Medikamentózní léčba akutního krvácení z jícnových varixu – možnosti ovlivnění portální hypertenze a terapie infekce

Text se zabývá medikamentózními možnostmi léčby krvácení z jícnových varixu. Je diskutována etiopatogeneze tohoto stavu a jsou uvedena léčiva akutně ovlivňující portální tlak (vazopresin, terlipresin, somatostatin, octreotid). Dále je zdurazněna role infekce a uveden přehled možné antimikrobiální léčby. Závěr shrnuje doporučení k praktickému postupu vycházejícímu z evidence based medicine.

Úvod

Nejčastější příčinou portální hypertenze, a tím i krvácení z jícnových varixu, je jaterní cirhóza. Jde o difuzní onemocnění jater charakterizované novotvorbou vaziva s narušením normální architektoniky jaterního parenchymu a vznikem strukturálně nenormálních uzlu. Název cirhóza pochází od řeckého slova kirrós vystihujícího vzhled postižených jater.

Jaterní cirhóza je nevratným dějem vedoucím k zásadním poruchám funkce celého organismu. Prevalence v USA je 2 000/100 000 obyvatel a u nás se odhaduje zhruba stejný počet. Obecně se ve vyspělých zemích podílí významnou měrou na úmrtnosti, která se pohybuje od 10 případu na 100 000 obyvatel a rok (USA) do 35 případu (Francie), v české republice jde o 15–20 případu na 100 000 obyvatel a rok. Navíc jde o chorobu, jejíž léčba je nesmírně drahá. Přímé náklady na léčbu se v USA odhadují na 1,4 miliardy USD/rok.

Jedním z nejzávažnějších dusledku jaterní cirhózy je vznik portální hypertenze.

Na vzniku portální hypertenze se podílí zvýšená rezistence jaterní spolu se zvýšením splanchnického prutoku. Zvýšení jaterní rezistence má dvě příčiny – příčinu mechanickou (přestavbu jaterní tkáně), ale významná je i složka aktivní (kontrakcí hvězdicovitých buněk se zúží prusvit sinusoid). Zvýšení splanchnického prutoku je dusledkem hyperkinetické cirkulace, která je u nemocných s jaterní cirhózou přítomna, a především splanchnické vazodilatace.

Portální hypertenze zpusobuje vznik řady komplikací, z nichž nejzávažnější je krvácení z jícnových varixu. Při vzniklém přetlaku v portální žíle dochází k nahromadění krve, dilataci cév a zvýšení tlaku v žilách žaludku a jícnu. Zvětšují se především hluboké vnitřní žíly pod lamina propria a muscularis mucosae, obvykle nejdříve v tzv. perforační zóně distálního jícnu. Zvýší-li se portální tlak nad 10 mm Hg, rozšíří se až do formy jícnových varixu. Padesát procent nemocných s nově diagnostikovanou jaterní cirhózou již má při endoskopickém vyšetření varixy a jejich počet se zvyšuje asi o 6 % každý rok.

Zvýší-li se portální tlak nad 12 mm Hg, je velká pravděpodobnost ruptury varixu. První varikózní krvácení bylo při pitvě popsáno v roce 1840 a spojitost varixu, krvácení a jaterního onemocnění v roce 1900. Varikózní krvácení se vyskytuje u 30–60 % nemocných s cirhózou; u kompenzovaných pacientu ve 30 %, u dekompenzovaných v 60 %, přičemž 30 % pacientu krvácí do 2 let po diagnóze jícnových varixu. Varikózní krvácení tvoří jen 5–15 % všech gastrointestinálních krvácení, ale 50 % krvácení těžkých. V klasifikaci odhadu rizika krvácení z gastrointestinálního traktu již samotná přítomnost jaterního onemocnění a portální gastropatie bez nálezu varixu řadí pacienta do středního rizika a dekompenzované jaterní onemocnění i samotné varikózní krvácení značí již riziko vysoké.

