Management léčby roztroušené sklerózy u těhotných a kojících žen

Roztroušená skleróza (RS) je zpravidla diagnostikována ve věku, kdy se ženy rozhodují pro mateřství. V posledních desetiletích je už dostatečně prokázáno, že těhotenství samo o sobě nezhoršuje prognózu RS. Graviditu je však nutné pečlivě plánovat a upravit terapii s ohledem na aktivitu onemocnění. To samé platí i pro kojení. Společnost Teva uspořádala webinář Ženy s RS: Navigace v managementu léčby v průběhu gravidity a kojení (Teva’s Virtual MS Medical Forum; Women with MS: Navigating disease management through pregnancy and breastfeeding). Hlavní prezentace se ujala profesorka Kerstin Hellwig (St. Josef Hospital/Ruhr University, Bochum). Diskutujícími pak byli profesorka Elisabeth Gulowsen Celius (Oslo University Hospital) a profesor Nikolaos Grigoriadis (Aristotle University of Thessaloniki). Webinář moderovala doktorka Anna Kurzeja (Teva Europe).

Roztroušená skleróza (RS) je zpravidla diagnostikována ve věku, kdy se ženy rozhodují pro mateřství. V posledních desetiletích je už dostatečně prokázáno, že těhotenství samo o sobě nezhoršuje prognózu RS. Graviditu je však nutné pečlivě plánovat a upravit terapii s ohledem na aktivitu onemocnění. To samé platí i pro kojení. Společnost Teva uspořádala webinář Ženy s RS: Navigace v managementu léčby v průběhu gravidity a kojení (Teva’s Virtual MS Medical Forum; Women with MS: Navigating disease management through pregnancy and breastfeeding). Hlavní prezentace se ujala profesorka Kerstin Hellwig (St. Josef Hospital/Ruhr University, Bochum). Diskutujícími pak byli profesorka Elisabeth Gulowsen Celius (Oslo University Hospital) a profesor Nikolaos Grigoriadis (Aristotle University of Thessaloniki). Webinář moderovala doktorka Anna Kurzeja (Teva Europe).

Současné doporučení pro léčbu žen s RS v době těhotenství a kojení

Na počátku přednášky (Current guidance on the treatment of women with MS during pregnancy and breastfeeding) si položila profesorka Helwig otázku: Kdy ženy přestanou užívat terapii modifikující průběh onemocnění (disease modifying therapy, DMT), když chtějí otěhotnět? Následně uvedla, že 49 % žen přestane užívat léky po koncepci a 50 % žen okamžitě, když se rozhodnou otěhotnět. Na pomyslné váze je prospěch DMT v udržení stabilního onemocnění oproti obavám o prenatální vývoj dítěte.

Ověření reprodukční bezpečnosti DMT doposud trvalo 30 let a je k němu zapotřebí (pro každý přípravek DMT) minimálně 300, ale lépe 1 000 gravidit vystavených působení léku. Zejména pro ženy s vysoce aktivní RS je nutné najít vhodné řešení.

Glatiramer acetát (GA) disponuje daty (získanými prospektivně i retrospektivně) téměř o 7 500 exponovaných těhotenstvích. „Tato velmi robustní data potvrzují, že glatiramer acetát nemá teratogenní účinky,“ zdůraznila profesorka Hellwig.

Injekční interferony a GA mají v současných souhrnech informací o přípravku (SPC) doporučení neukončovat léčbu před těhotenstvím, ale až při pozitivitě těhotenského testu – u většiny žen. Avšak vyhodnotí li ošetřující lékař, že prospěch převáží možná rizika, doporučuje se pokračovat v léčbě i v průběhu gravidity.

Podle americké kohorty se gestační věk dítěte při porodu nelišil u žen s expozicí GA po celé těhotenství od obecné populace. Většina dětí (86 %, resp. 90 %) byla narozena po 37. týdnu těhotenství. Porodní hmotnost vykazovala podobný trend – v rozmezí 2 500−4 000 g vážilo 78 %, resp. 84 % novorozenců. Ve skupině exponovaných GA nebyl žádný novorozenec s velmi nízkou porodní hmotností (< 1 500 g) [1,2].

