Management vybraných symptomů v onkologické paliativní péči Nevolnost a zvracení

Souhrn:
Chronická nevolnost a zvracení jsou v paliativní péči častými příznaky, jsou vysoce stresující a zhoršují kvalitu života. Jejich etiologie a patofyziologie jsou komplexní, zhoršují další symptomy a působí významné zdravotní komplikace. Zatímco chemoterapií vyvolaná nevolnost a zvracení jsou dobře léčitelné, efektivita léčby chronické nevolnosti je relativně nízká. Tento článek v přehledu zmiňuje současné znalosti o etiologii a patofyziologii nevolnosti a zvracení u pacientů s pokročilými nádory a léčebné možnosti.

Key words: nausea – vomiting – palliative care – etiology – therapy.

Summary:
Chronic nausea and vomiting are frequent symptoms in palliative care, with highly distressing effects and worsening the quality of life. Their etiology and pathophysiology is complex; both may worsen other symptoms and lead to significant health complications. Although chemotherapy‑induced nausea and vomiting are well managed, therapeutic effectivity of chronic nausea and vomiting is relatively poor. This article reviews current knowledge of etiology and pathophysiology of nausea and vomiting in patients with advanced cancer and our therapeutic options.

Úvod

Nevolnost a zvracení (NV) jsou časté a velice stresující symptomy s vysokou prevalencí u pacientů v paliativní péči. Zhoršují celkový psychický stav, kvalitu života, denní aktivity, komplikují protinádorovou léčbu, vedou k dehydrataci, elektrolytové dysbalanci, anorexii a k poklesu hmotnosti [1]. Přes významné pokroky v prevenci a léčbě NV při chemoterapii není patrné zlepšení terapie chronické NV v paliativní péči.

Nevolnost je nepříjemný subjektivní pocit potřeby zvracet doprovázený bledostí, pocením a tachykardií. Zvracení je primárně ochranný reflex spouštěný chemickými a fyzikálními stimuly, které vedou k vypuzení žaludečního obsahu.

Etiologie

Stanovení etiologie NV je předpokladem pro úspěšnou léčbu, u pacientů v paliativní péči je často přítomno současně více příčin. Mezi nejčastější patří gastroparéza a chemické vlivy (uremie, ketoacidóza, hypoxie, hyponatremie, hyperkalcemie), léky a infekce. Dále metastázy (mozek, meningy, peritoneum, pleura), stres, úzkost, imobilita, ischemie myokardu, pohyb, slizniční iritace a obstrukce gastrointestinálního traktu (GIT). Přehled etiologie chronické NV v paliativní péči uvádí tabulka 1.

Patofyziologie

Po stanovení přibližné etiologie je dal­ší management závislý na stanovení a ovlivnění patofyziologické cesty a neurotransmiterů/receptorů spouštějících NV [2]. Cen­trum zvracení (VC) lokalizované v re­ti­kulární formaci prodloužené míchy sdružuje podněty z chemorecepční spouštěcí zóny (CTZ), vestibulárního aparátu, nervus vagus, faryngu, pleury, peritonea, perikardu, mezenteria, žlučovodů a mozkové kůry (obr. 1). Mezi hlavní neurotransmitery (a receptory) NV patří dopamin, acetylcholin (Ach), histamin (H₁), serotonin (5 HT₂, 5 HT₃, 5 HT₄), substance P, neurokinin typu 1 (NK₁), GABA (kyselina γ-aminomáselná), enkefaliny, kanabinoidy a opioidy (µ₂). Korová centra podmiňují vliv psychických a emočních faktorů, vestibulární centrum kinetózy, nervus vagus aferentaci z GIT a CTZ veškeré chemické podněty.

Management

Management NV by měl být vždy komplexní, řešit příčinu a ovlivnit patofyziologickou cestu (etiologicko-patofyziologický postup, viz tab. 2). Vedle toho lze aplikovat i empirický postup, kdy volíme farmakoterapii podle nejčastějších příčin NV v paliativní péči [3–5]. Management by měl kombinovat nefarmakologické postupy a farmakoterapii [6]. Pokud známe přibližnou etiologii a patofyziologii, indikujeme lék v pravidelných intervalech ve vzestupných dávkách podle efektu a/nebo podle dosažení netolerovatelné toxicity. V případech trvajícího zvracení volíme parenterální formu léků. Pokud je efekt nedostatečný nebo zcela chybí, podáváme další lék z farmakologicky odlišné skupiny, opět s postupnou titrací [7,8].

