Medikamentózní léčba chronické pankreatitidy a zevně sekretorické insuficience břišní slinivky

Chronická pankreatitida je vleklý zánětlivý proces vedoucí postupně k fibróze a destrukci tkáně slinivky. Hlavními symptomy onemocnění jsou bolest a malabsorpční syndrom. Příčinou bolesti je intraduktální a intersticiální přetlak, zánětlivá infiltrace nervových vláken, ischémie slinivky nebo tlak pankreatického cystoidu. Maldigesce při chronické pankreatitidě je zpusobena dramatickým poklesem sekrece trávicích enzymu, zejména lipázy. Diagnostika exokrinní insuficience slinivky vychází většinou z přítomnosti typického projevu – steatorey. Funkční pankreatické testy mohou odhalit i méně pokročilá stadia nemoci. Základem léčby chronické pankreatitidy je substituce pankreatickými enzymy, přičemž účinek léčby závisí na enzymatické aktivitě a galenické formě jednotlivých přípravku. Pro ústup steatorey je rozhodující obsah lipázy, pankreatická bolest muže být ovlivněna přítomností proteázy. Pokročilá chronická pankreatitida vyžaduje podávání přípravku ve formě mikropelet v želatinové kapsli současně s jídlem tak, aby došlo k dostatečnému promísení potravy s pankreatickými enzymy. Účinnost pankreatické substituce lze zvýšit antisekreční léčbou.

Úvod

Chronická pankreatitida (CHP) je nejčastější příčinou zevně sekretorické insuficience pankreatu. Není onemocněním častým, její incidence v západních zemích se pohybuje mezi 2–10 novými případy na 100 000 obyvatel za rok [1]. Výskyt CHP však stoupá a vzhledem k progresivnímu pruběhu a nevratným změnám ve tkáni slinivky významně ovlivňuje kvalitu života nemocných.

Patogeneze a klasifikace chronické pankreatitidy

Klasifikace CHP vychází především z morfologických změn ve slinivce. Ty souvisí jak s etiologickým agens, tak i s patogenetickými procesy v pruběhu chronického zánětu [2].

V současné době platná marseillsko-římská klasifikace z roku 1988 rozděluje CHP na:

– chronickou kalcifikující,

– chronickou obstrukční,

– primárně zánětlivou,

– pankreatickou fibrózu.

Chronická kalcifikující pankreatitida je nejčastějším typem CHP v našich zeměpisných šířkách. Společným patogenetickým mechanismem je zde tvorba eozinofilních precipitátu v drobných vývodech s následným ukládáním kalciových solí a rozvojem pankreatické litiázy. Typickým příkladem tohoto typu je pankreatitida alkoholická. Podobné změny nacházíme ve tkáni slinivky u nemocných s tzv. idiopatickou CHP i u vzácných typu, jako je pankreatitida hereditární, hyperkalcemická či tropická.

Obstrukční typ CHP vzniká při jizvení a stenóze pankreatického vývodu po předchozím akutním zánětu, úrazu, při tumoru pankreatu nebo ojediněle na podkladě anatomické varianty slinivky (pankreas divisum).

Primárně zánětlivá CHP postihuje vzácně nemocné s autoimunitními chorobami, např. Sjögrenovým syndromem. Předpokládaným mechanismem je tvorba autoprotilátek proti některým strukturám pankreatu.

Tzv. pankreatická fibróza se vyskytuje zejména u starších osob a ne vždy je spojena s projevy zevně sekretorické insuficience. Vzhledem k věku se uvažuje o ischemickém puvodu změn ve slinivce.

Jiné příčiny zevně sekretorické insuficience pankreatu

Vedle chronické pankreatitidy se s projevy pankreatické insuficience setkáváme  v těchto případech:

– cystická fibróza,

– stavy po resekci pankreatu,

– karcinom pankreatu.

Relativní exokrinní nedostatečnost slinivky muže nastat i u nemocných s výraznou žaludeční hyperaciditou (gastrinom, Zollingeruv-Ellisonuv syndrom – dochází k inaktivaci enzymu při nízkém pH v duodenu) nebo po resekčních výkonech  na žaludku v dusledku urychlené evakuace a omezené možnosti pusobení pankreatických enzymu na tráveninu.

Klinické projevy chronické pankreatitidy

Hlavními projevy chronické pankreatitidy jsou bolest a malabsorpční syndrom.

