Meningokokové infekce

Meningokoky vyvolávají akutní život ohrožující onemocnění, která se většinou manifestují jako meningitida, sepse a smíšená forma s příznaky meningitidy i sepse. V České republice se ročně vyskytuje přibližně 100 onemocnění, zejména u dětí a mladistvých. Většinu onemocnění vyvolávají meningokoky séroskupiny B a C. Letalita dosahuje přibližně 10 %, nejvyšší je u meningokokové sepse se septickým šokem. Prognózu pacientů může zlepšit časná klinická diagnostika, která spočívá zejména na lékařích první linie, a neodkladná léčba, kterou v přednemocniční péči poskytuje posádka vozu rychlé lékařské pomoci. Většina pacientů potřebuje rozsáhlou intenzivní až resuscitační péči. Pro individuální vakcinaci proti meningokokům C jsou vhodné konjugované vakcíny, pro očkování proti meningokokům B není dostupná vakcína, která by byla vhodná pro Českou republiku.

Úvod

Meningokoky jsou obávanými původci život ohrožujících onemocnění, která zahrnují zejména meningokokovou sepsi, meningokokovou meningitidu a smíšenou formu onemocnění se současnými projevy meningitidy i sepse. Uvedené 3 systémové infekce se označují jako invazivní meningokoková onemocnění (IMO). Mají 3 společné charakteristiky:

– postihují zejména děti a mladistvé;

– v úvodu onemocnění mohou být přítomny diagnosticky cenné petechie;

– průběh onemocnění, zejména meningokokové sepse, může být perakutní, k polovině celkového počtu úmrtí dochází do 24 hodin od vzniku prvních klinických příznaků [1, 2].

Je nutno podotknout, že purulentní meningitidy a sepse jakékoliv etiologie představují život ohrožující onemocnění. V běžné populaci vyvolávají většinu onemocnění meningokoky, pneumokoky a Haemophilus influenzae typ b (Hib). V České republice význam Hib rychle poklesl po zahájení pravidelného očkování dětí proti Hib v roce 2001 [3]. Meningokoky jsou nyní nejvýznamnějšími původci sepse a meningitidy u dětí a mladistvých. Pneumokoky vyvolávají meningitidy zejména u starších osob, někdy i u kojenců a batolat, ale v jiných věkových skupinách jsou vzácnější. U kojenců do 3 měsíců věku, u starých a oslabených jedinců je spektrum původců meningitidy a sepse rozdílné, významné jsou i gramnegativní bakterie, streptokoky skupiny B a listerie.

Epidemiologie

Původcem onemocnění je gramnegativní diplokok Neisseria meningitidis. Polysacharid bakteriálního pouzdra určuje séroskupinu meningokoků, v současné době je známo 13 séroskupin. Celosvětově 95 % onemocnění vyvolávají meningokoky A, B, C, Y a W135. Ve střední a západní Evropě dominují meningokoky B a C, ve východní Evropě navíc i meningokoky A, které mohou vyvolat i rozsáhlejší epidemie. V USA jsou častější meningokoky Y, které často vyvolávají pneumonie, což je pro jiné séroskupiny netypické. V subsaharské oblasti Afriky a v arabských zemích se vyskytují epidemie postihující ročně desetitisíce nemocných. Dříve je vyvolávaly jen meningokoky A, v posledních letech i meningokoky W135.

Proteiny bakteriální stěny meningokoků určují sérotyp a subtyp. Běžně se užívá následující označení: séroskupina:sérotyp:subtyp, např. meningokok C:2a:P1.2. Metodou multilokusové sekvenace (MLST) je určován sekvenční typ (ST), jehož pomocí lze stanovit příslušnost meningokoků do klonálních komplexů, z nichž některé vyvolávají vysokou smrtnost, a proto se označují jako hypervirulentní klony.