Klinické vyšetření

Podrobné klinické vyšetření, medikace současná a recentní, anamnéza, komorbidity, související symptomy, četnost a tíže NV, vliv na příjem potravy a obecné gas­tro­in­te­sti­nál­ní příznaky patří do základního postupu (tab. 3, 4) [4,9].

Mezi základní laboratorní parametry patří stanovení sérové koncentrace Na, K, Ca, urey, kreatininu a leukocytů. Zobrazovací metody volíme podle stavu pacienta, trajektorie nemoci a prognózy (cíle péče).

Nefarmakologické postupy

Mezi základní nefarmakologické postupy patří režimová opatření. Pacient by se měl stravovat v klidném prostředí, odděleně od vůní z vaření a pohledu na přípravu jídla. U pacientů se stomiemi, dekubity a nekrotickými nádory je třeba snížit expozici pachům. Dbáme na dobrou a pravidelnou péči o sliznici dutiny ústní, řešíme mykotické a jiné infekce, stomatitidy při chemo  a radioterapii. Vhodné jsou malé a časté porce, vyhýbáme se horkým a kořeněným jídlům, tekutiny volíme spíše studené a jemně sycené. Pacienti by měli mít alespoň základní pohyb. Předpokladem úspěšného ovlivnění NV je řešení etiologických příčin − úprava medikace, gastroparézy, zácpy, minerálových dysbalancí, hydratace. Mezi efektivní psychoterapeutické techniky patří hypnóza, pozitivní imaginace, kognitivně behaviorální terapie a relaxace. V prevenci a terapii NV se zkoušejí techniky akupresury a akupunktury, v paliativní péči s kontroverzními daty.

Farmakoterapie

Farmakoterapie představuje hlavní součást komplexního managementu NV, odlišujeme několik farmakologických skupin podle receptorového účinku [10]. Hlavní antiemetika užívaná v paliativní péči včetně receptorového ovlivnění a místa účinku jsou uvedena v přehledu v tabulce 5 a dále v textu.

Antagonisté dopaminových receptorů

Haloperidol (butyrofenon) je silný antagonista D₂ receptorů v CTZ [11,12]. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu ho lze podávat 1−2× denně. Obvyklá denní dávka je 1,5−2,5 mg. Nežádoucí účinky (hypotenze, sedace) jsou méně výrazné oproti fenotiazinům vzhledem k menšímu anticholinergnímu a antiadrenergnímu působení. V těchto dávkách nevzniká riziko prodloužení QT_c, dystonie, dyskineze a akatizie.

Chlorpromazin je fenotiazin s antidopaminergním účinkem, obvyklé dávkování je 10−25 mg každých 4−6 hodin. Vedle anti D₂ účinku je dominující anti­adre­nergní působení s riziky vzniku hypotenze, sedace, tachykardie a svalové relaxace. Dalším používaným fenotiazinem je le­vo­me­pro­ma­zin s antagonismem na receptorech 5 HT₂, H₁, D₂ a α₁. Při podávání v dávkách 5−25 mg/den je bezpečný a efektivní s minimem anticholinergních účinků.

Metoklopramid je léčivo působící na receptory D₂, 5 HT₄ a 5 HT₃ (vyšší dávky). Antiemetický účinek je vyvolán antagonismem na D₂ receptorech v CTZ. Jeho prokinetický účinek je vyvolán uvolněním acetylcholinu v GIT působením na receptory 5 HT₄. Jako prokinetikum zvyšuje metoklopramid vyprazdňování žaludku a peristaltiku duodena a jejuna. I přes některá konfliktní data existuje celá řada studií potvrzujících účinek u chronické NV v paliativní péči [13,14]. Obvyklé dávkování je 10 mg každých 6 hodin.

Antihistaminika

Antihistaminika působí cestou H₁ recep­to­rů ve VC, vestibulárním aparátu a v CTZ. Antihistaminika vykazují variabilní antimuskarinovou aktivitu, která vede ke snížení slizniční sekrece v GIT, ke snížení peristaltiky a tonu střevní hladké svaloviny. Jejich nejčastější indikací je nevolnost vyvolaná drážděním vestibulárního aparátu, ale jejich sedativní účinek rozšiřuje indikace v paliativní péči.

