Metabolické účinky inhibitorů ACE

Autoři podávají přehled současných znalostí o vlivu látek blokujících renin-angiotenzinový systém, zejména se zabývají vlivem inhibitorů ACE na některé metabolické parametry, jež by mohly mít z dlouhodobého hlediska význam pro prognózu nemocných. Článek informuje především o ovlivnění vzniku nového diabetes mellitus, ale i možných mechanismech působení ACEI na inzulinovou senzitivitu, lipidové spektrum, mikroalbuminurii či fibrinolýzu.

V roce 2003 byla publikována evropská a americká doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze, v roce 2004 česká a britská doporučení a ve stejném roce vydává Evropská kardiologická společnost i samostatný dokument o použití inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) v léčbě kardiovaskulárních onemocnění [4, 13, 14, 24, 62, 64]. Ve všech těchto dokumentech je uvedeno, že ACEI mají neutrální metabolický efekt. Zdá se však, že toto konstatování je chybné a že pravděpodobně z dlouhodobého hlediska je efekt ACEI metabolicky pozitivní, tedy že léčba touto lékovou skupinou vede ke zlepšení metabolického profilu nemocného.

Celosvětově roste výskyt diabetes mellitus, který se stává jedním z hlavních rizikových faktorů kardiovaskulární morbidity a mortality. V současné době trpí diabetes mellitus 8 % populace nad 20 let, 12 % populace ve věku 40–74 let a 19 % populace nad 75 let. Hypertenze a diabetes je nejčastější kombinací kardiovaskulárních rizik, ale současně je hypertenze i významným prediktorem vzniku diabetes mellitus [36, 61]. Ve studii Atherosclerosis Risk in Communities Study bylo riziko vzniku diabetes mellitus u hypertoniků 2,5krát vyšší než u normotoniků. Z tohoto důvodu se dostává do popředí požadavek na antihypertenzní léčbu, aby zabránila vzniku diabetes mellitus, resp. jej oddálila [53].

Blokátory renin-angiotenzinového systému jsou ve všech doporučeních uvedeny jako léky první volby u hypertenze provázené diabetes mellitus pravděpodobně proto, že ve velkých klinických studiích snižovaly výskyt makro- a mikrovaskulárních komplikací diabetes mellitus [36, 53, 57, 58].

Velké klinické studie jako HOPE, LIFE, EUROPA, PEACE, SCOPE či PROGRESS prokázaly snížení kardiovaskulárních komplikací při léčbě ACEI (resp. blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II – ARB) u nemocných s hypertenzí i bez hypertenze a u diabetiků i nediabetiků [5, 22, 50–52].

Tyto studie prokázaly jasný statistický rozdíl mezi ACEI a placebem (HOPE, EUROPA) [50,51] či mezi ARB a b-blokátorem (LIFE) [5].

Data z ukončených studií navíc ukazují na pravděpodobnou zábranu manifestace nového diabetes mellitus při léčbě blokátory RAS. Tyto studie byly většinou provedeny u nemocných s ICHS či vysokým rizikem ICHS, tedy u nemocných, kde je možné předpokládat vysoký výskyt inzulinové rezistence. Tento účinek ACEI je přisuzován především zlepšení periferní inzulinové senzitivity a metabolismu glukózy. Vzhledem k tomu, že diabetes mellitus 2. typu je pravděpodobně nejen poruchou inzulinové senzitivity, ale současně i projevem snížené činnosti B buněk pankreatu, je jistě zajímavé zkoumat i tento možný mechanismus.

Klinické studie, které ve svých výsledcích uvádějí prevenci vzniku diabetes mellitus při léčbě ACEI, resp. ARB, jsou uvedeny v tabulce 1.

První studie, která informovala o nižším výskytu diabetes mellitus, byla studie CAPPP (the CAPtopril Prevention Project randomised trial) [48].