Meningokoky osidlují horní cesty dýchací, nemají přírodní rezervoár. K přenosu dochází kapénkovou nákazou či přímým kontaktem, např. líbáním. U absolutní většiny osob dochází po kolonizaci nosohltanu ke vzniku bezpříznakového nosičství, které přetrvává několik týdnů až měsíců. V naší republice se prokazuje nosičství meningokoků přibližně u 10 % zdravých osob, vyšší může být v nově vzniklých kolektivech dětí a mladistvých.

Ve srovnání s nosičstvím dochází ke vzniku invazivního onemocnění pouze raritně. Onemocnění jsou častější v zimě a na jaře, zejména u dětí a mladistvých. V naší republice byla poslední velká epidemie v 50. letech (graf 1). Poté byl výskyt sporadický, převažovaly meningokoky B. V roce 1993 začaly převládat meningokoky C (hypervirulentní klon ST-11), došlo ke zvýšení počtu onemocnění až k lokálním epidemiím, hlavně u mladistvých, což bylo provázeno vzestupem smrtnosti. Po roce 2000 znovu převažují meningokoky B (graf 2), onemocnění jsou sporadická, hlášeno je přibližně 100 případů ročně. Nemocnost je nejvyšší u dětí do 4 let věku, kde je nejčastějším původcem meningokok B (graf 3, pro všechny grafy použita surveillance data NRL pro meningokokové nákazy). Letalita je vysoká, dosahuje přibližně 10 %, vyšší je při onemocněních vyvolaných meningokoky C [4]. Letalita závisí zejména na klinické formě, u meningokokové sepse dosahuje až 25 %.

Patogeneze

Ke vzniku invazivního onemocnění dochází pouze raritně, jen v prvních dnech po osídlení nosohltanu. Meningokoky pronikají do epitelu a následně vstupují do krevního řečiště. Přestup meningokoků usnadňuje porucha slizniční bariéry, kterou může způsobit například předchozí respirační infekce, aktivní a pasivní kouření, pobyt v prašném prostředí, fyzické a psychické vyčerpání či kombinace uvedených faktorů, např. pobyt na diskotéce. Vzhledem k tomu, že se ale jedná o běžné životní situace, nelze prakticky předpovědět, které osoby onemocní.

Při množení meningokoků v krvi vzniká sepse, po přestupu na mozkové pleny či jiná místa se rozvíjí meningitida, vzácně i purulentní artritida, perikarditida či pleuritida. Při množení meningokoků se uvolňuje endotoxin, který aktivuje řadu zánětlivých a biologických kaskád. Nejrychleji se spouští koagulační kaskáda, během sekund, její nadměrná aktivace se projevuje vznikem petechií a následným rozvojem diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Aktivace dalších kaskád (např. zánětlivé či komplementové) trvá déle, desítky minut i hodiny. Vznik petechií je proto varovným příznakem: v následujícím období se mohou aktivovat další kaskády a může dojít k rychlému zhoršení stavu, a to i po zahájení léčby.

Klinický obraz

Inkubační doba je 1–8 dnů, postiženy jsou zejména děti a mladiství. Vzhledem k možnému perakutnímu průběhu je vhodné rozlišovat úvodní stadia a plně rozvinutá onemocnění, jejichž přehled je uveden v tab. 1.

Úvodní příznaky zahrnují teploty, chřipkové obtíže, petechie, únavnost, někdy i bolesti svalů, kloubů či břicha. Pro úvodní klinickou diagnostiku suspektního meningokokového onemocnění jsou nejcennější petechie (obr. 1). Pro IMO jsou typické nově vzniklé petechie, které jsou větší než 2 mm a které se nacházejí na celém těle, tedy i na břiše a dolních končetinách [5]. Při lokalizaci petechií pouze na hlavě, rukou a hrudníku je IMO méně pravděpodobné, tyto petechie často vznikají při kašli a zvracení (zvýšení tlaku v oblasti horní duté žíly). Petechie se dají rozlišit od jiných exantémů natažením kůže, exantém vybledne až vymizí, petechie přetrvávají.