Anticholinergika

Hyoscin butylbromid (butylskopolamin) je antimuskarinikum s antisekrečním a antiemetickým účinkem. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří sucho v ústech, hypotenze, retence moče, dvojité vidění, sedace, ileus, zmatenost, halucinace, třes. Hlavní indikací v praxi jsou nevolnosti spojené se syndromem maligní střevní obstrukce, s redukcí gastrointestinální sekrece a s relaxací hladké svaloviny střeva.

Kortikoidy

Kortikoidy představují jedny z nejčastěji ordinovaných léků v paliativní péči. Z hlediska léčby NV je jejich použití široké. Jako léky užité u sekundárních příčin NV jsou indikovány u syndromu nitrolební hypertenze a maligní střevní obstrukce. U chronické nevolnosti účinkují cestou snížení prostupnosti hematoencefalické bariéry pro emetogenní toxiny, snížením uvolňování enkefalinů, zvýšením uvolnění GABA, inhibicí syntézy a uvolnění prostaglandinů a serotoninu [15]. Preferovaný je dexametazon vzhledem k minimální mineralokortikoidní aktivitě a kvůli prodlouženému účinku umožňujícímu dávkování 1−2× denně. Výhodná je zvláště kombinace s metoklopramidem nebo s fenotiaziny. Obvyklá antiemetická denní dávka je 4−8 mg.

Kanabinoidy

Dronabinol a nabilon jsou přípravky schválené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v indikaci chemoterapií indukované nauzey a zvracení (CINV) refrakterní ke konvenční léčbě; tato léčiva prokazují superioritu nad D₂ antagonisty v prevenci CINV. V ČR nejsou tyto přípravky dostupné. Působí prostřednictvím endokanabinoidního systému, interakcí na periferních CB₁ receptorech snižují motilitu GIT, ale působí i centrálně antiemeticky. Vzhledem k tomu, že část antiemetických účinků lze zrušit naloxonem, účinkují pravděpodobně také přes opioidní receptory. V ČR je dostupné léčebné konopí s definovaným obsahem tetrahydrokanabinolu (THC) a kanabidiolu (CBD), které je určeno k inhalaci pomocí vaporizéru nebo k perorálnímu užití v indikaci obtížně ztišitelné chronické bolesti a spastické bolesti při neurodegenerativních onemocněních. Nevolnost a zvracení nejsou uvedeny mezi uznanými indikacemi pro užití léčebného konopí (stav k 1. 9. 2017). Tuto léčebnou možnost je dobré zvážit u pacientů s refrakterní NV, kteří nereagují na standardní dávky antiemetik [16].

Olanzapin

Olanzapin patří mezi atypická antipsychotika nové generace, má vysokou afinitu k celé řadě dopaminergních a jiných receptorů (D₂ ++, 5 HT₂ +++, α₁ ++, α₂ +, H₁ ++, Ach_m ++). Podávání olanzapinu je provázeno nejmenším výskytem extrapyramidových účinků, vyvolává lehkou somnolenci a zvyšování hmotnosti. Primární a registrované použití je u schizofrenie a bipolární poruchy. V paliativní medicíně je využíván v léčbě některých forem deliria a nověji jako lék s dobrým antiemetickým profilem. Jeho dávkování je 5−20 mg denně dle efektu [17,18].

Specifické jednotky nevolnosti a zvracení v paliativní péči

V tabulce 6 a dále v textu jsou shrnuty hlavní charakteristiky nejčastějších syndromů nevolnosti a zvracení v paliativní péči.

Opioidy indukovaná NV

Nevolnost a zvracení se objevují přibližně u 25 % pacientů po zahájení opioidní léčby nebo po jejím navýšení a trvají běžně 3−5 dnů. Etiologie je multifaktoriální – gastroparéza, stimulace CTZ a vestibulární dráždění. Hlavní účastnící se receptory jsou D₂ a 5 HT₄, jako první volba jsou indikovány haloperidol a metoklopramid. Pokud dominuje progrese obtíží při pohybu, je patofyziologie více ovlivněna drážděním vestibulárního aparátu a H₁ receptorů. Zde představují první volbu, nebo kombinaci s předešlými, antihistaminika. V případě neodstranitelné NV je možná mírná redukce dávky opioidů při dostatečné analgezii, podání adjuvantních analgetik nebo rotace opioidů.

