Methotrexát v léčbě revmatoidní artritidy

Methotrexát (MTX) se používá v revmatologii již déle než 30 let a je mezi ostatními chorobu modifikujícími léky základním léčivem v terapii revmatoidní artritidy. Nové metaanalýzy, které se zabývají strategií léčby a monitorováním toxicity MTX, zdůrazňují potřebu intenzifikace léčby za současného dodržování adekvátních bezpečnostních postupů jak při dávkování, tak i za zvláštních životních situací, jako je perioperační období nebo gravidita. Článek připomíná nejnovější doporučení České revmatologické společnosti i evropské společnosti EULAR a poslední mezinárodní doporučení z roku 2009 vycházející z poznatků medicíny založené na důkazech.

Úvod

Methotrexát (MTX) je v rámci skupiny chorobu modifikujících léků (disease modifying antirheumatic drugs – DMARD) pro léčbu revmatoidní artritidy (RA) lékem první volby a také „kotevním“ lékem do kombinací s ostatními DMARD i s biologickými léky. Přesto, že zkušenosti s tímto léčivem jsou již delší než 30 let, nebyla dosud jasně definována pravidla pro jeho podávání. Ve snaze vyplnit tuto mezeru se objevila v posledních měsících řada publikací, které na podkladě metaanalýz navrhují základní doporučení pro léčbu RA methotrexátem.

Mechanismus účinku

MTX má obecně antiproliferativní a imunosupresivní účinek. Jeho schopnost potlačit zánětlivý proces při RA se uplatňuje na několika známých úrovních působení. Další mechanismy účinků zůstávají nadále neobjasněny [1, 2]. Popsané způsoby potlačení zánětu MTX jsou uvedeny v tab. 1.

Farmakokinetika

Po perorálním podání se MTX téměř kompletně vstřebává, byly však zjištěny velké rozdíly v biologické dostupnosti v rozmezí 28–94 % v porovnání s intravenózně podanou látkou. Biologická dostupnost po intramuskulárním (i.m.) podání se udává 45–85 %. Vstřebávání je rychlé, maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 83 minut, sérový eliminační poločas je 6–7 hodin. MTX je metabolizován především v játrech, vylučován je ze 30–80 % ledvinami a ze 3–23 % žlučí [3]. MTX obsahuje jen jednu glutamátovou doménu. Po proniknutí do buňky (např. erytrocytů) jsou pomocí enzymu folyl-polyglutamát syntetázy postupně přidávány další glutamátové domény. Enzym g-glutamyl hydroláza naopak odstraňuje terminální glutamátové molekuly a navrací MTX k jeho monoglutamátové podobě, která je rychle přenesena ven z buňky [4]. Koncentrace nitrobuněčného polyglutamátového MTX v erytrocytech je měřitelná a velmi dobře koreluje s koncentrací v jiných buňkách, jako např. v lymfocytech, a dle posledních prací také predikuje odpověď na léčbu [5]. Existuje však velmi široká interindividuální variabilita koncentrace polyglutamátového MTX u dospělých s RA. Po změně dávky je potřeba více než 6 měsíců k dosažení ustáleného stavu erytrocytární koncentrace, z čehož vyplývá, že rychlé navýšení dávky nebo parenterální podávání na začátku léčby by mohlo vést k rychlejšímu dosažení terapeutické odpovědi a mohlo by to také vysvětlit lepší účinnost parenterálních forem [6].

Dávkování a způsob podávání

Osm randomizovaných studií kontrolovaných placebem (RCT) srovnávalo perorální (p.o.) podávání MTX v různých dávkovacích schématech (3krát), intramuskulární (i.m.) podávání v různém dávkování (1krát), p.o. podávání oproti subkutání (s.c.) formě (1krát) nebo týdenní podávání oproti jinému dávkovacímu schématu (3krát).

Dalších 30 RCT hodnotilo monoterapii MTX oproti placebu (5krát), oproti jiným DMARD v monoterapii (21krát), oproti kombinované terapii (1krát) nebo oproti inhibitorům TNF-a (3krát). Výsledky metaanalýzy ukázaly, že počáteční dávka 25 mg MTX p.o. jednou týdně nebo rychlé zvyšování dávky o 5 mg měsíčně do cílové dávky 25–30 mg/týden byly spojeny s větší účinností, ale i s vyšší toxicitou ve srovnání se startovací dávkou 5–15 mg/týden nebo s pomalejším zvyšováním dávky o 5 mg za tři měsíce.