Evropská léková agentura (EMA) doplnila v lednu 2022, že při aplikaci GA může žena kojit. Dále profesorka Hellwig uvedla, že nebyly pozorovány žádné specifické komplikace nebo nežádoucí účinky u matek a dětí, které byly během těhotenství exponovány GA, a to jak v průběhu těhotenství a porodu, tak v novorozeneckém období [1,2].

Aktualizace doporučení EAN/ECTRIMS (European Academy of Neurology/European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) týkající se těhotenství a kojení zní: „Ženám plánujícím těhotenství by měly být nabídnuty interferony a glatiramer acetát, přičemž by se mělo zvážit na základě pečlivého sledování a vyhodnocení poměru rizika ku prospěchu pokračování terapie i v průběhu gravidity“ [1,2].

Perorální přípravky

V souhrnných informacích o přípravku (EMA) nebo v informaci pro preskripci (americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, FDA) není užívání perorální DMT v graviditě doporučeno. Jde o malé molekuly, které mohou přestoupit placentární bariéru. Přestože na stovkách exponovaných gravidit nebyla toxicita vůči plodu dokumentována, kontraindikace v oficiálních dokumentech zůstávají, komentovala profesorka Hellwig.

Teriflunomid: Přísně kontraindikován pro teratogenní efekt. Doporučeno početí až po dvou letech po poslední dávce, nebo nutno provést eliminační režim (cholestyraminem nebo aktivním uhlím) ke snížení sérové koncentrace na < 0,02 mg/l. Kojení je kontraindikováno [3].

Fingolimod: Kontraindikován v těhotenství. Ještě po ukon­če­ní léčby musí žena alespoň dva měsíce používat spo­le­hli­vou antikoncepci [4].

U dimetylfumarátu bylo původní zásadní nedoporučení recentně zmírněno (podle EAN/ECTRIMS): Podávání dimetylfumarátu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje. Přípravek Tecfidera lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod [5].

Onemocnění s vysokou aktivitou

Na základě rozsáhlé metaanalýzy Kerstin Hellwig s kolegy bylo zjištěno, že existují určité důkazy naznačující, že prekoncepční léčba natalizumabem nebo fingolimodem je během těhotenství i v prvních měsících po porodu spojena se zvýšeným rizikem rozvoje relapsů, které jsou provázeny také zhoršením disability na škále Expanded Disability Status Scale (EDSS) [6].

K použití fingolimodu profesorka Hellwig uvedla, že je prokázána teratogenita u zvířat. Je však dokumentováno zhruba 700 těhotenství exponovaných fingolimodu s výskytem malformací ve 3–7 % bez společného rysu. U více než 50 % těhotných, které ukončí léčbu fingolimodem před těhotenstvím, dojde do koncepce a v průběhu gravidity k relapsu; 56 % žen pak zaznamená relaps do jednoho roku, u 6 % dojde ke zhoršení EDSS.

Pro modulátory sfingosin 1 fosfátových (S1P) receptorů doporučuje profesorka Hellwig ukončit užívání podle poločasu konkrétního přípravku před koncepcí a začít léčbu bezpečnější DMT. Jak se následně v diskusi ozývalo, je volba tzv. bridging (přemosťující) DMT otázkou individualizace terapie a záleží na aktivitě RS u konkrétní pacientky. Léčba ozanimodem by měla skončit tři měsíce před koncepcí, fingolimodem dva měsíce, siponimodem 10 dní a ponesimodem týden před plánovaným početím. Při expozici plodu je nutné vývoj monitorovat ultrazvukem.

Ostatní léky DMT

V případě monoklonálních protilátek jde o DMT s velkou molekulou, která nepřestupuje placentární bariéru v prvním trimestru. Monoklonální protilátky tak nepředstavují vážnější ohrožení plodu ohledně organogeneze. Od druhého trimestru až k porodu stoupá jejich aktivní transport placentou. Léky, které působí depleci B lymfocytů, tak mohou ovlivnit stav plodu (přechodné oslabení imunitního systému, účinnost vakcinace, výskyt infekcí).