Až v 60 % se muže krvácení spontánně zastavit, ale bez léčby je vysoká recidiva: 30–40 % nemocných znovu krvácí do 3 dnu a 60 % do týdne. Mortalita během 6 týdnu od vzniku krvácení je popisována ve 30–50 %. Příčina smrti je multifaktoriální – pacienti většinou neumírají na vykrvácení, ale spíše na jeho komplikace a jaterní selhání. Nejen výskyt krvácení [1], ale i jeho mortalita tudíž koreluje s Childovou-Pughovou klasifikací (ChP C) (mortalita pacientu ChP C je 70–80 %). Některé komplikace s jaterní chorobou přímo nesouvisí, například nemocní nad 65 let jsou v dusledku poklesu hemoglobinu ohroženi i ischémií myokardu a vznikem akutního infarktu [2].

Dlouhá léta bylo hlavní nechirurgickou terapeutickou možností zavedení balonkové sondy, která varixy mechanicky stlačila a krvácení často zastavila. Mortalita však příliš ovlivněna nebyla, neboť následná recidiva krvácení byla nesmírně vysoká. Zásadním přínosem pro léčbu se stalo až zavedení terapeutických endoskopických možností – sklerotizace či později ligace jícnových varixu. Farmakoterapie, která je v léčebné praxi užívána od počátku šedesátých let (vazopresin), tak ustoupila do pozadí. Krvácející nemocní byli (a doposud jsou) léčeni především na chirurgických pracovištích, kde je pochopitelně dávána přednost lokální léčbě krvácející cévy nebo cévního systému a vuči možnostem medikamentózního ovlivnění krvácení panuje určitá neduvěra. Tato skepse ovšem není na místě, neboť většinou jsme schopni účinně ovlivnit  množství krve, které prochází játry a vzniklými kolaterálami. I za fyziologických podmínek je toto množství poměrně velké (nalačno asi 700 a postprandiálně až 1 500 ml/min,

tj. asi 20 % srdečního výdeje). U cirhotiku je toto množství navíc zvýšeno již zmíněnou splanchnickou vazodilatací a hyperkinetickou cirkulací. Pokud se podaří vyvoláním vazokonstrikce ve splanchnické oblasti či zvýšením kapacity splanchnických žil snížit portální prutok, dojde ke snížení portálního tlaku i tlaku ve varixech a krvácení se zastaví. Největší výhodou farmakologické léčby portální hypertenze je její snadnost a dostupnost. Muže být použita okamžitě a kdekoliv bez potřeby složitého vybavení, a na rozdíl od endoskopické léčby není závislá na schopnostech či dovednostech lékaře. Bylo prokázáno, že je stejně účinná jako léčba endoskopická, ovšem optimální je kombinace obou. Jak již bylo  uvedeno, nejužívanějšími léčivy jsou vazokonstriktory, které sníží splanchnický prutok a prutok portou, což vede ke snížení tlaku v tomto řečišti a k následnému snížení tlaku ve varixech. Prvními léčivy užitými v této indikaci byly hormony vazopresin a somatostatin, nyní se používají i jejich syntetická analoga terlipresin a octreotid.

Výše portálního tlaku je nejduležitějším faktorem vzniku jícnových varixu a pochopitelně i duvodem jejich ruptury. Vlastní krvácení z varixu u nemocných s cirhózou  však muže vyvolat řada dalších faktoru; v poslední době je věnována velká pozornost infekci. Infekční komplikace jsou u nemocných s jaterní cirhózou časté. Tito pacienti  mají sníženou obranyschopnost, mimo jiné v dusledku malnutrice a porušené funkce retikuloendoteliálního systému (RES), což spolu s usnadněným přestupem bakterií přes stěnu střevní (bakteriální translokací), která je u nemocných s cirhózou zvýšena [3], vede k častějšímu výskytu infekcí. Endotoxiny za situace, kdy RES má sníženou schopnost je z cirkulace odstranit, se mohou ovlivněním kontrakce hvězdicovitých buněk podílet na vzestupu portálního tlaku, a krvácení tak vyvolat (obr. 1). Endotoxiny mohou navíc zhoršit již přítomné hematologické abnormality, zhoršit agregaci trombocytu a stimulací aktivace mediátoru zánětu vyvolat celou řadu změn v gastrointestinálním traktu (funkční poškození, kongesce až nekróza sliznic atd.), které se na vzniku krvácení také mohou podílet [4,5]. Proto je doporučována v pruběhu léčby akutního krvácení i léčba antibiotická.

