Metabolický syndrom a hypertenze

Souhrn:
Souček M. Metabolický syndrom a hypertenze. Remedia 2019; 29: 125–128.
Přehledový článek je zaměřen na léčbu hypertenze v rámci metabolického syndromu. Podle doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze mají nemocní s metabolickým syndromem dvakrát až třikrát vyšší riziko pro vznik aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění a pětkrát vyšší riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu. Jsou u nich indikována intenzivní nefarmakologická opatření (snížení nadměrné tělesné hmotnosti a nekouření). Základem farmakoterapie hypertenze je léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo inhibitory receptorů pro angiotenzin II (AT1 blokátory). Do kombinace jsou vhodné blokátory kalciových kanálů a thiazidům podobná diuretika. Je nutná intervence dalších rizikových faktorů. Novinkou v léčbě hypertenze je využití gliflozinů s ohledem na jejich příznivý účinek na snížení krevního tlaku.

Summary:
Soucek M. Metabolic syndrome and hypertension. Remedia 2019; 29: 125–128.
This review focuses on the treatment of hypertension in the context of metabolic syndrome. According to the recommendations for diagnosis and treatment of arterial hypertension, patients with metabolic syndrome have two‑ to three times higher risk of developing atherosclerotic cardiovascular diseases and five times higher risk of developing diabetes mellitus type 2. Intensive non‑pharmacological measures (lowering body mass and non‑smoking) are indicated for them. The basis of pharmacotherapy of hypertension is the therapy with angiotensine‑converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor inhibitors (AT1 blockers). Calcium channel blockers and thiazide‑like diuretics are suitable for combination. An intervention for other risk factors is needed. A new part of the treatment of hypertension is the use of gliflozines with respect to their beneficial effect on lowering blood pressure.

Key words: metabolic syndrome, hypertension, fixed combination, gliflozines.

Po pěti letech od vydání posledních doporučení České společnosti pro hypertenzi (ČSH) došlo k posunu názorů na některé otázky týkající se diagnostiky a léčby tohoto onemocnění, což bylo důvodem pro vydání nových guidelines [1]. V tomto článku se budeme věnovat léčbě hypertenze v rámci metabolického syndromu (MS), tabulka 1. V České republice je s touto problematikou léčeno 24 % pacientek a 32 % pacientů [2].

V doporučeních pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze je věnována MS malá kapitola, kde je zdůrazněno, že nemocní s MS mají 2‒3× vyšší riziko pro vznik aterosklerotických kardiovaskulárních (KV) onemocnění a 5× vyšší riziko rozvoje diabetes mellitus (DM) 2. typu. Tito nemocní často trpí doprovodnými onemocněními a často se u nich vyskytuje poškození cílových orgánů. Jsou indikována intenzivní nefarmakologická opatření jako základ léčby, významné je snížení nadměrné tělesné hmotnosti a nekouření. Základem farmakoterapie hypertenze je léčba buď inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi), nebo inhibitory receptorů pro angiotenzin II, typ AT₁ (AT₁ blokátory), které dokáží nejen snížit krevní tlak, ale i zlepšit inzulinovou rezistenci a oddálit rozvoj diabetu. Do kombinace jsou vhodné blokátory kalciových kanálů (BKK) a thiazidům podobná diuretika. Je nutná intervence dalších rizikových faktorů. Léčba je srovnatelná s léčbou hypertenze u pacientů s DM (tab. 2). Novinkou v léčbě hypertenze je využití gliflozinů s ohledem na jejich příznivý účinek na snížení krevního tlaku.

Inhibitory ACE a AT₁ blokátory

Základem monoterapie i kombinační léčby hypertenze u pacientů s MS jsou ACEi. Jsou vhodné u všech jejích typů s výjimkou hypertenze v těhotenství. Mezi stavy podporující jejich užití patří diabetická a nediabetická nefropatie, DM, MS, hypertrofie levé komory srdeční, systolická dysfunkce levé komory, srdeční selhání, stav po infarktu myokardu, zvážit je lze u fibrilace síní. Stejným způsobem můžeme využít blokátory AT_{1 receptorů}, u nichž se v případě stavů, kdy je vhodné jejich podání, navíc udává kašel při léčbě ACEi.

Další metabolicky neutrální skupinou antihypertenziv jsou BKK. Snižují krevní tlak navozením systémové vazodilatace. Blokátory kalciových kanálů jsou vhodné především pro léčbu hypertenze ve stáří, izolované systolické hypertenze a hypertenze v těhotenství. Mezi stavy podporující jejich užití se řadí angina pectoris, ischemická choroba dolních končetin, ateroskleróza karotid, tepenné spasmy (Raynaudův fenomén), u BKK typu verapamilu navíc supraventrikulární tachykardie.

