce 1,8 mg (–1,1 %; 95% CI –0,88 až –0,21; p = 0,0016) ve srovnání s glimepiridem (–0,6 %), graf 1.

Cílových hodnot HbA_1c dle American Diabetes Association (ADA), tedy < 7 % (< 53 mmol/mol), i přísnějších hodnot dle norem International Diabetes Federation (IDF)/American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), tedy ≤ 6,5 % (≤ 48 mmol/mol), dosáhlo více pacientů léčených liraglutidem než glimepiridem (graf 2a, b).

Glykemie nalačno poklesla nejvíce na za­čátku studie a po 104 týdnech byla signifikantně nižší v obou skupinách pacien­tů léčených liraglutidem ve srovnání s glimepiridem (graf 3a). Obdobně průměrná tělesná hmotnost po dvou letech sledování dle očekávání poklesla a udržela se u osob léčených liraglutidem, zatímco v glimepiridové skupině došlo k mírnému nárůstu hmotnosti (graf 3b). Rozdíl byl také patrný ve snížení obvodu pasu: liraglutid 1,2 mg (4,0 cm) a liraglutid 1,8 mg (4,9 cm) ve srovnání s glimepiridem (1,0 cm) (p = 0,0413 pro liraglutid 1,2 mg a p = 0,0095 pro liraglutid 1,8 mg vs. glimepirid). Rovněž index inzulinové rezistence HOMA‑IR poklesl o 1,1 % ve skupině léčené liraglutidem v dávce 1,2 mg a o 0,8 % ve skupině s dávkou 1,8 mg liraglutidu, zatímco při léčbě glimepiridem stoupl o 0,8 % (p = 0,0451).

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané během klinického sledování v souvislosti s léčbou liraglutidem patřily gastrointestinální potíže, a především nauzea, která se přechodně objevila v prvních dnech až týdnech po zahájení léčby a ani v jednom případě nevedla k nutnosti ukončit sledování ve studii. Celkově se incidence nauzey během studie pohybovala pod hranicí 5 %.

Výskyt mírných hypoglykemických příhod (< 3,1 mmol/l) během dvouletého trvání studie byl zaznamenán u 12 %, 10 %, resp. u 26 % pacientů v jednotlivých studijních ramenech (liraglutid 1,2 mg, liraglutid 1,8 mg a glimepirid 8 mg), což představovalo u osob randomizovaných k léčbě agonistou GLP‑1R signifikantně nižší četnost příhod na pacienta/rok ve srovnání s derivátem sulfonylurey, a sice 0,21, resp. 0,22 příhody při léčbě liraglutidem vs. 1,75 příhody v glimepiridové skupině; p < 0,0001.

U podskupiny 61 pacientů z celkového počtu 746 randomizovaných byla navíc hodnocena kostní denzita (bone mineral density, BMD) [10]. Vstupní demografické i fenotypové ukazatele (věk, BMI, délka trvání diabetu a vstupní hodnota HbA_1c) byly u této podskupiny srovnatelné a mezi pacienty léčenými glimepiridem nebo liraglutidem v dávce 1,2 mg/den nebo 1,8 mg/den nebyl zaznamenán rozdíl ve vývoji BMD na konci studie.

Závěr

Je potřeba zdůraznit, že na rozdíl například od již zmíněné studie ADOPT pouze jedna třetina účastníků ve studii LEAD‑3 nebyla před zahájením studie léčena žádným antidiabetikem. To mohlo v konečném důsledku do značné míry snížit léčebný potenciál liraglutidu v této studii, a sice z důvodu nižší míry odpovědi na změnu antidiabetika ve srovnání s odpovědí na no­vě zahájenou léčbu. Pokud se totiž posuzovalo snížení hodnot HbA_1c pouze u pacientů, kteří nebyli před zařazením do studie léčeni žádným antidiabetikem, byla ve srovnání s celkovou populací léčenou ve studii LEAD‑3 dokonce o 1,4 % nižší. Za výhodu studie LEAD‑3 lze považovat absenci záchranné medikace; ta sice vedla k tomu, že studii nedokončil v důsledku nedostatečného efektu léčby větší počet pacientů (celkový počet pacientů nedokončivších 104týdenní prodlouženou studii z různých příčin byl až 57 %), ale na druhé straně nám toto uspořádání umožnilo sledovat lépe a nezkresleně možnosti a limity léčby glimepiridem a liraglutidem v monoterapii.

Z klinického pohledu je velmi významné, že hodnoty HbA_1c, jichž bylo dosaženo po jednom roce studie, zůstaly u pacientů léčených liraglutidem nezměněny i po dvou letech, což je důkazem dlouhodobého léčebného působení tohoto agonisty GLP‑1R. Dva roky trvající léčba liraglutidem vedla tedy ve srovnání s glimepiridem k lepší kontrole glykemie, k příznivému efektu na tělesnou hmotnost a k nižšímu výskytu hypoglykemických příhod.

Přestože velká většina pacientů s diabetem 2. typu zatím potřebuje k optimálnímu zvládnutí své nemoci kombinaci několika antidiabetik z různých skupin, lze z hlediska klinické praxe považovat liraglutid za jednu z nejlepších variant léku první volby, např. při intoleranci metforminu nebo při výraznější potřebě okamžité redukce hmotnosti. K lepšímu posouzení možností monoterapie diabetu 2. typu by bylo potřeba více přímých srovnávacích studií bez další přidané léčby [11,12].