Metodické pokyny pro farmakoterapii nádorové bolesti

Bolest představuje jeden z nejzávažnějších projevů nádorového onemocnění. Zásadním způsobem ovlivňuje kvalitu života onkologicky nemocných. Je povinností lékaře, který o onkologicky nemocného pečuje, věnovat bolesti pozornost a účinně ji tišit. V České republice jsou v současné době k dispozici prostředky k dostatečnému zmírnění bolesti u všech onkologicky nemocných.

1. Zajištění bezbolestného spánku (dosažitelný cíl u všech nemocných).
2. Úleva od bolesti v klidu (dosažitelný cíl u naprosté většiny nemocných). 
3. Úleva od bolesti při pohybu (dosažitelný cíl u většiny nemocných).

• Systematické zhodnocení bolestivého stavu (podle charakteru, časového průběhu, vztahu k nádorovému onemocnění a jeho léčbě, účinnosti dosavadní analgetické léčby).
• Zasazení léčby bolesti do komplexního plánu onkologické léčby s optimálním využitím postupů protinádorové léčby.
• Podpůrná komunikace a psychologická a sociální podpora, která zohledňuje, v jaké fázi nemoci se pacient nachází a jak se na svou situaci adaptoval.
• Využití farmakologických a nefarmakologických postupů v léčbě bolesti.
• Pravidelné sledování analgetického účinku, nežádoucích účinků a řešení těchto nežádoucích účinků. 
•  Včasné odeslání nemocného na specia-lizované pracoviště léčby bolesti v případě nedostatečné odpovědi na analgetickou léčbu.

Má-li být léčba bolesti racionální, je nezbytné provést podrobnou charakteristiku bolestivého stavu:

• Příčina bolesti (Je bolest vyvolána nádorem? Je vyvolána protinádorovou léčbou? Nemá souvislost s nádorem?)
• Typ bolesti: somatická, viscerální, neuropatická, smíšená
• Časový průběh bolesti: trvalá stabilní, trvalá s kolísavou intenzitou, intermitentní
• Intenzita bolesti
  Standardem je hodnocení intenzity bolesti dle numerické analogové škály (VAS 0–10), kde 0 je stav bez bolesti, 10 je nejsilnější bolest, jakou si pacient dokáže představit. Vyjadřování intenzity bolesti pomocí těchto nástrojů je pro některé pacienty obtížné. V těchto případech lze využít slovní hodnocení intenzity bolesti pomocí kategorií „ žádná – mírná – středně silná – silná – nesnesitelná“.
• Intenzita bolesti se může během dne měnit, např. v návaznosti na pohyb a denní aktivity. Specifický problém představuje tzv. průlomová bolest. Jedná se o epizody silné bolesti, které trvají obvyk-le 10–60 minut a objevují se u pacienta s jinak dobře zmírněnou chronickou bolestí. Epizody průlomové bolesti se mohou vyskytnout ve vazbě na specifický pohyb (např. kašel, polykání, postavení) nebo zcela nečekaně bez vyvolávajícího podnětu.
• Pro hodnocení intenzity bolesti je někdy vhodné, aby si pacient zaznamenával aktuální stav bolesti do deníku bolesti.

Z hlediska volby léčebného postupu je nejvýznamnější dělení bolesti podle převažujícího patofyziologického mechanismu.

• Bolest nocicepční somatická: bolest vyvolaná drážděním nervových zakončení (nociceptorů) v místě tkáňového poškození. Je obvykle dobře lokalizovaná v místě poškození (např. kostní bolest, nádory prorůstající do měkkých tkání, exulcerované kožní nádory).
• Bolest nocicepční viscerální: bolest vyvolaná infiltrací, útlakem, zúžením či distenzí v orgánech dutiny břišní a malé pánve. Bolest je obvykle neostře lokalizovaná, někdy pacientem udávaná na jiném místě na povrchu těla jako tzv. přenesená bolest. Příklady: nádorové postižení slinivky břišní, střev, jater, močovodů a močového měchýře.
• Bolest neuropatická: vzniká v důsledku poškození periferního nebo centrálního nervového systému. Často současně nacházíme i jiné senzomotorické poruchy. Příklady: útlak nebo infiltrace nervových kořenů, plexů, míchy, axonální poškození po chemoterapii a radioterapii.
• Bolest smíšená: má současně vlastnosti nocicepční i neuropatické bolesti. Příklad: nádor v oblasti malé pánve, který prorůstá do kostí a svalů pánevní stěny a současně destruuje nervové pleteně.