Medikamentózní léčba akutně ovlivňující portální tlak

Vazopresin

Vazopresin je hormon zadního laloku hypofýzy, který zpusobuje nejen vazokonstrikci, ale rovněž reabsorpci vody v ledvinách. Tento vubec první vazokonstriktor užitý v léčbě krvácení z jícnových varixu [6] byl účinným lékem. Vedle vazokonstrikce ve splanchniku však navozuje tytéž změny v systémové cirkulaci, což je jeho největší nevýhodou. Zpusobuje ischémii řady orgánu, z nichž nejzávažnější je ischémie myokardu [7], což ve 30 % vedlo k nutnosti léčbu vazopresinem přerušit. Kombinace s nitráty sníží incidenci nežádoucích účinku, ale není účinnější nežli ostatní terapeutické možnosti [8]. V Evropě se již v této indikaci neužívá, na rozdíl od USA, kde v kombinaci s nitráty je stále možnou alternativou léčby.

Terlipresin

Terlipresin je N-triglycyl-8-lysin-vazopresin, syntetický analog vazopresinu, poprvé vyrobený v roce 1964 v Praze. Pusobí splanchnickou vazokonstrikci s výrazným snížením portálního tlaku a prutoku v portosystémových kolaterálách. V porovnání s vazopresinem má poměrně málo vedlejších nežádoucích účinku a delší biologické pusobení (biologický poločas 3,5 hodiny) umožňuje jeho intermitentní podávání. V účinné dávce signifikantně sníží nejen portální tlak, ale také tlak intravarikózní [9]. Dávka 2 mg každé 4 hodiny signifikantně sníží portální prutok a prutok ve v. azygos, dávka 1 mg má podobný účinek [10]. Zajímavá je kombinace s octreotidem. Ve zvířecím modelu nezávislé podání terlipresinu a octreotidu signifikantně sníží portální tlak i srdeční index. Pokud je octreotid podán u zvířat předléčených terlipresinem, jeho účinek se nemění. Pokud je naopak podán terlipresin u zvířat předléčených octreotidem, jak systémová, tak splanchnická vazokonstrikce se zvýší [11]. U zvířat zvýší účinek terlipresinu i jeho kombinace s antagonisty a1-adrenergních receptoru [12]. Na zvířecím modelu bylo také prokázáno, že terlipresin signifikantně sníží portální prutok, a tudíž i zásobení jater portální žilou, ale arteriální přítok naopak vzrustá, což je duležité s ohledem na jaterní funkce [13].

V léčbě krvácení je v porovnání s placebem signifikantně účinnější [14] a je stejně účinný jako balonková tamponáda [15], somatostatin [16], octreotid [17] či endoskopická skleroterapie [18]. Ve studiích prokázal jako jediný snížení mortality spojené s akutním krvácením [19].

Velmi duležité je jeho podání a účinek již během transportu krvácejících pacientu  do nemocničního ošetření, což signifikantně zvyšuje úspěch další léčby. Jeho podání cirhotikum v terénu (i při diagnóze cirhózy jen na základě klinického vyšetření) současně s transdermálním podáním nitrátu signifikantně snížilo recidivu krvácení, a především úmrtnost v 15. i 42. dnu po vzniku krvácení [20]. Nežádoucí účinky byly minimální, i když podaná dávka byla v našich podmínkách vysoká (nemocní s hmotností <50 kg dostávali 1 mg, 50–70 kg 1,5 mg, >70 kg 2 mg i.v.). Z tohoto pohledu se jeho podání již v předhospitalizační fázi jeví zduvodnitelné, pokud není kontraindikován (ischemická choroba srdeční, těžší hypertenze, opatrnost při věku nad 65 let).