Pankreatická bolest je typickým symptomem CHP a postihuje přibližně 80 % nemocných [3]. Nejčastěji je bolest epizodická, lokalizovaná v epigastriu či v levém mezogastriu, často vyzařuje do zad. Bolest trvá hodiny až dny a bývá doprovázena nauzeou. Intenzita bolesti je ruzná, zpravidla je ale pociťována jako velmi intenzivní a znemožňuje nemocnému vykonávat běžnou denní aktivitu. Difuzní bolest břicha se zvracením je obvykle projevem akutní exacerbace chronického zánětu. Zejména pro alkoholickou pankreatitidu je typický začátek bolesti s mnohahodinovým odstupem, často odpoledne následujícího dne po excesu. Je však třeba zduraznit, že u nemocného s etylickou CHP nejsou bolestivé ataky nezbytně podmíněny pokračujícím abúzem a objevují se i v době nepochybné abstinence.

Podle některých autoru lze rozlišit dva typy bolesti u nemocných s CHP (obr. 1). Typ A je charakterizován krátkými, hodiny až dny trvajícími, epizodami bolestí, mezi nimiž jsou nemocní zcela bez obtíží řadu měsícu. Bolestivé ataky vedou někdy k hospitalizaci nemocného, nezřídka však ustupují po aplikaci neopiátových analgetik. Tento typ bolestí provází zejména časnější symptomatické období CHP a muže v některých případech přejít do stadia označovaného jako bolest typu B. V tom případě se bolest stává protrahovanou a prakticky chybí plná úleva. Nemocní jsou často hospitalizováni a obvykle dospějí k chirurgické léčbě. Typickým příkladem tohoto pruběhu jsou nemocní s objemným cystoidem, dilatací pankreatického vývodu nad stenózou nebo stenózou žlučovodu. U části nemocných dochází po mnohaletém pruběhu ke spontánnímu „vyhasnutí" nemoci (burn-out fenomén) a bolesti prakticky vymizí [4].

Patogeneze pankreatické bolesti je multifaktoriální proces, což vysvětluje nestejnou účinnost terapeutických postupu u ruzných pacientu [5]. K mechanismum podílejícím se na vzniku bolesti patří:

– zvýšený intraduktální tlak;

– zvýšený tlak v parenchymu slinivky (tzv. intersticiální hypertenze);

– infiltrace nervových vláken zánětlivými buňkami, zejména eozinofily;

– ischémie slinivky;

– pokračující zánět, nekróza a fibróza pankreatu („dynamika" zánětu);

– komplikace CHP (objemný cystoid, absces, stenóza choledochu, stenóza duodena, karcinom pankreatu).

Pankreatická maldigesce je dalším charakteristickým rysem chronické pankreatitidy a některých dalších nemocí postihujících exokrinní funkci slinivky. Je projevem pokročilého stadia nemoci, neboť funkční rezerva slinivky je značná. Klinické symptomy zevně sekretorické insuficience se objevují zpravidla ve druhé dekádě od začátku obtíží v případě alkoholické CHP, u nemocných s idiopatickou CHP ještě později (20–30 let) [6].

Ačkoli porucha trávení se týká všech tří druhu živin, vitaminu i minerálu, klinicky nejvýznamnější je maldigesce tuku. Typickým projevem je steatorea, která se objevuje při poklesu sekrece pankreatické lipázy pod 10 % puvodní hodnoty [7]. Existuje několik duvodu tohoto stavu:

– Pankreatická lipáza je, na rozdíl od amylázy i proteáz, zcela nenahraditelná z jiných zdroju. Podíl žaludeční lipázy na trávení tuku nedosahuje ani 20 %.

– Sekrece lipázy je u nemocných s CHP narušena dříve než produkce ostatních trávicích enzymu.

– Pankreatická lipáza je více než ostatní enzymy citlivá na nízké pH v duodenu. K jeho poklesu dochází při snížení sekrece bikarbonátu ve slinivce a v dusledku postprandiální hyperacidity u nemocných s CHP [8]. Zvýšená kyselost navíc urychluje denaturaci žlučových kyselin v tenkém střevě.

– Lipáza je ze všech enzymu nejcitlivější vuči proteolýze během transportu tenkým střevem.