Studie srovnávala captopril s diuretiky a b-blokátory – tzv. konvenční terapií. Studie sledovala 10 985 nemocných s dTK > 100 mmHg po dobu 7 let. Monoterapie captoprilem a konvenční terapií byla z pohledu celkové úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti i cévních mozkových příhod srovnatelná. Z vedlejších parametrů byl významně nižší výskyt nově zachyceného diabetu v captoprilové skupině a menší výskyt kardiovaskulárních komplikací u diabetiků léčených captoprilem. U pacientů s diabetes mellitus bylo od počátku studie méně úmrtí a infarktů myokardu ve skupině léčené captoprilem.V captoprilové skupině bylo více cévních mozkových příhod, pravděpodobně následkem nižšího tlaku u nemocných s konvenční terapií. (tab. 2, 3).

Následovala studie UKPDS 33 (Intensive blood-glucose control with sulphonyl-ureas or insulin compared with conventional treatment and risk complications in patients with type 2 diabetes) [46, 47]. Studie sledovala 3 867 diabetiků 2. typu, z nichž asi 50 % mělo hypertenzi (srovnáván captopril a atenolol). Pro prognózu nemocného měla zásadní význam normalizace krevního tlaku a normoglykémie, méně podstatný již byl výběr léčby (diabetes či hypertenze).

Další studie u hypertenze – STOP 2 s 5 895 pacienty popsala pouze statisticky nesignifikantní rozdíl ve výskytu nového diabetes mellitus mezi konvenční terapií b-blokátory a diuretiky (4,9 %), inhibitory ACE (4,7 %) a blokátory vápníku (4,8 %) [11].

Účinek na snížení incidence diabetes mellitus byl následně potvrzen studií HOPE a o jeho dlouhodobém výsledku nás přesvědčuje i extenze studie známá jako HOPE TOO (graf 1) [50].

Třetí velkou studií ukazující účinek ACEI na snížení nového výskytu diabetes mellitus je studie ANBP-2 (Australian New Zeland Blood Pressure trial) [34, 63]. Studie ukázala 31% pokles vzniku nového diabetes mellitus, což je téměř stejná hodnota jako ve studiích CAPPP a HOPE [48, 50].

Na základě těchto výsledků byla provedena i retrospektivní analýza studie SOLVD, která prokázala snížení kardiovaskulárních příhod při léčbě enalaprilem oproti placebu u nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory [54, 56]. Z dostupných údajů vyplynulo, že nový diabetes byl diagnostikován u 5,4 % nemocných léčených enalaprilem oproti 22,4 % nemocných léčených placebem v průběhu 2,9 let (p < 0,0001). U pacientů, kde byla při zahajování studie diagnostikována porucha glukózové tolerance, byl rozdíl ještě větší – 3,3 % při léčbě enalaprilem oproti 48 % na placebu (p < 0,0001).

Studie PERSUADE (PERindopril SUbstudy in Coronary Artery Disease and DiabEtes) prokázala, že přidání perindoprilu ke standardní léčbě pacientů s diabetes mellitus a ischemickou chorobou srdeční významně snížilo kardiovaskulární morbiditu a mortalitu o 19 %, riziko infarktu myokardu o 38 % a riziko rozvoje srdečního selhání o 46 % [8].

Taktéž studie PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition Trial) u nemocných s ICHS a dobře kontrolovaným krevním tlakem prokázala snížený výskyt nového diabetes mellitus při léčbě trandolaprilem (9,8 %) oproti placebu (11,5 %) (p < 0,01) [52].

Ve studii ALLHAT nebyl žádný rozdíl v kardiovaskulární a celkové mortalitě mezi chlorthalidonem, amlodipinem a lisinoprilem (graf 2) [49].

 Byl však statisticky významně vyšší výskyt nového diabetes mellitus mezi chlorthalidonem a amlodipinem i lisinoprilem, nejnižší výskyt byl při léčbě lisinoprilem (graf 3, tab. 1).