Pokud je to možné, je třeba vždy využívat potenciálu protinádorové (kauzální) léčby ke zmenšení velikosti nádoru, popř. jeho aktivity. Současně s protinádorovou léčbou a také při přetrvávání bolesti po jejím ukončení podáváme analgetickou (symptomatickou) léčbu.

• Chirurgická intervence (radikální nebo paliativní)
• Radioterapie (kurativní nebo nekurativní)1. teleradioterapie2. brachyradioterapie3. otevřené zářiče (izotopy)
• Chemoterapie a hormonální terapie

• Systémové podávání analgetik a koanalgetik
• Metody regionální analgezie
• Neuroablativní postupy
• Rehabilitace a fyzikální léčba
• Psychoterapie

• Jsou indikována v monoterapii k léčbě mírné a středně silné nocicepční somatické a viscerální bolesti. Pro léčbu silné bolesti je třeba vždy kombinace s opioi-dy.
• Pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce není během 1–2 dní dosaženo zmírnění bolesti na snesitelnou míru, je indikován přechod na léčbu analgetiky II. nebo III. stupně žebříčku WHO.
• Zvyšování dávek neopioidních analgetik nad uvedenou maximální denní dávku (tab. 1) obvykle nevede k posílení analgetického účinku, ale ke zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků.
• Mezi pacienty existuje velká variabilita účinku (a nežádoucích účinků) jednotlivých analgetik. Někdy je výhodné vyzkoušet jiné neopioidní analgetikum.
• Kombinace paracetamolu a metamizolu s nesteroidními antiflogistiky (NSA) zvyšuje analgetický účinek.
• Kombinace více nesteroidních antiflogistik není racionální a zvyšuje riziko nežádoucích účinků.
  Analgetika II. stupně žebříčku WHO
• Jsou indikována k léčbě středně silné a silné bolesti. Výhodné je podání v kombinaci s neopioidními analgetiky a ko-analgetiky.
• Dávku je třeba podle léčebného efektu postupně zvyšovat až po maximální denní dávku (viz tab. 2). Další zvyšování dávky obvykle nevede ke zvýšení analgetické účinnosti, ale pouze ke zvýraznění nežádoucích účinků.
• Pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce (v kombinaci s neopioidními analgetiky) není do několika hodin dosaženo zmírnění bolesti na snesitelnou míru, je třeba zvážit přechod na analgetika III. stupně dle WHO.
• V případě silné bolesti působené nádorem (např. kostní metastázy, prorůstání nádoru do měkkých tkání a nervových pletení) je obvykle indikováno podání silných opioidů (analgetika III. stupně dle žebříčku WHO) bez předchozí léčby slabými opioidy.

• Silné opioidy jsou základní lékovou skupinou pro léčbu silné nádorové bolesti. 60–90 % pacientů s onkologickým onemocněním (v závislosti na typu nádoru a stupni pokročilosti) trpí bolestmi, které vyžadují léčbu silnými opioidy.
• Silné opioidy jsou indikovány vždy, když se bolest nepodaří v přijatelně krátké době zmírnit slabšími analgetiky (tj. slabými opioidy a neopioidními analgetiky), a to bez ohledu na prognózu základního onemocnění.
• Dávku postupně zvyšujeme („titrujeme“) podle analgetického účinku a míry nežádoucích účinků. Rychlost zvyšování dávky závisí na intenzitě bolesti a farmakologických vlastnostech léku. Obvyklé počáteční dávky u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni silnými opioidy, uvádí tab. 3. Pokud při dané dávce není bolest dostatečně tlumena, zvýšíme dávku o 30–50 %.
• K počátečnímu nalezení účinné dávky jsou výhodnější lékové formy s rychlým uvolňováním. Při použití lékových forem s pomalým uvolňováním je třeba k posouzení účinnosti dané dávky a rozhodnutí o jejím případném zvýšení vyčkat dosažení vyrovnané plazmatické hladiny (u retardovaného morfinu, hydromorfonu a oxykodonu 3 dny, u transdermálního fentanylu a buprenorfinu 5–7 dní).
• Je výhodné kombinovat silné opioidy s neopioidními analgetiky a koanalgetiky.
• Není vhodné kombinovat v dlouhodobé pravidelné medikaci silné a slabé opioidy. Slabé opioidy (především tramadol) mohou být použity v léčbě průlomové bolesti u pacientů, kteří jsou léčeni silnými opioidy.
• Je nevhodné kombinovat parciální agonisty/antagonisty a čisté agonisty opioid-ních receptorů (např. pentazocin a morfin). Tato kombinace může vést ke snížení analgetického účinku a ke zvýraznění nežádoucích účinků.
• Někdy je výhodné kombinovat lékové formy s pomalým uvolňováním (podávané pravidelně „podle hodin“) a lékové formy s rychlým uvolňováním (podávané „dle potřeby“ v případě průlomových bolestí).
• Je třeba pravidelně hodnotit a léčit případné nežádoucí účinky silných opioidů (zácpa, nevolnost, sedace).
• Mezi pacienty existuje velká variabilita účinku (a nežádoucích účinků) jednotlivých opioidů. Při nevýhodném poměru analgezie a nežádoucích účinků nebo při vzniku tolerance na určitý opioid je výhodné zkusit jiný opioid (tzv. rotace opioidů).
• Při stanovení dávky nového opioidu vycházíme z tzv. ekvianalgetické dávky (dávky se stejným analgetickým účinkem), viz tab. 4. Vypočítanou dávku obvykle na začátku redukujeme o 30–50 %.