Klinické projevy pankreatické maldigesce se neomezují pouze na steatoreu. I ve fázi, kdy je sekrece enzymu zdánlivě  dostatečná, dochází k posunu v lokalizaci jejich maximálního pusobení v tenkém střevu. Posun většího množství tráveniny aborálním směrem vede ke snížení sekrece pankreatických enzymu a k urychlení žaludeční evakuace i transportu v tenkém střevu [9]. Tyto změny mohou přispívat k necharakteristickým „dyspeptickým“ obtížím u nemocných s CHP bez zjevné exokrinní insuficience (steatorey) a mohou rovněž vysvětlit příznivý účinek substituční enzymatické léčby v těchto případech.

Vedle steatorey se pankreatická insuficience projevuje váhovým úbytkem. Muže být značný (i několik desítek kilogramu) a spolu s poruchami trávení se na něm podílí též provokace bolesti jídlem, anorexie při abúzu alkoholu a porucha glukózové tolerance [7]. V těžkých případech se dostavuje výrazná hypoproteinémie, hypoalbuminémie, někdy spojená s periferními otoky. Klinicky významný deficit minerálu a vitaminu je vzácný.

Diagnostika zevně sekretorické insuficience pankreatu je doménou tzv. funkčních vyšetření. Jednotlivé funkční testy umožňují s ruznou mírou spolehlivosti posoudit exokrinní nedostatečnost ještě před stadiem její klinické manifestace. Rozlišujeme funkční metody přímé, spočívající v analýze pankreatického sekretu odebraného z duodena nebo z Wirsungova vývodu po předchozí stimulaci pankreatu, a metody nepřímé, které sledují pankreatickou sekreci jinými zpusoby. I v případě nepřímých testu je vhodná stimulace pankreatu, neboť zvyšuje citlivost vyšetření.

Funkční testy byly v pruběhu 80. a 90. let zatlačeny do pozadí v souvislosti s rozvojem řady zobrazovacích vyšetření. Ačkoli morfologické změny jsou stále základem diagnostiky většiny onemocnění břišní slinivky, zdá se, že funkční vyšetření doznává v posledních letech určité renesance. Jejím příkladem je zavedení nové techniky – dechového MTG (mixed triglyceride) testu s využitím neradioaktivního izotopu uhlíku C13. Test spočívá v podání definované směsi triglyceridu a stimulaci pankreatu standardní snídaní. Pusobením pankreatické lipázy jsou triglyceridy štěpeny a vstřebaný C13 je zabudován do vydechovaného CO2. Po dobu 6 hodin jsou v intervalu 1 hodiny odebírány vzorky vydechovaného vzduchu a v něm je stanovena koncentrace uvedeného izotopu. Hlavní výhodou testu je jeho neinvazivnost a naprostá bezpečnost pro nemocného.

Konzervativní léčba chronické pankreatitidy

Dieta

Součástí konzervativní léčby CHP jsou některá dietní opatření. U nemocných s etylickou CHP je nutné doporučit plnou abstinenci. Alkohol pusobí na sekreci slinivky stimulačně, a zejména u nemocných s dosud zachovanou funkcí exokrinní tkáně muže být zdrojem intenzivních bolestí. Nicméně vztah mezi abúzem alkoholu a vznikem bolestí u nemocných s CHP není jednoznačně objasněn. Známy jsou již starší práce Bornmana [10] či Markse [11], ve kterých autoři učinili podobná pozorování, totiž že polovina nemocných s bolestivou formou CHP a polovina nemocných bez bolestí nadále pije alkohol. Zdá se, že právě ti nemocní, jejichž slinivka stále produkuje dostatečné množství enzymu, trpí bolestmi častěji. V pokročilé fázi „vyhasnutí“ již alkohol pravděpodobně nehraje při vzniku bolestí tak významnou roli.

Význam pankreatické diety v léčbě (resp. prevenci) bolesti tkví opět ve snaze omezit sekreci, a tím snížit přetlak ve vývodných cestách. Strava ovšem musí zajistit organismu dostatečný přísun živin a dalších látek a drastická omezení v dietě jsou většinou zbytečná. Omezení se týkají zejména množství tuku, nevhodná jsou také pikantní kořeněná jídla. Jinak je tomu ve fázi bolestivé ataky, a především v době akutní exacerbace, kdy je přísný dietní režim, či dokonce úplné vyloučení potravy nezbytností.