 Původní závěr ze studie byl, že z pohledu kardiovaskulárních komplikací byly všechny tři strategie rovnocenné a toto významně ovlivnilo i Americká doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze, která se přímo odvolávají na studii ALLHAT s tím, že větší výskyt diabetes mellitus u diuretik nevede k většímu výskytu kardiovaskulárních komplikací [13, 49]. Zdá se, že hlavní roli zde však hraje časový faktor a šestileté trvání studie ALLHAT je příliš krátké. Podle jedné z posledních studií je riziko kardiovaskulárních komplikací při nově vzniklém diabetes mellitus srovnatelné se známým diabetes mellitus a více než dvojnásobně vyšší než u nediabetiků, pokud je doba sledování alespoň 16 let [1, 53].

Přímé srovnání amlodipinu s ARB bylo provedeno ve studii VALUE [18, 60]. I zde se výskyt kardiovaskulárních komplikací po adjustaci na výšku krevního tlaku nelišil, avšak výskyt nového diabetes mellitus byl o 23 % nižší u pacientů léčených valsartanem než amlodipinem (tab. 1).

Ve studii LIFE byl výskyt nového diabetes mellitus o 25 % nižší při léčbě losartanem než atenololem (tab. 1) [5]. V této studii byl i nižší výskyt kardiovaskulárních komplikací při léčbě ARB než b-blokátorem. Z této studie však nevyplývá, zda rozdíl ve vzniku nového diabetes mellitus je způsoben příznivým vlivem losartanu, nebo negativním vlivem atenololu. Epidemiologická práce Gresse dokonce poukázala na fakt, že nemocní léčení ACEI, CAA či diuretiky nemají zvýšené riziko vzniku diabetes mellitus, zatímco nemocní léčení b-blokátory mají výrazně vyšší výskyt nového diabetes mellitus; v této práci b-blokátory zvyšovaly riziko DM o 28 % [10]. Na této studii je zarážející, že není popsán negativní vliv diuretik, který je dobře znám jak z prací epidemiologických, tak i randomizovaných a dvojitě slepých, jako je např. studie SHEP (Systolic Hypertension Elderly People) či ze studie INSIGHT, kde po 5 letech léčby byl výskyt nového diabetes mellitus 5,4 % při léčbě nifedipinem GITS a 7,0 % při léčbě diuretikem (p < 0,01) [3].

Zajímavá data přináší i studie CHARM, kde v podstudii CHARM PRESERVED byl výskyt nového diabetes mellitus při terapii candesartanem 3,1 %, u pacientů na placebu 5,1 % (p < 0,005). Zajímavé však je, že i v podstudii CHARM ADDED, kde byl candesartan přidán k ACEI, byl v candesartanové větvi o 40 % nižší výskyt diabetes mellitus [26, 27, 31].

Studie INVEST měla za cíl porovnání strategie léčby hypertenze u nemocných s prokázanou ischemickou chorobou srdeční buď verapamilem, nebo atenololem, druhým krokem bylo přidání diuretika k b-blokátoru nebo ACEI trandolaprilu k verapamilu, ve třetím kroku mohl být trandolapril přidán i ve větvi b-blokátor + diuretikum [30]. Retrospektivní analýza prokázala snížení výskytu nového diabetes mellitus při přidání trandolaprilu v kterékoliv fázi studie, největší však byl tento účinek při přidání k verapamilu, nejmenší při přidání k b-blokátoru a diuretiku současně (graf 4).

Některé menší práce ukazují, že inhibitory ACE by mohly snižovat výskyt hypoglykémií u nemocných léčených sulfonylureou [45] a zlepšovat glykemickou kontrolu a lipidové spektrum ve srovnání s diuretiky [32]. Zlepšení inzulinové senzitivity a zlepšení kontroly glykémie a lipidového spektra jsme popsali i v našich pracích s enala prilem, ramiprilem i moexiprilem [37, 38, 40, 55]. Z literatury je zajímavé, že je množství prací, které popisují zlepšení inzulinové senzitivity po akutním i chronickém podávání ACEI [16, 32, 39], ale stejně tak jsou i práce, které toto nepozorovaly [10, 12, 29] a nazývají ACEI metabolicky neutrálními.