V léčbě MS je možno využít jak dihydropyridiny, tak verapamil nebo diltiazem s prodlouženým uvolňováním.

Diuretika

Sulfonamidová diuretika dělíme na thiazidová (hydrochlorothiazid) a nethiazidová (indapamid a chlortalidon). Jde o saluretika s dlouhodobým účinkem působící v distálním tubulu ledvin. Kromě účinků v ledvinách mají také vazodilatační efekt. V léčbě MS dáváme přednost thiazidovým analogům – indapamidu a chlortalidonu, kvůli jejich příznivému metabolickému vlivu, většímu antihypertenznímu účinku a snížení KV rizika ve srovnání s hydrochlorothiazidem [3]. Diuretika jsou využívána v kombinační léčbě, protože potencují účinek dalších antihypertenziv. Indapamid byl úspěšně testován v prospektivní studii u diabetiků (v kombinaci s ACEi) [4].

Další antihypertenziva

Mimo léky základních skupin je možno využít i antihypertenziva, která mají negativní metabolické vlivy, ale jejich hlavní postavení spočívá v kombinační léčbě. Tam patří blokátory periferních alfa receptorů (tab. 3), které se uplatňují především v léčbě rezistentní hypertenze, a dále centrálně působící antihypertenziva. Metyldopa je využívána v léčbě hypertenze v těhotenství, ostatní centrálně působící léky (rilmenidin, moxonidin) jsou indikovány do kombinační terapie a vedle podávání u pacientů s psychickou tenzí, rezistentní hypertenzí, renální insuficiencí je možné je užít k léčbě metabolických odchylek.

Kombinace antihypertenziv

Léčbu hypertenze lze zahájit monoterapií nebo (fixní) kombinací dvou léků v závislosti na klinické situaci. Nově můžeme již při mírné hypertenzi 140‒159/90‒99 mm Hg zahájit terapii dvojkombinací/fixní kombinací v nízkých dávkách (obr. 1). Důvody, proč (fixní) kombinační léčbu doporučujeme:

• kombinační léčba je mnohem účinnější než monoterapie a více ovlivňuje KV riziko,
• lepší adherence nemocného je spojena se snížením počtu KV příhod.

Nejvíce preferovanou dvojkombinací v léčbě MS jsou BKK a ACEi. U kombinace sartanu s BKK nemáme data z prospektivní studie, ale předpokládá se podobný efekt. Kombinace ACEi/sartan s diuretikem je vysoce účinná a lze ji použít např. u hypertenze ve stáří nebo u diabetiků a pacientů s MS. Kombinace BKK a diuretika byla úspěšně použita v několika velkých studiích, např. v klinickém hodnocení COPE [5]. V současné době nedoporučujeme kombinovat diuretikum a betablokátor v dvojkombinaci pro možnou kumulaci nežádoucích metabolických účinků obou tříd. Současné podávání ACEi s AT₁ blokátorem považujeme za kontraindikované, protože tato kombinace má vyšší riziko vzniku nežádoucích účinků léčby, jak prokázala studie ONTARGET [6]. Další nevhodnou kombinací je podávání verapamilu nebo diltiazemu s betablokátorem, protože oba léky zvyšují riziko bradykardie a atrioventrikulární blokády II.‒III. stupně. U těžké hypertenze je nutno podávat nejméně trojkombinaci, mnohdy i kombinaci 4‒7 antihypertenziv. Tuto léčbu vyžaduje minimálně 20 % hypertoniků. Za trojkombinaci s nejširším použitím je považováno podávání ACEi/AT₁ blokátoru, BKK a diuretika. V případě rezistentní hypertenze k léčbě trojkombinací se osvědčuje přidání malé dávky spironolaktonu (25 mg; ev. i 12,5 mg) jako čtvrtého léku. Preferovanou kombinací základních antihypertenziv v léčbě hypertenze u MS je ACEi/sartan + BKK. Nejširší použití při vysokém riziku má zejména u manifestní aterosklerózy, nefropatie, DM 2. typu a MS. Kombinace ACEi/sartan + diuretikum se užívá především u stavu po cévní mozkové příhodě (indapamid), u hypertenze spolu s hypertrofií levé komory, u hypertenze a DM 2. typu a u MS. Nevhodnou kombinací pro léčbu hypertenze u MS je diuretikum + betablokátor kvůli riziku vzniku nežádoucích metabolických účinků a kvůli nižší adherenci k léčbě.