Gastroparéza

Gastroparéza je v paliativní péči vyvolána více příčinami – opioidy, betamimetiky, tricyklickými antidepresivy, obstrukcí, autonomní dysfunkcí, ascitem, hepatomegalií a jinými. Autonomní dysfunkce je v paliativní péči poměrně častá. Etiologie je multifaktoriální – invaze tumoru do nervové tkáně, syndrom nádorové anorexie a kachexie, dia­betes mellitus, léky a paraneoplastické syndromy. Lékem první volby u gastroparézy jsou prokinetika. Metoklopramid je agonista na receptorech 5 HT₄ a antagonista na receptorech 5 HT₃ a D₂ a zvyšuje uvolňování acetylcholinu z myenterického plexu v proximálním GIT. V dávkách 40−60 mg/den se jedná o vhodné a bezpečné prokinetikum. Vyšší dávky je třeba titrovat opatrně s ohledem na riziko extrapyramidových účinků. Kontinuálně lze podávat v paliativní péči i dávky kolem 100 mg/den, ale vždy s jasně definovaným efektem na úlevu od NV. Dom­pe­ri­don je D₂ antagonista s minimálním přestupem přes hematoencefalickou bariéru, vykazuje zanedbatelné riziko extrapyramidových nežádoucích účinků. Erytromycin má vlastní prokinetickou aktivitu se zlepšením žaludeční motility u 43 % pacientů [19]. Ke snížení žaludeční sekrece lze podávat H₂ blokátory a inhibitory protonové pumpy.

Maligní střevní obstrukce

Hlavními příčinami maligní střevní obstrukce (MBO) jsou karcinom vaječníků a kolorekta. Tato komplikace se prezentuje pomalu progredující distenzí břicha, kolikovitými bolestmi, nevolností, zvracením a změnami ve střevní činnosti. Vedle rozvahy nad indikací operačního a endoskopického řešení jsou hlavní terapeutickou volbou antiemetika, antisekreční léky a analgetika. Sekreci mohou snižovat skopolamin a oktreotid, při přetrvávání NV je lékem volby metoklopramid u inkompletní obstrukce [20]. Opioidy jsou lékem volby při silných bolestech. Dle Cochranovy databáze je nesignifikantní trend efektivity kortikoidů u MBO [21].

Refrakterní nevolnost a zvracení

I navzdory preciznímu přístupu k nevolnosti a zvracení v paliativní péči zůstávají tyto symptomy u části pacientů neovlivnitelné. Jednou z prevencí refrakterní NV je stanovení realistických cílů péče. Neslibovat kompletní odstranění NV, ale spíše jejich redukci na snesitelnou míru. U pacientů v terminálním stavu je při refrakterní NV indikována paliativní sedace. Výběr antiemetik u refrakterní NV musí respektovat lékové interakce, komorbidity a jejich předpokládanou účinnost [6]. Pokud nebyly vyzkoušeny v předchozí terapii, je vhodné zařadit kortikoidy, mirtazapin a olanzapin [22]. Z hlediska kanabinoidů je refrakterní NV jednou z indikací, je třeba je titrovat opatrně u starých pacientů pro riziko dysforií, halucinací a zmatenosti.

Závěr

Chronická nevolnost a zvracení jsou v paliativní péči časté a komplikující symptomy. Jejich etiologie a patofyziologie jsou komplexní a často se překrývá více vyvolávajících příčin. Zatímco pro prevenci a léčbu chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení dnes existují propracované postupy, které vedou k uspokojivé kontrole u většiny pacientů, pro chronickou nevolnost a zvracení tento fakt neplatí. Základem dobré kontroly nevolnosti a zvracení v paliativní péči je pečlivé vyšetření pacienta se stanovením pravděpodobné příčiny. Dále je nutné určit převládající patofyziologickou cestu – neurotransmiter a receptor. Poté, s ohledem na další medikaci, zvolit nejvhodnější lék v odpovídající dávce a cestě podávání. Následně je nutná pravidelná kontrola efektu léčby, v případě částečného účinku titrujeme lék do maximálních dávek nebo do výskytu nežádoucích účinků. Pokud léčba není dostatečně účinná, přidáme další odpovídající přípravek do kombinace, nebo předchozí lék nahradíme lékem novým. Nedílnou součástí terapie je řešení sekundárních příčin nevolnosti a zvracení a režimová opatření. I přes maximální léčbu zůstávají u části pacientů nevolnost a zvracení neodstranitelné (refrakterní), zde se snažíme o jejich zmírnění na tolerovatelnou úroveň.