Po vzniku petechií může být další vývoj onemocnění enormně rychlý. Meningokoková sepse je nejzávažnější, postihuje přibližně čtvrtinu pacientů, letalita dosahuje až 25 %, viz tab. 2. Klinické příznaky sepse zahrnují tachykardii, tachypnoi, hypotenzi, progresi petechií a sufuzí, agitovanost či neklid (obr. 2). Někteří pacienti mají bolesti svalů a kloubů, bolesti břicha a lehčí průjem. Během několika hodin může dojít k rozvoji septického šoku, který se projevuje chladnou, opocenou a mramorovanou kůží, periferní a centrální cyanózou, těžkou hypotenzí, opožděným kapilárním návratem nad 2 vteřiny, někdy i výraznější poruchou vědomí (obr. 3). Vznik fulminantní purpury, krvácení z míst předchozích vpichů a spontánní krvácení ze sliznic a kůže vypovídají o pokročilých stadiích DIC a o vysokém riziku úmrtí [6, 7]. Pokud se zvládne septický šok a DIC, dochází často k rozvoji multiorgánového selhání. Příčinou úmrtí může být septický šok, myokarditida, krvácení či jiné komplikace. Závažné následky zahrnují zejména amputace prstů a končetin [8].

Meningokoková meningitida zahrnuje čtvrtinu případů, letalita většinou nepřesahuje 2 %. Klinický obraz zahrnuje teploty, bolesti hlavy, zvracení, meningeální příznaky, neklid, mírnou až těžkou poruchu vědomí, křeče, ložiskové neurologické příznaky a respirační insuficienci při nitrolební hypertenzi. Vzhledem k tomu, že u meningokokové meningitidy nejsou přítomny petechie, nedá se klinicky odlišit od jiných purulentních meningitid. Úmrtí může způsobit těžký edém mozku, multiorgánové selhání či fulminantní průběh pod obrazem meningoencefalitidy. Mezi trvalé následky patří postižení hlavových nervů, hluchota, vzácně i slepota, u malých dětí psychomotorická retardace a hydrocefalus.

Smíšená forma (sepse s meningitidou) je nejčastější klinickou manifestací, představuje polovinu případů. Klinický obraz zahrnuje kombinaci příznaků uvedených u sepse a meningitidy. Vzhledem k přítomnosti petechií je klinicky dobře rozpoznatelná. Letalita dosahuje 5 %, k úmrtí dochází většinou u pacientů s převahou sepse a s rozvojem septického šoku.

Vzácná meningokokcémie může být akutní i chronická. Projevuje se chřipkovými příznaky, petechiemi či makulopapulózním exantémem, neprogreduje do sepse, ke zhojení může dojít i spontánně. Meningokoková purulentní artritida, perikarditida, pleuritida a endokarditida jsou enormně vzácné [9]. Častější je aseptická artritida a perikarditida (riziko tamponády), které patří mezi komplikace u jiných forem IMO. Meningokokové pneumonie jsou častější u séroskupiny Y, hlavně v USA.

Charakteristika meningokokových onemocnění je shrnuta v tab. 2.

Úvodní diagnostika a neodkladná léčba

Vzhledem k možnému perakutnímu průběhu onemocnění je úvodní diagnostika pouze klinická. Vyšetření leukocytů, C reaktivního proteinu a prokalcitoninu není spolehlivé a nevyloučí IMO, při výsevu petechií mohou být zánětlivé parametry ještě v normě [10]. Pokud je meningokokové onemocnění diagnostikováno ve stadiu úvodních příznaků a pokud je zahájena adekvátní léčba, může onemocnění proběhnout nezávažně jako meningokokcémie [11]. Naopak zpoždění v diagnostice či léčbě může vést k úmrtí pacienta, přitom část pacientů umírá doma, při převozu či krátce po přijetí [1, 2].