Preferovaná kombinace u metabolického syndromu ‒ inhibitory RAAS a blokátory kalciového kanálu

V této kombinaci se uplatní převážně vazodilatační účinek obou skupin, což je nejvýhodnější u starších hypertoniků se zvýšenou periferní rezistencí s endoteliální dysfunkcí, s aterosklerotickým postižením a se sníženou cévní poddajností. Tento typ hypertoniků je v praxi nejčastější. Je zde rovněž vyjádřen synergický antihypertenzní účinek, navíc s výhodou absence negativního metabolického efektu diuretik. Kombinace ACEi nebo AT₁ blokátorů s BKK může zabránit vzniku nežádoucích účinků spojených s podáváním dihydropyridinových BKK, jako je otok kotníků, nebo je alespoň zmírnit. Současné podávání inhibitorů systému renin angiotenzin aldosteron (RAAS) totiž vyvolává postkapilární vazodilataci vedoucí ke zvýšení žilního toku.

Studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) ukázala, že fixní kombinace ACEi/BKK (benazepril/amlodipin) byla ve snížení počtu KV příhod až o 20 % účinnější (p < 0,001) než standardní terapie ACEi/diuretikum (benazepril/hydrochlorothiazid), a to i přes stejnou míru poklesu krevního tlaku [7]. V této studii byli sledováni vysoce rizikoví pacienti s hypertenzí, mezi nimiž bylo 60 % diabetiků. Při známém negativním metabolickém působení thiazidových diuretik na inzulinovou senzitivitu by právě vysoký podíl nemocných s diabetem v klinickém hodnocení mohl vysvětlit překvapivě velký rozdíl mezi studiemi osvědčenou léčbou kombinací ACEi a diuretika na jedné straně a kombinací ACEi a BKK na straně druhé.

Pro preferenci kombinace ACEi s BKK svědčí rovněž výsledky rozsáhlé studie ASCOT, kde kombinace amlodipinu s perindoprilem vedla k významnému 24% snížení rizika KV mortality (p = 0,001) a morbidity (23% snížení rizika rozvoje cévní mozkové příhody, p = 0,0003; 16% snížení rizika vzniku všech KV příhod, p < 0,001) ve srovnání s terapií atenololem ± thiazidem [8]. Ani v této studii nemohly rozdíly v poklesu průměrného krevního tlaku (2,7/1,9 mm Hg mezi léčebnými rameny) plně objasnit vliv na snížení výskytu příhod. Částečně bylo možno rozdíly ve prospěch amlodipinu ± perindoprilu vysvětlit výraznějším poklesem centrálního aortálního krevního tlaku a metabolicky pří­zni­vý­mi účinky této kombinace. Možná ještě významnějším zjištěním autorů studie ASCOT bylo, že přidání atorvastatinu do kombinace s ACEi + BKK přináší léčeným další významné zmírnění rizika – riziko rozvoje akutního infarktu myokardu a úmrtí z koronárních příčin bylo sníženo o více než polovinu. Vysvětlení tohoto pozorování hledala řada následujících prací a dnes máme k dispozici četné hypotézy ‒ od příznivějšího metabolického působení kombinace ACEi + BKK ve srovnání s kombinací betablokátor + thiazid přes přímé působení inhibice RAAS s BKK na cévní stěnu a ovlivnění endoteliální funkce až po synergické působení amlodipinu a atorvastatinu. Velkou pozornost nyní vyvolala analýza hodnotící naprosto odlišné ovlivnění variability (kolísání) krevního tlaku mezi jednotlivými léčebnými režimy studie ASCOT BPLA [9].

Preferovaná kombinace u metabolického syndromu ‒ kombinace inhibitorů RAAS s diuretiky

je žádoucí, aby většina hypertoniků byla léčena kombinační terapií. Velmi výhodná je kombinace inhibitorů RAAS s diuretiky, především s indapamidem. Léčba diuretiky navodí volumovou depleci a sníží koncentraci natria, což vede k aktivaci RAAS. Inhibitory ACE působí synergicky a lze tak dosáhnout výrazného zmírnění hypertenze, které je více než aditivní.

Význam intenzivní léčby hypertenze kombinací ACEi a indapamidu u diabetiků prokázala studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicronN MR Controlled Evaluation trial) [4]. Primární složený cílový ukazatel (vznik makro  a mikrovaskulárních komplikací) byl léčbou významně snížen o 9 %. Studie ADVANCE přinesla po studiích HOT [10] a UKPDS [11] důkazy o významu snížení krevního tlaku na nižší hodnoty u diabetiků [12].