Nedávno publikovaná velká multicentrická studie srovnávající terlipresin se skleroterapií prokázala stejný účinek na zástavu krvácení, nutnost krevních převodu, dobu hospitalizace a mortalitu, terlipresin měl ovšem v porovnání se skleroterapií méně nežádoucích účinku [18].

Somatostatin

Somatostatin – hormon produkovaný především v hypotalamu a v gastrointestinálním traktu – byl poprvé izolován v roce 1973, a poté i syntetizován. Jeho hlavní funkcí je regulace rustového hormonu. Má však i řadu dalších účinku – mimo snížení prutoku ve splanchnické oblasti inhibuje sekreci celé řady hormonu (glukagon, inzulin, hormony gastrointestinálního traktu), a dále motilitu a sekreci žaludeční, pankreatickou, biliární i intestinální.

Hemodynamický účinek  somatostatinu i jeho analoga octreotidu není zcela jasný. V pokusu na zvířeti snížil portální tlak snížením přítoku [21], u pacientu s cirhózou však výsledky nebyly jednoznačné [22]. Některé studie prokázaly jeho vazokonstrikční účinek ve splanchniku, zatímco jiné ne, a jeho účinek je patrně alespoň částečně dán i inhibicí sekrece glukagonu (který u cirhotiku zpusobuje vazodilataci), snížením krevního objemu či snížením překrvení zažívacího traktu po požití potravy. Jeho kontinuální podání u akutního krvácení nicméně sníží hepatovenózní tlakový gradient [23].

Jeho nevýhodou je velmi krátký biologický poločas (asi 2 minuty), což  vyžaduje podání v kontinuální infuzi. Somatostatin signifikantně snižuje nejen portální tlak, ale i prutok žaludeční sliznicí [24], což muže být obzvlášť duležité při krvácení z kongestivní gastropatie. Nicméně klinické výstupy ze studií jsou rozporuplné. Metaanalýza prokázala lepší zástavu krvácení v porovnání s vazopresinem [25]. Další publikovaná metaanalýza neprokázala jasně lepší účinnost v  porovnání s placebem [26],  jiné menší studie však naznačují stejnou účinnost jako skleroterapie [27], léčba terlipresinem [16] a možnost snížení potřeby krevních převodu i nutnost dalších urgentních zákroku [28].

Octreotid

Octreotid je syntetický oktapeptidový derivát somatostatinu, popsaný v roce 1982. Kromě octreotidu je známo více než 20 dalších syntetických somatostatinových analog. Z pokusu na zvířeti je znám účinek lanreotidu, vapreotid byl u lidí účinnější než placebo a zlepšil i účinnost endoskopické léčby [29], v běžné klinické praxi se však žádné z uvedených analog doposud neužívá. Octreotid má podobné farmakologické účinky jako somatostatin, odlišnosti v jeho pusobení jsou patrně dány vazbou pouze na 3 z 5 somatostatinových receptoru. V porovnání se somatostatinem je pro klinické použití výhodný jeho delší biologický poločas (90–120 minut), a především podstatně delší farmakologické pusobení (8–12 hodin). Stejně jako somatostatin signifikantně snižuje portální tlak u experimentálních zvířat [30]. Vliv na hemodynamiku cirhotiku, včetně snížení portálního tlaku, nebyl jasně prokázán [31], patrně však také pusobí nepřímo na mezenterickou cirkulaci [32]. Metaanalýza studií porovnávajících octreotid, eventuálně somatostatin, s vazopresinem či terlipresinem prokázala menší počet komplikací a stejný účinek  jako skleroterapie či balonková tamponáda [33]. Novější metaanalýza, která porovnávala octreotid s ostatní medikamentózní léčbou, eventuálně placebem, ukázala, že octreotid zlepší možnost zástavy krvácení v porovnání s placebem, eventuálně ostatní medikamentózní léčbou, a vedlejší nežádoucí účinky jsou porovnatelné s podáním placeba či žádnou léčbou [34]. Podání octreotidu po provedené sklerotizaci sníží portální tlak a procento recidivy krvácení oproti sklerotizaci samotné [35,36], byť bez ovlivnění přežití.