Proto se hledaly cesty, jak zlepšit diagnostiku a léčbu zejména v přednemocniční péči. Podání antibiotik praktickými lékaři podstatněji nesnížilo letalitu [12, 13]. Byla proto vypracována strategie úvodní komplexní léčby, která zahrnuje triádu léčebných opatření (podávání antibiotik, infuzní léčbu až resuscitaci oběhu, adekvátní oxygenoterapii i pomocí umělé plicní ventilace) s centralizací nemocných na specializovaných pracovištích [10, 14].

V České republice platí od konce roku 2006 doporučení, které popisuje úvodní klinickou diagnostiku a neodkladnou léčbu meningokokových onemocnění (tab. 3) [15]. Klinická diagnostika je spolehlivá u pacientů s meningokokovou sepsí a smíšenou formou, ale rovněž u pacientů s úvodními příznaky. V diagnostice zaujímají významné místo lékaři první linie (praktický lékař pro děti a dorost, pro dospělé, lékař Lékařské služby první pomoci) a dále lékaři urgentních příjmů a ambulancí nemocnic.

Pokud je diagnostikováno suspektní či plně rozvinuté meningokokové onemocnění, je nutno dodržet limit 30 minut pro poskytnutí úvodní léčby, jejíž základní body jsou následující [15]:

1. Zajištění periferní žíly na méně postižené končetině, infuze krystaloidů (Ringerův roztok nebo roztok 0,9% NaCl). V případě špatného prokrvení periferie, hypotenze a při jiných známkách šoku je nezbytností objemová resuscitace, při které se aplikuje během 30 minut dospělým 500–1000 ml krystaloidu, dětem 20 ml/kg krystaloidu, podle potřeby se postup opakuje a případně se léčba doplňuje o vazopresory.

2. Cefotaxim intravenózně (v krajním případě intramuskulárně), u dospělých 3 g, u dětí 50–100 mg/kg. Před podáním antibiotik se provádí odběr krve do hemokultury a odběr 2 ml srážlivé krve do sterilní zkumavky pro diagnostiku pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR).

3. Oxygenoterapie, např. inhalační podání kyslíku maskou, přibližně 5 l/min. Umělá plicní ventilace je indikována při trvající oběhové nestabilitě, při poruše vědomí a známkách těžké intrakraniální hypertenze.

Při diagnostice onemocnění v nemocnici poskytuje úvodní léčbu příslušné oddělení. Pokud onemocnění diagnostikuje lékař první linie, neodkladně kontaktuje dispečink zdravotnické záchranné služby (ZZS) pro přivolání vozu rychlé lékařské pomoci (RLP). Vyhláškou je určena dostupnost do 15 minut od primární výzvy. Podle svých možností lékař první linie zahajuje léčbu, zejména zajistí žilní linku, aplikuje krystaloidy a monitoruje životní funkce. Posádka vozu RLP doplňuje úvodní komplexní léčbu, kterou je schopna poskytnout až v rozsahu resuscitační péče. Posádka vozu RLP může převézt pacienty s úvodními příznaky do spádového zařízení, pacienty s plně rozvinutým IMO přímo na jednotky intenzivní péče infekčních a dětských oddělení či na anesteziologicko-resuscitační oddělení [16].

Další diagnostika a léčba

Pro potvrzení diagnózy je nezbytné mikrobiologické vyšetření, které zahrnuje mikroskopické a kultivační vyšetření, latex aglutinaci a PCR diagnostiku. Meningokoky je možno prokázat v krvi (odebírá se před podáním antibiotik, i v přednemocniční péči), v mozkomíšním moku, případně v aspirátu z kožních změn. Nález meningokoků jen v nosohltanu etiologii jednoznačně nepotvrzuje, může být projevem pouze asymptomatického nosičství.

Purulentní meningitidu potvrdí nález mléčně zkaleného likvoru. U pacientů se sepsí či smíšenou formou může být likvorový nález v normě či může napodobovat aseptickou meningitidu.