Nefroprotektivní účinek ACEI u normotenzních normoalbuminurických pacientů ukázala randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s perindoprilem u 89 pacientů, kteří byli léčeni 36 měsíců. Krevní tlak a poměr glomerulární filtrace (GFR) byl shodný v obou skupinách, perindopril však dlouhodobě zlepšil poměr kreatinin : albumin [21]. U pacientů s diabetes mellitus 1. a 2. typu inhibitory ACE zpomalují či zabraňují progresi od mikroalbuminurie k nefropatii [59]. V dlouhodobé studii u pacientů s diabetes mellitus 1. typu a s mikroalbuminurií byl perindopril významně účinnější než nifedipin nebo placebo na zpomalení progrese diabetické nefropatie a snižování poměru vylučování albuminu (albumin excretion rate) na úroveň normálních hladin albuminu (< 20 mg/min.) [17]. Podobný pokles mikroalbuminurie po léčbě ramiprilem u nemocných s diabetes mellitus 2. typu jseme pozorovali i v naší práci [56]. Perindopril po 3leté léčbě rovněž významně ovlivnil strukturu glomerulů u pacientů s DM 1. typu a s mikroalbuminurií [59].

Existují minimálně dvě vysvětlení, jak ACEI zlepšují metabolickou kontrolu [19]. První vysvětlení je hemodynamické, kdy ACEI zlepšeným prokrvením a snížením angiotenzinem II navozené vaskulární rezistence zvyšují perfuzi svalstva i B buněk pankreatu. Tento efekt vede nejen ke zvýšenému vyplavování inzulinu ze slinivky, ale i ke zlepšené dodávce inzulinu i glukózy do periferie. Zdá se však, že některé účinky jsou zcela nezávislé na této mikrocirkulaci. Na buněčné úrovni angiotenzin II přímo ovlivňuje expresi glukózového transportního proteinu 4 (GLUT4) a aktivitu hexokinázy, jež se zdají být klíčovými enzymy v metabolismu glukózy v kosterním svalstvu [15]. Stejně tak některé účinky mohou být přisuzovány zvýšeným hladinám bradykininu, což by mohlo vysvětlovat některé rozdíly mezi ACEI a ARB. Bradykinin je velmi účinná vazodilatační látka a modulátor inzulinové aktivity, přímo zvyšuje hladinu NO, což zvyšuje inzulinem stimulovanou oxidaci glukózy. Klinický význam je však stále sporný.

Lipidové spektrum v krátkodobých studiích (< 5 let) není inhibitory ACE ovlivněno, nebo je mírně zlepšeno, při dlouhodobé léčbě se dá předpokládat snížení výskytu diabetické dyslipidémie [20]. Cíleně sledovala tento účinek studie SCAT [44]. Celkem 460 nemocných s prokázanou koronární aterosklerózou podstoupilo dvojitě slepou randomizaci na léčbu simvastatinem, nebo ramiprilem. Změny v lipidovém spektru a v angiografickém nálezu měly souvislost pouze s léčbou simvastatinem a nebyly nikterak ovlivněny randomizací na ramipril či placebo, naopak kombinovaný cíl – úmrtí, srdeční infarkt, cévní mozková příhoda – byl ovlivněn ramiprilem (16 vs 30, p = 0,043), ne však simvastatinem. Taktéž Rosolová popisuje již po 12 týdnech léčby fosinoprilem u hypertoniků snížení hodnot cholesterolu, LDL cholesterolu a glykémie, a to vše na statisticky významné hladině (p < 0,001) [35]. Tuto situaci komplikují i některé poznatky z experimentálních prací, kdy by se odpověď na léčbu statinem či ACEI dala předpovědět z genetické výbavy jedince [25]. Pacienti s genotypem D/D léčení statinem měli větší pokles LDL cholesterolu a menší progresi koronární aterosklerózy než nemocní s polymorfismem I/D či I/I. Naopak nemocní s polymorfismem I/I by měli nejlépe reagovat na léčbu ACEI.