Složení stravy ovlivňuje také projevy pankreatické maldigesce. Omezení tuku snižuje nároky na množství lipázy v tenkém střevě a má přímý vztah k přítomnosti steatorey. V praxi se zatím neujaly pokusy o nahrazení tuku v potravě lipidy se středně dlouhým řetězcem (MCT tuky).

Léčba bolesti

Substituční enzymatická léčba

Pankreatické enzymy jsou dnes základem léčby obou hlavních symptomu CHP – bolesti a poruchy trávení. Jejich analgetický účinek lze předpokládat na dvou úrovních:

Vlastní pankreatická bolest

Jedním z předpokládaných mechanismu bolesti je intraduktální přetlak. Nejprve u krys a posléze i u člověka byl prokázán zpětnovazební mechanismus regulace pankreatické sekrece [12]. Jeho základem je regulační funkce cholecystokininu (CCK) jako stimulátoru exokrinní funkce slinivky. Množství CCK je ovlivňováno prostřednictvím tzv. releasing peptidu (CCK-RP), produkovaného ve sliznici duodena a pusobícího v závislosti na množství proteolytických enzymu (trypsinu a chymotrypsinu) v proximální části tenkého střeva. Proteázy peptid degradují a nízká hladina CCK zajišťuje minimální exokrinní aktivitu slinivky. Nedostatek trypsinu a chymotrypsinu (fyziologicky po jídle, patologicky při pankreatické insuficienci) v duodenu umožňuje zvýšenou aktivitu CCK a stimulaci pankreatu s následným zvýšením tlaku ve vývodném systému a se vznikem bolesti.

Mechanismus analgetického pusobení substituční léčby tedy předpokládá dostatečný přísun proteáz k redukci stimulační aktivity CCK, snížení pankreatické sekrece, snížení intraduktálního tlaku, a tím omezení bolesti (obr. 2). Klinická účinnost enzymu byla testována v řadě studií, jejichž výsledky však nejsou zcela jednoznačné. Isaksson a kol. pozorovali příznivý účinek u 79 % léčených pacientu, kteří udávali v pruměru 30% ústup intenzity a frekvence bolestí [13]. V jiné práci byla léčba účinná u necelé poloviny nemocných s lehkou a středně těžkou insuficiencí, zatímco nemocní s těžkou exokrinní nedostatečností pozorovali analgetický účinek enzymové terapie jen výjimečně [14]. V této práci se rovněž ukázalo, že nejvhodnějšími kandidáty léčby jsou ženy s idiopatickou CHP, zatímco nejmenšího účinku bylo dosahováno u mužu s etylickou CHP. Zajímavé byly výsledky Ramovy práce, který zaznamenal vyšší analgetickou účinnost u nemocných užívajících pankreatické enzymy příležitostně podle potřeby ve srovnání s  pravidelným užíváním [15].

Další dvě práce takto příznivé výsledky nepřinesly [16,17]. V každém případě platí pro enzymatickou léčbu bolesti dvě zásady: vhodný je přípravek neenterosolventní, uvolňující enzymy nejpozději na počátku duodena, a současně takový, který má vysoký obsah proteáz. V praxi je obtížné druhý požadavek splnit, neboť v přípravcích dostupných v čR se poměr jednotlivých enzymatických složek zásadně neliší.

Bolest vyvolaná poruchou trávení

Tato bolest nevychází z vlastní tkáně slinivky, ale souvisí s poruchou trávení v tenkém střevě jak ve fázi zjevné maldigesce (steatorey), tak i v období, které tomu předchází. Snížená produkce pankreatických enzymu vede k posunu trávicích procesu v tenkém střevě aborálním směrem. Dusledkem mohou být jednak necharakteristické dyspeptické obtíže (zvýšená plynatost, bolesti kolem pupku), jednak bolesti vyvolané funkčními změnami v trávicí trubici. K nim patří především urychlení žaludeční evakuace i transportu v tenkém střevě a také postprandiální hyperacidita v žaludku i duodenu zvyšující riziko peptického vředu. Léčba je současně léčbou pankreatické maldigesce.

Analgetika

Analgetika jsou běžnou součástí léčby CHP. Léčbu vždy zahajujeme neopioidními analgetiky. K dispozici je paracetamol (acetaminofen) a léky ze skupiny nesteroidních antirevmatik, jejichž dlouhodobé užívání však není vhodné pro riziko indukce NSA vředu. Výjimku tvoří selektivní inhibitory COX-2 (celecoxib, rofecoxib), jejichž gastrointestinální toxicita je významně omezena.