Nitráty

Dříve se poměrně často užívaly intravenózní nitráty, především se současným podáním vazopresinu ke zmírnění jeho nežádoucích účinku (většinou se užívá isosorbid dinitrat). Vzhledem k poklesu systémového tlaku v dusledku jejich podání se nyní v akutní fázi užívají málo.

V současnosti doporučeným postupem podání vazokonstriktoru ve farmakologické léčbě krvácení z horního gastrointestinálního traktu při portální hypertenzi je, pokud nejsou kontraindikace, podání 1 mg terlipresinu (Remestyp) již při prvním kontaktu s nemocným. Po přijetí do nemocnice pokračuje podávání 1 mg terlipresinu každé čtyři hodiny po dobu 5 dnu. Při kontraindikacích či projevech nežádoucích účinku je doporučován somatostatin i.v. v dávce 250 mg bolusově, a poté kontinuálně 250 mg/h, opět při respektování kontraindikací. Endoskopické vyšetření a ošetření krvácejících varixu sklerotizací či ligací jsou stále nedílnou součástí léčby, i když v recentní metaanalýze uveřejněné v prestižním časopise Gastroenterology v květnu 2003 byl publikován poměrně překvapivý závěr. Autoři nalezli celkem 359 článku či abstrakt porovnávajících endoskopické ošetření a farmakoterapii (po vyřazení studií metodologicky neodpovídajících bylo však hodnoceno pouze 15), a na základě metaanalýzy uzavírají, že endoskopické ošetření by mělo být provedeno až v případě selhání farmakologické léčby, neboť není účinnější a má více nežádoucích účinku [37].

Antimikrobiální léčba

Mechanismus pusobení infekce při vzniku krvácení je diskutován v úvodu tohoto sdělení. Infekce však s největší pravděpodobností zhoršuje i jeho pruběh a podílí se na vysoké mortalitě. Pokud jsou krvácející nemocní léčeni antibiotiky, výskyt bakteriální infekce včetně spontánní bakteriální peritonitidy je u nich signifikantně nižší nežli u pacientu bez této léčby [38]. Přitom samotná spontánní bakteriální peritonitida má mortalitu až 30 %, především v dusledku dalšího poškození jaterních i renálních funkcí v souvislosti se vznikem hepatorenálního syndromu. Metaanalýza studií podání antibiotik při krvácení z jícnových varixu prokázala, že antibiotická profylaxe zvýší počet nemocných, kteří nemají infekční komplikace, a zlepší jejich krátkodobé přežití [38].

Antibiotická léčba se tak nyní stala nedílnou součástí komplexní terapie krvácení z jícnových varixu a je doporučováno sedmidenní profylaktické podávání. Shoda však není ve výběru antibiotika. Obvykle je podáván norfloxacin či cefotaxim, obě antibiotika jsou patrně stejně účinná [39]. V některých studiích byl podáván ciprofloxacin, samotný či v kombinaci s amoxicillinem potencovaným kyselinou klavulanovou, ofloxacin opět v kombinaci s amoxicillinem potencovaným kyselinou klavulanovou [40], eventuálně kombinace ampicillin/sulbactam [41]. Diskutován není jen výběr léčiva, ale i zpusob jeho podání. Intravenózní podání je obecně účinnější, u těchto nemocných však nejduležitější roli hraje translokace střevní. Z tohoto pohledu by bylo vhodnější podání perorální.

V doporučeních konsenzuálních konferencí není tudíž doposud shoda. V závěrech konference věnované portální hypertenzi Baveno III se konstatuje, že antibiotická profylaxe je nezbytná, ale k rozhodnutí, jaké antibiotikum podat a jakou formou, jsou vyžadovány závěry více randomizovaných studií [42]. V konsenzuální konferenci věnované spontánní bakteriální peritonitidě je po akutním krvácení z jícnových varixu doporučeno perorální podání  norfloxacinu [43].