Perorální forma je pro pacienty dostupnější a celkově méně nákladná, avšak biologická dostupnost vyšších dávek je vyšší pro parenterální formy. Jedna studie prokázala, že stejná dávka podaná subkutánně je účinnější než při perorálním podání [7]. V dalších observačních studiích byl zaznamenán relaps choroby při přechodu z parenterálního na p.o. podávání ve stejné dávce, nikoli však při přechodu na p.o. dávku o 2,5–5 mg vyšší. Jiné studie prokázaly u selhávající p.o. terapie zlepšení účinnosti při přechodu na stejnou parenterální dávku [8].Perorální forma by měla mít při léčbě RA přednost. V případě nedostatečné účinnosti při nejvyšší tolerované dávce je však vhodné převedení na formu parenterální. Vzhledem k biologickému poločasu polyglutamátového MTX (3 dny) existoval předpoklad vyšší účinnosti a nižší toxicity při podávání dvakrát týdně. Jedna práce zabývající se touto možností však neprokázala výhodu oproti podávání jednou týdně, které se též ukázalo jako více praktické [9]. Proto je nadále doporučováno podávání jednou týdně s možností přechodu na dávkování jednou za 14 dní při dlouhodobé remisi.

Použití v monoterapii

V celé řadě krátkodobých i dlouhodobých randomizovaných studií kontrolovaných placebem byla prokázána vysoká účinnost i bezpečnost MTX, jakož i zpomalující vliv na rentgenovou progresi onemocnění a snížení mortality pacientů s těžkou RA. Metaanalýza studií, kterou publikoval Tugwell a kol. [10], prokázala o 26–30 % vyšší účinnost MTX ve srovnání s placebem. Vysokou účinnost a zpomalení rentgenové progrese během léčby MTX ve srovnání s ostatními DMARD potvrzuje většina srovnávacích klinických studií [11–16]. U dosud neléčených pacientů s RA má monoterapie MTX lepší poměr účinnost/toxicita než kombinovaná terapie DMARD [16].

Použití v kombinacích s ostatními DMARD a s biologickými léky

Kombinovaná léčba RA více DMARD současně byla navržena na začátku 90. let na základě zjištění, že účinnost monoterapie DMARD poměrně často selhává [17]. Nejčastější součástí kombinační terapie DMARD, ať již s léky klasickými, či s biologickými, se stal právě MTX. Od té doby proběhla řada studií kombinované léčby s MTX, ve kterých byla prokázána vyšší účinnost kombinované terapie [18–25], nebo alespoň stejná účinnost jako v monoterapii [26, 27].

Jako nejúčinnější léčba refrakterní RA se v současné době jeví kombinace MTX s inhibitorem TNF-a. Byly provedeny zásadní studie podávání všech tří inhibitorů TNF-a spolu s MTX [19–22]. Ve všech těchto studiích bylo přidání inhibitoru TNF-a velmi přínosné ve srovnání s efektem samotného MTX. Infliximab je v terapii RA dokonce určen k podávání výhradně v kombinaci s MTX. Kromě výhody synergického účinku je tento postup bezpečnější, protože snižuje imunogenicitu infliximabu [21]. Etanercept i adalimumab lze podávat v monoterapii, ale výsledky ukazují, že kombinace s MTX je účinnější [28]. Na základě studie fáze II, ve které byl srovnán rituximab v monoterapii oproti kombinaci s MTX a kde byla zaznamenána lepší odpověď pacientů s RA na kombinovanou léčbu, se rituximab podává rovněž současně s MTX [29].

Nežádoucí účinky

Významnou práci o toxicitě DMARD publikoval Felson a kol. [30] formou metaanalýzy, ve které byl MTX shledán druhým nejméně toxickým lékem po antimalarikách. Poměr účinnost/toxicita měl MTX nejpříznivější. Nicméně je nutno konstatovat, že některé nežádoucí účinky MTX se mohou projevit až po dlouhodobé léčbě a mohou být potenciálně závažné. Problémem bývá hepatotoxicita, ale při respektování návodů k monitorování bezpečnosti léčby je výskyt závažných hepatopatií velmi vzácný. Dalšími nežádoucími účinky bývají myelotoxicita, methotrexátová pneumonitida, nauzea, stomatitida, průjem a defluvium.

Prevence nežádoucích účinků

Metaanalýza devíti RCT ukázala, že kyselina listová snižuje výskyt gastrointestinální a hepatální toxicity, aniž by snížila účinnost MTX [31]. Rozdíl mezi kyselinou listovou a kyselinou folinovou ve schopnosti zabránit nežádoucím účinkům nebyl prokázán [32]. Vzhledem k desetinásobně vyšší ceně kyseliny folinové je výhodnější podávat Acidum folicum v tabletě po 10 mg jednou týdně než Calciumfolinat 15 mg v jedné tabletě nebo Leucovorin v ampulích po 10 mg nebo 25 mg. Britská revmatologická společnost akceptuje požívání alkoholických nápojů během léčby MTX „v rámci národních norem“. Vzhledem k tomu, že národní normy a jejich definice mohou být v různých zemích velmi odlišné, bude vhodnější držet se instrukcí z SPC (Summary of Product Characteristics), kde se pití alkoholu během užívání MTX nedoporučuje.