Pro úvodní léčbu byl cefalosporin 3. generace zvolen proto, aby byla zajištěna léčba nejen IMO, ale i při onemocnění dalšími vzácnějšími původci sepse u dětí a mladistvých, např. pneumokoky, hemofily a gramnegativními bakteriemi. Přitom uvedená léčba není „riziková“ ani i u pacientů s petechiemi indukovanými kašlem či jinými vzácnějšími příčinami. Po potvrzení meningokokové etiologie je možno léčbu změnit na penicilin G, při alergii se užívá chloramfenikol. U všech forem IMO se podávají antibiotika ve vysokých dávkách, léčba trvá 7–10 dnů, viz tab. 4.

Rozsah léčby závisí na klinickém stavu pacienta. Pokud je léčba zahájena ve stadiu úvodních příznaků, může k vyléčení postačovat „jen“ podání antibiotika. Stav většiny pacientů přesto vyžaduje rozsáhlou intenzivní až resuscitační péči, přitom ani tato péče nemusí vždy zajistit přežití. U pacientů s převahou sepse je terapie zaměřena na léčbu septického šoku, koagulačních poruch a multiorgánového selhání [17]. U pacientů s převahou meningitidy je nejdůležitější léčba nitrolební hypertenze (kortikoidy, manitol, umělá plicní ventilace). Při rozvoji intrakraniálních komplikací je nutná spolupráce s neurochirurgem. Při ošetření rozsáhlých sufuzí a nekróz periferních částí těla je nezbytná spolupráce s plastickým chirurgem [8]. Pro léčbu pacientů s IMO byla vypracována samostatná doporučení [16, 18]. Další aktuální informace o léčbě sepse je možno nalézt i na webových stránkách Česko-Slovenského fóra pro sepsi (www.csfps.cz).

Vakcinace

V naší republice je nejdůležitější očkování proti meningokokům C, vakcíny proti séroskupině B vhodné pro Českou republiku nejsou dostupné [19]. Přehled vakcín je uveden v tab. 5.

Konjugované vakcíny proti meningokokům C, ve kterých je polysacharid vázán na proteinový nosič, zajišťují dlouhodobou ochranu ve všech věkových skupinách. Vakcíny jsou vhodné pro všechny děti a mladistvé. V některých západoevropských zemích jsou užívány při univerzální vakcinaci dětí a adolescentů. V naší republice není dosud pravidelné očkování zvažováno, zdarma se očkují pouze osoby po splenektomii a s deficitem komplementu.

Polysacharidové vakcíny (bivakcína A+C a tetravakcína A+C+Y+W135) jsou určeny hlavně pro turisty cestující do oblastí se zvýšeným výskytem onemocnění vyvolaných meningokoky A. Podání tetravakcíny je povinné před cestou do Mekky, ale v současnosti není uvedená vakcína v naší republice dostupná. Použití levnějších polysacharidových vakcín s cílem očkovat proti séroskupině C není vhodné, protože imunita po vakcinaci přetrvává krátkodobě, přibližně 3 roky, očkování není účinné u dětí mladších než 2 roky, a navíc při opakované vakcinaci může dojít ke snížení protilátkové odpovědi, k tzv. imunotoleranci. Konjugovaná tetravakcína A+C+Y+W135, která vhodně slučuje požadavky na široké spektrum a dlouhodobou ochranu, je používána k vakcinaci 11letých dětí v USA. Její centrální registrace v Evropě je očekávána v roce 2008.

Očkování proti meningokokům B je nadále problematické. Polysacharidová vakcína není dostupná, v některých zemích jsou registrovány proteinové vakcíny, které ale chrání jen proti některým sérotypům meningokoků B. Pro očkování v ČR nejsou uvedené vakcíny vhodné vzhledem k rozdílnému zastoupení sérotypů obsažených ve vakcínách a sérotypů cirkulujících na našem území.

Závěr

Invazivní meningokoková onemocnění představují akutní život ohrožující onemocnění. Jejich prognózu může zlepšit časná klinická diagnostika a neodkladná léčba, riziko vzniku onemocnění může snížit zejména vakcinace proti meningokokům C.