Studie HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) přináší velmi důležité důkazy o tom, že léčba hypertenze indapamidem, k němuž byl u více než 70 % pacientů přidán perindopril, působí výrazným příznivým účinkem u velmi starých hypertoniků a vede ke snížení rizika úmrtí ze všech příčin, snížení rozvoje fatálních cévních mozkových příhod a ke snížení incidence srdečního selhání [13]. Další důkazy o příznivém ovlivnění krevního tlaku a metabolických parametrů přinesla studie PICASSO. Hodnotila účinnost fixní kombinace perindoprilu (10 mg) a indapamidu (2,5 mg) v terapii pacientů s arteriální hypertenzí v běžné klinické praxi. Do studie bylo zařazeno 9 257 pacientů s hypertenzí prvního a druhého stupně. Po třech měsících došlo k poklesu v systole o 27,4 mm Hg a v diastole o 14,6 mm Hg. Cílové hodnoty krevního tlaku dosáhlo 72,7 % pacientů. Ve studii byl zaznamenán po třech měsících léčby také signifikantní pokles koncentrace HDL cholesterolu (z 5,7 na 5,2 mmol/l), LDL cholesterolu (z 3,2 na 3,0 mmol/l) a triglyceridů (z 2,2 na 2,0 mmol/l). Došlo rovněž k poklesu glykemie (z 6,1 na 5,8 mmol/l) [14].

Výhodou fixní kombinace ACEi/AT₁ blokátor + diuretikum je zachování komplexních příznivých účinků ACEi (kardioprotektivita, nefroprotektivita, příznivé metabolické působení) a potenciace antihypertenzního účinku.

Kombinace antihypertenziv se statinem

V léčbě hypertenze u pacientů s MS je vhodná kombinace léků ovlivňujících více rizikových faktorů současně. Až 70 % pacientů s hypertenzí má zvýšenou koncentraci cholesterolu, která nemocným s hypertenzí zdvojnásobuje KV riziko. Bohužel ani u hypertenze, ani u pacientů s hypercholesterolemií se nám nedaří dosáhnout cílových hodnot a u obou rizikových faktorů je významná non adherence jak k nefarmakologickým opatřením, tak k farmakologické léčbě. První důkazy o možné léčbě hypertenze a hypercholesterolemie současně přináší studie ASCOT LLA (Lipid Lowering Arm). Kombinace atorvastatinu s modernější kombinovanou léčbou hypertenze vedla k významnému poklesu incidence nefatálního infarktu myokardu a úmrtí na podkladě ischemické choroby srdeční o 53 %, zatímco přidání atorvastatinu k diuretiku a betablokátoru nemělo téměř žádný význam. Přínos této trojkombinace byl potvrzen i po prodloužení studie o další 2,2 roku [15]. Účinek trojkombinace statinu, ACEi a BKK byl také sledován v post hoc analýze studie EUROPA, do níž byli zařazeni nemocní se stabilní ischemickou chorobou srdeční. Přidání perindoprilu nebo placeba pacientům léčeným BKK a hypolipidemikem ukázalo, že perindopril s BKK a statinem vedl k poklesu počtu KV úmrtí, infarktu myokardu nebo srdeční zástavy o 46 %. Dále došlo v této skupině k poklesu celkové mortality o 58 %, a KV mortality dokonce o 71 % [16].

Fixní kombinace atorvastatinu s moderními antihypertenzivy perindoprilem a amlodipinem je ideální pro nemocné s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem. Jedna tableta se třemi účinnými látkami významně zvýší účinnost léčby i adherenci a perzistenci k ní, a tím lze dosáhnout snížení celkového KV rizika.

Perorální antidiabetika v ovlivnění krevního tlaku a dalších složek MS

Inhibitory sodíko glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) představují novou třídu perorálních antidiabetik, která snižují glykemii nezávisle na inzulinu pomocí inhibice reabsorpce glukózy v proximálním tubulu ledvin. Mechanismus pří­zni­vé­ho účinku této skupiny není zcela jasný, ale je možné jej vysvětlit právě komplexním ovlivněním více rizikových faktorů ‒ jednak kompenzací diabetu, hodnot krevního tlaku, lipidů, jednak poklesem hmotnosti. Významnou roli hraje i diuretický efekt, který vede k poklesu počtu hospitalizací pro srdeční selhání.

Glifloziny mají jasně prokázaný KV protektivní efekt a pozitivně ovlivňují parametr, který je z klinického hlediska zásadní – mortalitu.

Závěr

Léčba hypertenze u pacientů trpících metabolickým syndromem je založena především na blokádě systému renin angiotenzin aldosteron kombinací blokátorů kalciových kanálů a diuretik, zejména indapamidu. Kromě krevního tlaku je nutné ovlivnění rovněž dalších rizikových faktorů.