Použití ve vyšším věku

K rizikovým faktorům vzniku dřeňového útlumu během léčby MTX patří kromě současné terapie jinými léky s antifolátovým působením a deficitu kyseliny listové také renální insuficience s následným zpomalením vylučování léčiva. MTX je totiž převážně eliminován ledvinami, a i když jeho vlastní nefrotoxický potenciál je jen minimální (snížení kreatininové clearance o 11 % u pacientů užívajících 7,5 mg MTX týdně po dobu 6 měsíců) [33], může každé zhoršení renálních funkcí (jak je často pozorováno ve vyšším věku) zvýšit jeho sérové hladiny, a tím potencovat riziko nežádoucích účinků.

V populační studii publikované v minulém roce byl vyšší věk spojen s výraznější tendencí k přerušení léčby MTX u pacientů s nově diagnostikovanou RA [34]. Vyšší věk a zejména renální insuficience by měly být důvody k bedlivému monitorování bezpečnosti léčby, ke snížení úvodní dávky a k pomalejší titraci dávky dle laboratorních výsledků.

Perioperační období během léčby

Od začátku éry MTX v revmatologii bylo zvykem léčbu přerušit několik týdnů před plánovanou chirurgickou intervencí a opět zahájit se souhlasem chirurga po definitivním zhojení operační rány. Tato praxe však nebyla podložena poznatky medicíny založené na důkazech. Od roku 1993 vzniklo celkem 5 konzistentních prací, které se zabývaly touto problematikou. V první ze dvou RCT nebyl prokázán rozdíl ve výskytu pooperačních komplikací mezi pacienty, kteří se léčili MTX nepřetržitě nebo podávání přerušili [35], ve druhé vedlo pokračování v léčbě k nižšímu výskytu relapsů RA [36]. Ani třetí práce neprokázala asociaci mezi léčbou MTX a zhoršením hojení, byl naopak zaznamenán menší počet relapsů základního revmatologického onemocnění [37]. Též pětiletá retrospektivní studie Jaina z roku 2002 neprokázala statisticky významný rozdíl ve vzniku infekce u pacientů užívajících během operace MTX, kortikoidy nebo oba léky současně [38]. Prospektivní kohortová studie prokázala 30% výskyt infekčních komplikací při nepřetržitém podávání ve srovnání s nulovým výskytem, pokud byla léčba MTX přerušena, a to bez relapsů RA [39].

Přehled všech studií (celkem 8) zabývajících se léčbou MTX u pacientů, kteří podstoupili plánované ortopedické výkony, byl publikován v roce 2008. Autoři konstatují, že léčbu MTX tolerují pacienti perioperačně dobře a že jeho nepřetržité užívání pomáhá ke snížení výskytu opětovného vzplanutí (relapsu) RA [40].

Plánovaná gravidita

 MTX je prokázaný teratogen – indukuje aborty a malformace plodu. V období gravidity a laktace je přísně kontraindikován a je nutno přerušit jeho podávání ženám minimálně tři měsíce před plánovanou koncepcí. Nebyly však publikovány studie, které by potvrdily stejný vliv MTX při léčbě otce nebo infertilitu muže či ženy [41].

Doporučení pro použití v terapii RA

Česká revmatologická společnost

Česká revmatologická společnost publikovala v roce 2007 doporučení pro léčbu RA [42] a v roce 2009 doporučení pro monitorování bezpečnosti DMARD [43]. Počáteční léčba MTX je zde doporučována u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění, s polyartritidou, s přítomností negativních prognostických faktorů a s rychlým rozvojem kloubních erozí, většinou u pacientů s definitivní diagnózou RA. Monitorovací schémata a postupy při nejčastějších projevech hepatální toxicity jsou uvedeny v tab. 2.

Evropská doporučení

Doporučení EULAR (European League Against Rheumatism) pro léčbu časné artritidy uvádějí, že mezi léčivy ze skupiny DMARD je MTX považován za kotevní lék a měl by být použit jako první volba u pacientů s rizikem rozvoje perzistujícího onemocnění, a to i před stanovením definitivní diagnózy RA [44].

Mezinárodní doporučení

V červenci 2009 byla publikována doporučení pro léčbu MTX pro denní klinickou revmatologickou praxi vycházející z medicíny založené na důkazech [41], viz tab. 3.

Závěr

Methotrexát je nejdůležitějším chemickým lékem pro léčbu revmatoidní artritidy a kotevním lékem do všech kombinací, a to jak s ostatními chemickými léčivy, tak i s biologickými léky. Jeho použití je široké, od časné, ještě nediferencované artritidy, až po dlouholetou etablovanou revmatoidní artritidu, a nachází své uplatnění i v terapii jiných systémových revmatických onemocnění.
Třicet let od zavedení MTX do revmatologické praxe prověřilo jeho výborný poměr účinnosti a tolerance a přineslo dostatek zkušeností pro široké použití v klinické praxi. Přesto se stále setkáváme s nesprávným zacházením s tímto lékem a především s podáváním v nedostatečných dávkách u pacientů s aktivním onemocněním. Tento článek chce proto přispět k rozšíření nejmodernějšího přístupu k MTX mezi širokou lékařskou veřejnost.