V klinické praxi jsou nejpoužívanější spasmolytika a spasmoanalgetika. Kombinují přímý analgetický účinek s relaxačním účinkem v hladké svalovině vývodných cest slinivky.

Algická forma CHP někdy vyžaduje aplikaci silných analgetik. K dispozici máme tzv. opioidní analgetika (tramadol) nebo opiáty samotné. Jejich pravidelné denní podávání je poměrně vzácné, většinou je nemocní užívají nárazově v době exacerbace obtíží. Protože dlouhodobá léčba opioidními analgetiky není vhodná, je třeba před jejich nasazením zvážit jiné možnosti léčby včetně léčby endoskopické nebo chirurgické.

Psychofarmaka

Psychofarmaka mohou být doplňkovou léčbou nejen u nemocných s přidruženými psychickými problémy. Podle intenzity a charakteru obtíží lze použít bui anxiolytika, nebo tricyklická antidepresiva. Psychofarmaka ovlivňují příznivě doprovodné dyspeptické obtíže a mají mírný protiprujmový účinek.

Léčba exokrinní insuficience a pankreatické maldigesce

Pankreatické enzymy

Léčba zevně sekretorické nedostatečnosti vyžaduje přítomnost dostatečného množství enzymu v tenkém střevě současně s potravou. Na rozdíl od pankreatické bolesti, kde hraje hlavní roli obsah proteáz v enzymových přípravcích, sledujeme při léčbě maldigesce obsah pankreatické lipázy. K dostatečnému trávení tuku je třeba 40–60 jednotek lipázy v jednom mililitru duodenálního chymu v postprandiálním období [18]. Aby mohl být splněn tento požadavek, musíme zajistit dodávku 25–50 tisíc jednotek aktivního enzymu do duodena během jednoho jídla. Exogenní lipáza však musí na své cestě do místa pusobení překonat několik překážek. Těmi nejduležitějšími jsou inaktivace enzymu v kyselém žaludečním prostředí a proteolytická aktivita endo- i exogenních proteáz.

Ochranu před žaludeční kyselinou zajišťuje acidorezistentní povrch tablet, který brání uvolnění enzymu při pH nižším než 5. Změna pH v duodenu na hodnoty kolem 6 pak vede k rozpuštění tohoto enterosolventního obalu a uvolnění účinných látek. část enzymatické aktivity se pak ztrácí pusobením proteáz, zejména trypsinu a chymotrypsinu.

Vedle ochrany lipázy před inaktivací je pro účinnost léčby duležitá otázka tzv. disociace transportu živin a enzymu do duodena. Klasická forma potahovaných tablet vzhledem ke své velikosti neumožňuje volný pruchod léku pylorem spolu se stravou rozmělněnou v žaludku. Většina tablet zustává v žaludku déle a do duodena jsou vypuzeny se zpožděním ve III. fázi tzv. migrujícího motorického komplexu, tedy v době, kdy se zde již žádná potrava nenachází.

V české republice jsou v současné době registrovány 3 přípravky na bázi mikropelet – Kreon (Solvay Pharma, SRN), Panzytrat (Nordmark Arzneimittel, SRN) a Pangrol (Berlin-Chemie, SRN).

Přehled přípravku obsahujících pankreatické enzymy uvádí tab. 1.

Strategie substituční léčby

Kontrolované studie prokázaly vyšší účinnost mikropelet oproti klasickým tabletovým formám. Přesto ani tento zpusob léčby nezaručuje plnou náhradu fyziologických funkcí [19]. U většiny nemocných dosáhneme správně vedenou substituční léčbou významného zlepšení, kompletní ústup steatorey je ale vzácný.

U nemocných s pankreatickou insuficiencí je nezbytné používat pro substituci přípravky na bázi mikropelet. Standardní dávka se pohybuje mezi 25–50 tisíci jednotkami lipázy během jednoho jídla, tedy 3–6 kapslí denně [20], v některých případech i více. Užívání léku během jídla je nutné nemocnému zduraznit a opakovaně připomínat během kontrolních návštěv. Účinnost léčby posuzujeme podle ústupu steatorey, zajímá nás také změna váhy a laboratorní parametry nutričního stavu.