Vzhledem k významu bakteriální střevní translokace, v jejímž dusledku je nejčastější příčinou těchto infekcí gramnegativní flóra, především Escherichia coli, muže být v budoucnu zajímavé podání probiotik. Probiotika jsou živé mikroorganismy humánního puvodu a bylo prokázáno, že mohou příznivě ovlivnit střevní infekce [44].

Další obecná opatření a medikamentózní léčba

Prvním (již před diagnostickou endoskopií) a zásadním krokem je stabilizace pacienta. V těžším stavu, a zvláště u pacientu s masivním krvácením a encefalopatií, je výhodná intubace, v každém případě zajištění i.v. přístupu silnou periferní kanylou či lépe kanylací centrální žíly. Kanylace centrální žíly je nutná při symptomatologii těžkého krvácení, které je charakterizováno tachykardií nad 100/min a systolickým TK pod 100 mm Hg (což jsou spolu s nutností podání 2 a více krevních jednotek za 24 hodin atributy těžkého krvácení, stanovené na konsenzuální konferenci Baveno II [45]). Co nejrychleji je třeba vyšetřit krevní skupinu, hemoglobin, hematokrit, počet trombocytu a protrombinový čas. Zvýšení leukocytu nad 8 500/mm3 je špatným prognostickým znamením, a u těchto pacientu lze očekávat těžší pruběh [46]. K doplnění intravazálního objemu je možné akutně použít i krystaloidy, či lépe volumexpandéry (velké doplnění sodíku je nevhodné u pacientu s ascitem), později pochopitelně krevní převody. Rychlé doplnění krevního objemu je nutné k udržení renální perfuze, ovšem přeplnění muže vést k vzestupu portálního tlaku a k recidivě krvácení. Centrální venózní tlak by měl být mezi 2–5 mm Hg, HTK mezi 25–30 % a hemoglobin by neměl přesáhnout hodnotu 100 g/l. Při výrazné hypovolémii (systolický TK pod 90 mm Hg, tachykardie více než 120/min, známky periferní hypoperfuze) je vhodný kyslík (4 l/min). Téměř vždy se podává vitamin K. Přestože tito pacienti mají celou řadu koagulopatií a trombocytopenii, není prokázáno, že by doplnění koagulačních faktoru čerstvou plazmou či podání trombonáplavu bylo prospěšné.

Zvýšení množství amoniaku v GIT v dusledku krvácení muže vyvolat nebo zhoršit stávající encefalopatii. Duležité je proto odstranění krve žaludeční sondou a včasné podání laktulózy. Při sledování nemocných je třeba mít na paměti, že asi 10 % nemocných na standardní medikamentózní a endoskopickou léčbu nereaguje a je nezbytné u nich včas přistoupit k záchranné léčbě (většinou zavedení portosystémové spojky a uzavření krvácející cévy mechanicky, ať již pomocí transjugulární intrahepatální portosystémové spojky nebo chirurgického výkonu). To se týká zejména nemocných s pokročilejší jaterní chorobou – Childova klasifikace B a C (obr. 2).

(Komplexní doporučení postupu v této situaci je uvedeno na webových stránkách české hepatologické společnosti – www.ceska-hepatologie.cz).

Závěr

Krvácení do gastrointestinálního traktu při portální hypertenzi je kritickou situací s významnou mortalitou a morbiditou. Medikamentózní léčba je v současnosti základním léčebným postupem s jednoznačně prokázaným prospěchem pro nemocné. Je nutné ji zavést hned při podezření na krvácení, a to razantně. Dávkování doposud používané v klinické praxi bývá výrazně nižší než účinné režimy s ověřeným klinickým účinkem.

Práce byla podpořena Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví české republiky (NK 6661-3 a NK 7366-3).