Průlomová bolest (definice viz výše) se vyskytuje u 40–60 % pacientů s chronickou nádorovou bolestí. Základním požadavkem na výběr vhodného léku k léčbě průlomové bolesti (tzv. záchranný lék) je rychlý nástup a krátké trvání účinku, dostatečný analgetický účinek a příznivý profil nežádoucích účinků. Podle charakteru a trvání bolesti volíme jednu z následujících strategií:

• Zvýšení dávky základní analgetické medikace.
• Podání záchranné dávky neopioidního analgetika. Je nutné používat neretardované lékové formy. Při častém užívání záchranných dávek hrozí nebezpečí překročení nejvyšší bezpečné denní dávky.
• Podání záchranné dávky opioidů. Velikost jednotlivé záchranné dávky je individuální, obvykle ale v rozmezí 5–15 % celkové denní dávky. U velmi krátkých epizod průlomové bolesti (v délce několika sekund až několika minut) nejsou perorální a parenterální dávky tramadolu a morfinu účinné. Jejich účinek nastupuje až po odeznění epizody bolesti. Významným přínosem bude uvedení fentanylu k transmukózní aplikaci na trh (viz tab. 3).

Jako pomocná analgetika označujeme lékové skupiny, které se podávají současně s analgetiky v léčbě určitých specifických bolestivých stavů. Podle toho bývají dělena na koanalgetika k léčbě:

• kostní bolesti
• neuropatické bolesti
• viscerální bolesti (při maligní střevní obstrukci)
• centrální neuropatické bolesti a bolesti při intrakraniální hypertenzi.

Jedná se obvykle o převážně nocicepční somatickou bolest. Někdy je přítomna významná neuropatická složka. Při léčbě užíváme kombinaci opioidních a neopioid-ních analgetik. Při vyjádřené neuropatické složce přidáváme antikonvulziva nebo antidepresiva (viz tab. 5). Analgetický efekt bisfosfonátů (viz tab. 5) byl prokázán u kostního postižení při nádoru prsu, prostaty, plic, ledviny a mnohočetného myelomu. U pacientů s bolestmi při rozsáhlém metastatickém postižení skeletu bývají analgeticky účinné kortikoidy (např. prednisolon 20–40 mg, dexamethason 4–8 mg).

Při léčbě viscerální bolesti používáme kromě analgetik také spasmolytika (viz tab. 5). V případě bolesti z distenze pouz-dra jater nebo sleziny bývají účinné kortikoidy.

Maligní neuropatická bolest bývá dělena na bolest vyvolanou útlakem nervových struktur a poškozením nervových struktur. Přechod mezi oběma typy je plynulý. U bolestí vyvolaných kompresí nervových struktur (např. akutní fáze maligní míšní komprese, útlak nervových pletení tumorózní expanzí v pánvi) obvykle zahajujeme léčbu kombinací analgetik a kortikoidů. Při nedostatečném efektu přidáváme koanalgetika ze skupiny antikonvulziv a antidepresiv. U bolesti vyvolané poškozením nervových struktur (např. infiltrace brachiálního plexu Pancoastovým tumorem, interkostobrachiální neuralgie po mastektomii a bolestivé neuropatie po chemoterapii) zahajujeme léčbu antikonvulzivy a/nebo antidepresivy a v případě nedostatečného účinku přidáváme analgetika (nejčastěji opioidní).