Komplikace substituční léčby pankreatickými enzymy jsou vzácné. Byly popsány případy fibrózy ve stěně tlustého střeva u dětí s cystickou fibrózou  po extrémně vysokých dávkách enzymu a ojedinělé alergické reakce na zvířecí pankreatin. Mnohem častěji než s komplikací léčby se setkáváme s jejím nedostatečným účinkem. Duvody mohou být následující:

– nízká dávka enzymu,

– zvýšená inaktivace enzymu, zejména lipázy, při hyperaciditě a snížené sekreci bikarbonátu ve slinivce,

– nedostatečná spolupráce pacienta,

– přítomnost jiných onemocnění vedoucích k projevum malabsorpce (bakteriální přerustání, syndrom slepé kličky, infekce GIT, celiakie apod.).

Podobně jako při léčbě bolesti přidáváme obvykle k substitučním přípravkum antisekrečně pusobící lék (omeprazol, antagonisty H2-receptoru) k potlačení hyperacidity a zvýšení účinnosti léčby.

Opomíjenou skutečností je vztah mezi vnitřně a zevně sekretorickou insuficiencí pankreatu. Diabetes mellitus se rozvine přibližně u 60 % nemocných s CHP [21]. Hyperglykémie negativně ovlivňuje motilitu trávicí trubice, zpusobuje stázu obsahu a následné bakteriální přerustání a zhoršuje výživu nemocného. Navíc chybí prorustová aktivita inzulinu a je narušena obnova rychle se dělících buněk – např. enterocytu v tenkém střevě. Dusledkem je porucha trávení a vstřebávání živin, která potencuje vlastní pankreatickou maldigesci.

Problémy při léčbě diabetu muže pusobit skutečnost, že chronický zánět slinivky nepostihuje pouze buňky produkující inzulin (B-buňky), ale ovlivňuje i sekreci glukagonu a somatostatinu. Změny v pruběhu diabetu mohou být indukovány také léčbou exokrinní nedostatečnosti. Nasazení účinné substituční léčby vedlo ve studii O’Keefeho a kol. k rozvoji hyperglykemické ketoacidózy u jednoho pacienta, dva nemocní naopak dospěli do stadia symptomatické hypoglykémie po vysazení enzymu [22]. Sami jsme pozorovali u tří pacientu s pokročilou etylickou CHP dekompenzaci do té doby stabilního diabetu během hospitalizace po zvýšení dávek pankreatické substituce a nasazení omeprazolu.

Alternativní postupy v medikamentózní léčbě chronické pankreatitidy

Octreotid

Potenciální analgetický účinek octreotidu (analog přirozeného inhibitoru pankreatické sekrece somatostatinu) byl testován celkem ve třech studiích. Výsledky neprokázaly zásadní přínos v léčbě pankreatické bolesti a jeho podávání v této indikaci nemá v současné době žádné opodstatnění [23].

Léky potlačující oxidativní stres

Účinek léčiv potlačujících oxidativní stres na pankreatickou bolest byl testován ve dvou kontrolovaných studiích. V první byla podávána kombinace selenu, provitaminu A (betacaroten), vitaminu C (acidum ascorbicum), methioninu a vitaminu E (a-tocoferol) nemocným s anamnézou bolestivé formy CHP po dobu 30 týdnu. Účinnost aktivní léčby převyšovala účinek placeba, nicméně metodologické nedostatky význam této práce snižují [24]. Ve druhé studii byl testován allopurinol, který inhibicí xantinoxidázy brání tvorbě volných kyslíkových radikálu. Jeho vliv na snížení bolesti však nebyl prokázán [25].

Alternativní lipáza

Limitujícím faktorem účinnosti standardně používané zvířecí (vepřové) lipázy je její citlivost vuči žaludeční kyselině a proteolytickým enzymum. Naproti tomu některé druhy bakteriálních a mykotických lipáz jsou mnohem odolnější vuči oběma těmto vlivum. Dosud provedené studie sice prokázaly účinnost alternativních lipáz, ta však nepřevyšovala klinický účinek obvykle užívaných přípravku. Zvýšenou odolností vuči kyselině se vyznačuje i lidská žaludeční lipáza. Její výroba technikou genetického inženýrství by mohla přinést další pokrok v léčbě pankreatické insuficience [26].