Velmi zajímavou práci o ovlivnění plazmatické hladiny lipidů a renálních funkcí publikoval již před 10 lety Ravid [33]. Devadesát čtyři nemocných s diabetes mellitus, fyziologickou kreatinovou clearance a mikroalbuminurií bylo randomizováno na léčbu enalaprilem 10 mg, nebo placebem a následně sledováno po dobu 5 let. U nemocných léčených enalaprilem poklesl celkový cholesterol o 5,3 % (p < 0,001), nezměnil se HDL cholesterol ani triglyceridy a hladina kreatininu i albuminurie byla stabilní. U nemocných na placebu naopak celkový cholesterol o 5,2 % stoupl a současně byl pozorován pokles renálních funkcí v průběhu sledování. Příznivé ovlivnění mikroalbuminurie je popsáno i ve velkých klinických studiích, jako je MICRO-HOPE či EUCLID [41–43].

Jiným možným pozitivním mechanismem je příznivé ovlivnění fibrinolýzy, především inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1) či von Willebrandova faktoru, jak ukázaly některé menší studie, a především podstudie PERTINENT, součást studie EUROPA [6]. Stimulace inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1) je způsobena především angiotenzinem II a jeho snížení je pozorováno po podávání ACEI i ARB, bradykinin navíc zvyšuje hladiny tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) a indukuje spontánní fibrinolýzu [2]. V dvojitě slepé crossover studii popsal Fogari snížení plazmatického fibrinogenu a inzulinové rezistence u obézních nemocných při léčbě perindoprilem, ne však losartanem [2]. Plazmatické hladiny lipidů nebyly ovlivněny léčbou ani jedním z preparátů.

Srovnatelná klinická účinnost může být stanovena pouze velkými randomizovanými klinickými studiemi, které porovnávají léky nebo dávky proti sobě. Je důležité porovnávat i různé dávky léků [9]. Např. pomocí B mode sonografie bylo prokázáno, že ramipril v dávce 2,5 mg je neúčinný v prevenci progrese aterosklerózy na karotidách, zatímco dávka 10 g denně již účinná byla [23]. Dostatečně velké klinické studie působení různých ACEI na inzulinovou senzitivitu, lipidové spektrum či koagulační parametry jsme nenalezli. Srovnání 5 inhibitorů ACE s placebem provedli Paolisso a kolektiv a nalezli zlepšení inzulinové senzitivity po všech ACEI (captopril 75 mg, enalapril 20 mg, quinapril 20 mg, ramipril 5 mg a lisinopril 20 mg) ve srovnání s placebem [28].

V současné době probíhají minimálně 3 velké klinické studie, které mají jako jeden z cílů posouzení významu ACEI či ARB na metabolickou kontrolu, resp. na kardiovaskulární onemocnění pacientů s diabetes mellitus. Jedná se o studie DREAM (Diabetes Reduction Assessment of ramipril and Rosiglitazone Medication), NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) a ONTARGET (Trial comparing telmisartan and ramipril alone and in combination).

Je pravděpodobné, že v blízké budoucnosti poznáme blíže mechanismy vedoucí ke zlepšení metabolických parametrů při léčbě inhibitory ACE. Již dnes je však jisté, že tento nezanedbatelný fakt upřednostňuje tuto lékovou skupinu před jinými skupinami antihypertenziv, především před b-blokátory a diuretiky. Pokud jiné přidružené onemocnění (např. arytmie vhodné k léčbě b-blokátory) či kondice (např. otoky, které je nutné léčit diuretiky) neovlivní výběr léčby, pak by ACEI měly být lékem první volby pro většinu hypertoniků.