První monoklonální protilátka – natalizumab – je určena pacientkám s vysokou aktivitou RS a po vysazení této léčby nastává vzestup rizika relapsu a vážného zhoršení disability, proto se podle současného doporučení nemá ukončovat podávání natalizumabu před koncem prvního trimestru bez následné léčby. Vysazení natalizumabu později v těhotenství je stále zatíženo rizikem tzv. rebound fenoménu, protože ochranný efekt těhotenství u žen s vysokou aktivitou onemocnění není dostatečný. Téměř 70 % žen po vysazení natalizumabu do roka zažije relaps, u 10 % dojde k významnému zhoršení disability a u 1 % má RS katastrofický průběh se vzestupem hodnoty na EDSS > 8,5. Časné obnovení léčby po porodu snižuje následné riziko relapsu. Pro plod může představovat léčba natalizumabem snad riziko v podobě nižší porodní hmotnosti, hematologických abnormalit, možná i častějších hospitalizací. Nebylo prokázáno, že by natalizumab vedl ke spontánnímu abortu a k malformacím plodu.

Proaktivní přístup k léčbě u žen, které nechtějí měnit DMT z natalizumabu a u nichž je vážné riziko rebound fenoménu, spočívá v prodloužení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi ze čtyř na šest až devět týdnů a v ukončení terapie nejpozději ve 34. týdnu pro prevenci výskytu hematologických abnormalit u plodu.

Profesorka Hellwig na příkladu rituximabu (který není v ČR v indikaci RS používán) vysvětlila problematiku DMT působících depleci CD20+ B lymfocytů. Okrelizumab má zatím velmi konzervativní SPC ohledně doby vysazení před koncepcí.

Anti CD20 monoklonální protilátky jsou určitou volbou pro ženy s vysoce agresivními neurologickými chorobami (např. neuromyelitis optica spectrum disorder, NMO SD) za pečlivého sledování počtu B lymfocytů před graviditou a v jejím průběhu. Zatím s tímto typem léčby u těhotných nejsou dostatečné zkušenosti, uzavřela profesorka Hellwig.

U kladribinu existují kazuistické údaje u 38 exponovaných těhotenství, z nichž ještě u 11 není znám výsledek. Všechny děti se narodily po 37. týdnu těhotenství, většina novorozenců byla zdravá, objevila se jedna vážnější a jedna drobná malformace. Elektivní interrupce, stále doporučovaná výrobcem, není podle profesorky Hellwig nutná.

Míra relapsů po léčbě kladribinem je v průběhu gravidity velmi nízká. Kladribin je potenciálně genotoxický, ke koncepci by mělo dojít za šest měsíců po posledním léčebném cyklu (platí pro ženy i muže). Po první čtyři týdny po posledním cyklu by ženy měly používat zdvojenou antikoncepci.

Aktualizované doporučené postupy EAN/ECTRIMS pro těhotenství a kojení

• DMT s dlouhodobým efektem (alemtuzumab, kladribin) chrání čtyři, resp. šest měsíců po vysazení do koncepce.
• Anti CD20 DMT před těhotenstvím s doporučením odložit početí o dva až šest měsíců po poslední infuzi a nepokračovat v léčbě při potvrzeném těhotenství. Pokud se tyto přípravky použijí i v graviditě, je nutné sledovat počet B lymfocytů u novorozenců a očkovat jen neživými vakcínami.
• U pacientek léčených natalizumabem se zvažuje podávání DMT v prodloužených intervalech (šestitýdenních) do konce druhého trimestru nebo do 34. týdne, je li to nutné. U exponovaných novorozenců se sledují krevní obraz a jaterní funkce.

Kojení

Každá žena může přistupovat ke kojení jinak. Některé ženy chtějí být chráněny léčbou, druhé dávají přednost kojení, což představuje optimální výživu pro dítě a přináší i zdravotní výhody matkám. Údaje o bezpečnosti DMT u kojících matek jsou omezené a většina DMT není při kojení doporučována. Cílem studie COBRA (Real world safety of COPAXONE in Offspring of Breastfeeding and treated RMS pAtients) bylo hodnocení bezpečnosti terapie až do věku 18 měsíců u dětí kojených matkami s relabující remitující RS (RR RS) současně léčenými GA v porovnání s dětmi matek s RR RS nevystavených v průběhu laktace žádné DMT [7].