Farmakologická léčba spočívá v anti-edematózní terapii (mannitol, kortikoidy) a v aplikaci analgetik.
Nejčastější nežádoucí účinky opioidů a jejich řešení

• Některé nežádoucí účinky se vyskytují převážně na začátku léčby (např. nevolnost, zvracení), jiné trvají po celou dobu užívání opioidů (např. zácpa a pocení). Některé nežádoucí účinky nabývají na významu až při dlouhodobém užívání (např. hypogonadismus a imunosuprese).
• Klinicky nejvýznamnějšími nežádoucími účinky při dlouhodobé léčbě opioidy u onkologických pacientů jsou zácpa, nevolnost a zvracení a celkový útlum.
• Pacienta je třeba na výskyt nežádoucích účinků připravit a současně stanovit plán jejich léčby.
• Výskyt nežádoucích účinků není důvodem k přerušení podávání analgetik, ale k léčbě a řešení těchto nežádoucích účinků.
• Při řešení nežádoucích účinků opioidů lze obecně využít následující strategie:

1. snížení systémové dávky opioidů (např. přidáním neopioidních analgetik nebo koanalgetik, využití metod regionální analgezie, neuroablativní metody, radio-terapie);
2. změna druhu nebo aplikační formy opioidu, tzv. rotace (viz výše);
3. farmakologická léčba nežádoucích účinků.

• Vyskytuje se často (50–80 % pacientů) na začátku podávání silných opioidů. Po 7–10 dnech na ni obvykle vzniká tolerance.
• Během prvního týdne léčby silnými opioi-dy je výhodné podávat profylakticky antiemetika (např. metoklopramid 10 mg á 6–8 hod., popř. thiethylperazin 6,5 mg á 8–12 hod.). Většina pacientů může antiemetickou léčbu po týdnu ukončit. Někdy je třeba antiemetika podávat dlouhodobě.
• Při dlouhodobé nevolnosti při užívání daného opioidu je vhodné zvážit změnu druhu („rotaci“) opioidu.

• Vyskytuje se obvykle na začátku léčby (1–2 týdny). U většiny nemocných se na sedativní účinek opioidů rozvíjí tolerance.
• Pokud je pacient o možnosti sedace na začátku léčby informován a počítá s ní, obvykle ji mnohem lépe snáší.
• Při léčbě vysokými dávkami silných opioi-dů (ekvivalent stovek miligramů) je sedace častá. Lékař musí s spolu s nemocným stanovit, zda je pro nemocného tento nežádoucí účinek významný.
• Při významné přetrvávající sedaci je vhodné zvážit změnu druhu opioidu.
• Pokud není ani změnou druhu opioidu dosaženo zmírnění celkového útlumu, je třeba zvážit použití invazivních metod analgezie (intraspinální aplikace analgetik, neurodestruktivní intervence). Pacienta je třeba odeslat na specializované pracoviště léčby bolesti.

U části pacientů léčených velmi vysokými dávkami opioidů někdy dochází k rozvoji tzv. paradoxní bolesti. Pacient udává výraznou bolestivost, která neodpovídá rozsahu nádorového postižení a někdy dosahuje až stupně generalizované hyper-algezie. Další zvyšování dávky opioidů vede pouze k prohloubení bolestivosti. Tato tzv. opioidy navozená hyperalgezie představuje neuropatický bolestivý stav vyvolaný neurotoxicitou opioidů.

Při dlouhodobém podávání silných opioidů dochází u části pacientů k rozvoji hypogonadismu, který se klinicky projevuje sexuální dysfunkcí (ztráta libida, poruchy erekce), ale také úbytkem svalové hmoty, zvýšenou únavou a osteoporózou.

• Léčba spočívá v redukci až úplném vysazení opioidu.
• Pokud není snížení dávky možné, je při prokázaném hypogonadismu indikována hormonální substituce (testosteron, HRT).

Dlouhodobé užívání opioidů vede ke snížení buněčné i humorální imunity. V současné době není jasné, zda je tato skutečnost u onkologických pacientů klinicky významná (zda může mít vliv na průběh nádorové nemoci a na četnost a závažnost infekčních komplikací).

• Při dlouhodobém užívání vyšších dávek opioidů je třeba tuto možnost zvažovat v diferenciální diagnostice projevů imunodeficitu.
• Některá data naznačují, že opioidem s nejnižším tlumivým účinkem na imunitu je buprenorfin.