Bezpečnostní analýza neprokázala škodlivý vliv na sledované parametry u kojenců matek léčených GA. Ve sledovaných skupinách byla:

• podobná frekvence a incidence hospitalizace z jakýchkoliv příčin,
• podobná frekvence a incidence užívání antibiotik,
• nižší incidence retardace vývoje v kohortě s GA ve srovnání s kontrolní kohortou,
• srovnatelné růstové parametry v obou kohortách.

Podle profesorky Hellwig snad budou brzy schváleny pro kojící matky další DMT, například monoklonální protilátky, které neprostupují do mateřského mléka.

Závěry pro praxi

Profesorka Kerstin Hellwig uvedla, že k pacientkám s RS je nutno přistupovat jako ke všem chronicky nemocným.

• V době pandemie covidu 19 je lépe se vyhnout léčbě kortikosteroidy.
• Očkování proti SARS CoV 2 a pertussi je v těhotenství a při kojení doporučeno.
• Většina DMT není teratogenní, pozornost vyžadují malé molekuly.
• Interferony a GA je možné použít až do koncepce a v určitých případech i v graviditě a při kojení.
• Monoklonální protilátky pravděpodobně nejsou teratogenní, od druhého trimestru však přestupují placentární bariéru a mohou ovlivnit plod.
• Pro nově uvedené DMT jsou zapotřebí další bezpečnostní data pro expozici v těhotenství, včetně vedení registrů.
• Společnosti vyvíjející a vyrábějící DMT by měly aktualizovat informace o těhotenstvích exponovaných léčbě.
• Žádná z používaných DMT nemusí být důvodem k elektivní interrupci.
• Je nutné pečlivě plánovat těhotenství u žen s RS s vysokou aktivitou, resp. před těhotenstvím použít depleční monoklonální protilátky nebo kladribin, resp. pokračovat v léčbě natalizumabem (při nutném souhlasu ženy).
• Kojení při použití injekčních DMT je schválené.

Panelová diskuse

Následovala panelová diskuse všech v úvodu uvedených odborníků na téma existujících kontroverzí v léčbě žen s RS v době gravidity a kojení (Exploring existing controversies in the treatment of women with MS during pregnancy and breastfeeding).

• Zhoršuje gravidita prognózu RS?

V diskusi se panelisté shodli, že těhotenství nepředstavuje pro ženy s RS riziko zhoršení průběhu nemoci. Může dojít k vážnému rebound fenoménu po vysazení natalizumabu, ale podkladem zhoršení je preexistující vysoká aktivita RS. Nyní se ukazuje, že gravidita může působit proti progresi RS protektivně, tento účinek však nemusí být dostatečný právě u pacientek s RS s vysokou aktivitou již před graviditou. Je nutné individuálně zvážit již prekoncepčně strategii léčby s vyhodnocením prospěchu a rizika zvoleného postupu. Zvláštní otázkou je volba tzv. bridging terapie, aby období, kdy žena není léčena, bylo co nejkratší.

• Má kojení protektivní účinky u žen s RS?

U pacientek s nízkou aktivitou RS může mít kojení protektivní účinek, ale u žen s vysokou aktivitou RS nemusí být protekce kojením dostatečná. Ženy mají být podporovány v tom, aby kojily. U některých žen může kojení skutečně oddálit relaps. V důsledku schválení injekčních přípravků pro gravidní i kojící nemusejí ženy a jejich lékaři řešit dilema, zda kojit, nebo léčit.

• Je možné stanovit bezpečnost léků pro těhotné nebo kojící ženy?

Ověření bezpečnosti léčby u gravidních a kojících žen trvá velmi dlouho, protože je nutné nasbírat dostatek dat reálné praxe exponovaných gravidit a kojených dětí. Zatím mají dostatečná data GA a interferony. Možná v budoucnosti technologický pokrok dobu sledování zkrátí. Záleží také na mechanismu působení konkrétní DMT. Z hlediska gravidity jsou rizikové první týdny, kdy probíhá organogeneze plodu, ale na druhou stranu je omezen průnik zejména velkých molekul k plodu.

V otázce kojení je možné průnik DMT do mateřského mléka kvantifikovat a lze lépe sledovat postnatální vývoj dítěte.

Diskutující ocenili farmaceutické společnosti, které ak­tua­li­zu­jí a zveřejňují získaná data.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková