Místní anestetika

Místní anestetika jsou látky, které přechodně blokují vznik a vedení vzruchu ve vzrušivých tkáních a neovlivňují přitom vědomí. Jsou to látky velmi bezpečné, pokud se podávají správně a v doporučených koncentracích. V tomto článku se pojednává o historii vývoje lokálních anestetik, vysvětluje se mechanismus účinku, farmakokinetika, toxicita, tachyfylaxe a je podán jejich přehled.

Úvod

Při invazivním léčebném zákroku lidé odjakživa trpěli bolestí i přes ruzné snahy bolest potlačit. Pacienti i chirurgové s bolestí počítali jako s nevyhnutelným zlem. Tento názor dožívá dodnes. Bolest je „dobrý sluha“, dokáže upozornit, že v těle není něco v pořádku, ale stane se „zlým pánem“, jakmile splní svou signální úlohu. Pak začne škodit a je třeba ji léčit.

V léčbě bolesti hrají velmi významnou roli místní anestetika, což jsou látky, které přechodně blokují vznik a vedení vzruchu ve vzrušivých tkáních a neovlivňují přitom vědomí [1]. Užívají se sice dennodenně déle než sto let u všech typu nervových blokád, ale přesto dodnes neznáme přesně mechanismus jejich účinku. Místní anestetika jsou navzdory tomu látky velmi bezpečné, pokud se podávají správně a v doporučených koncentracích [1]. V tomto článku se pojednává o historii jejich vývoje, vysvětluje se mechanismus účinku, farmakokinetika, toxicita, tachyfylaxe a jsou představena místní anestetika v současnosti dostupná v čR.

Historie místních anestetik

K zásadnímu přelomu v tišení bolesti při operacích došlo v polovině 19. století. V roce 1846 byla objevena metoda celkové anestezie, v roce 1884 i anestezie místní. Celkovou anestezii lze s určitou nadsázkou označit jako americký vynález („yankeeská finta“ podle Roberta Listona, jenž 19. prosince 1846 provedl jednu z prvních operací v celkové anestezii v Evropě [2]). První zákrok v místní anestezii uskutečnil vídeňský oční lékař Koller.

První celkové anestetikum – éter – se zrodilo v Evropě, v roce 1540 ho syntetizoval pruský botanik Valerius Cordus. Anglický fyzik Michael Faraday popsal v roce 1818 dusledky vdechování éteru a přirovnal je k účinkum oxidu dusného. Inhalace obou plynu v té době sloužila jako kratochvilná atrakce, s níž kočovní „profesoři" jezdili od města k městu. Tak se éter dostal i do Ameriky, kde s ním začal experimentovat William Thomas Green Morton (1819–1868), jenž se snažil nalézt metodu tlumení bolesti při stomatologických zákrocích. Zajímal se převážně o jeho inhalační podávání a jako prvnímu se mu podařilo úspěšně předvést znecitlivující účinky éteru veřejně při operaci dvacetiletého George Abbotta v Bostonu dne 16. října 1846. Dnes se Morton považuje za otce celkové anestezie. Celkovou anestezii lze označit jako americký vynález, jenž se takřka okamžitě dostal do Evropy. V době, kdy neexistovaly internet, televize, rozhlas ani letadla a kdy překročení Atlantiku na plachetnici zabralo asi tři týdny, to trvalo jen dva měsíce.

Stejně rychle se z Evropy do Ameriky vrátil kokain, alkaloid z listu keře Erythroxylon coca. Toto místní anestetikum bylo vědecky poprvé použito v Evropě i přesto, že pochází z Jižní Ameriky, kde již staří Inkové věděli o stimulačním a znecitlivujícím účinku kokových listu. Tehdejší chirurgové provádějící trepanace lebek tyto listy žvýkali a plivali prý sliny do ran pacientu. Užitek měli oba, chirurg pro jejich stimulující účinek, pacient pro jejich znecitlivující účinek. Listy přivezl do Evropy Rakušan Scherzer v roce 1859. Německý lékárník Albert Niemann (1834–1861) z nich v roce 1860 izoloval kokain. Jeho znecitlivující účinky sice zaznamenal jako první peruánský vojenský lékař Moreno y Mayz již v roce 1868, ale objevu nebyla věnována větší pozornost. Ani ruský chirurg Vasilij von Anrep slávu nezískal. Studoval v Německu farmakologii a uvědomil si, že po injekci kokainu se kuže stala necitlivou. Své zjištění publikoval v roce 1880 a poznamenal přitom, že kokain lze použít nejen pro jeho lokálně anestetický účinek, ale že se hodí i k léčbě melancholie pro své stimulační účinky. Za objevitele místní anestezie považujeme až rakouského oftalmologa Carla Kollera (1857–1944), jenž potvrdil a zpopularizoval znecitlivující účinky kokainu. Při experimentech s jeho psychomimetickými účinky, které prováděl se svým přítelem Sigmundem Freudem (1856–1939), si totiž náhodou olízl prsty, na nichž mu ulpěla špetka tohoto bílého prášku. Kokain jako místní anestetikum např. k extrakci cizích těles z rohovky doporučil pak na kongresu německých očních lékařu v Heidelbergu dne 15. září 1884 Kollerovým jménem, jenž si cestu nemohl z finančních duvodu dovolit, dr. Josef Brettauer [3].

Sjezdu se zúčastnil i americký oftalmolog H. D. Noyes, jenž své poznatky zveřejnil v časopise Medical Record 11. října 1884 [3]. Myšlenka vstřikovat kokain přímo do tkání s cílem učinit je necitlivými pak hned poté napadla několik amerických chirurgu. Nové možnosti si nejlépe uvědomili William Stewart Halstedt (1852–1922) a Richard John Hall (1856–1897). Místní anestezie se vrátila zpátky do Ameriky.

Rychlé vstřebávání kokainu je příčinou krátkého trvání jeho účinku a častých toxických projevu, k nimž dochází zejména při překročení dávky 30 mg. Toxicita, krátkodobý účinek, vysoká cena a snadný vznik závislosti (Koller, Halstedt, Hall a další) proto vedly k hledání bezpečnějších látek.

Němec Alfred Einhorn zkoumal degradační produkty kokainu a zjistil, že za znecitlivění odpovídá benzoylová skupina, kterou Paul Ehrlich, pozdější nositel Nobelovy ceny za chemii z roku 1908, nazval anestezioforickou skupinou. Po 12 letech výzkumu se Einhornovi podařilo v roce 1904 syntetizovat procain, první syntetické místní anestetikum, krátce nato pak byla vytvořena další anestetika, jako stovain nebo alypin. Všechna však stále měla jen nedlouhý účinek. Ve 20. letech 20. století pak Meischer syntetizoval dibucain (1925) a Eisleb tetracain (1928). Obě látky sice pusobily dlouho, ale byly velmi toxické. Chemici se kvuli tomu dalších pokusu většinou vzdali a začali považovat procain za lék, který nelze již dále zlepšit [4].

Dalšímu pokroku napomohla jako vždy náhoda. Němec Hans von Euler, v pruběhu první světové války stíhací pilot, později profesor chemie a nositel Nobelovy ceny (v roce 1929), začal v roce 1932 ve Švédsku zkoumat, proč jsou určité kmeny ječmene odolné proti hmyzím škudcum. V roce 1934 objevil gramin, jedovatý alkaloid chemického složení C11H14N2. Jeho asistent Holger Erdtman se gramin pokoušel syntetizovat. Neuspěl, vytvořil isogramin, jeho izomer, ale šťastnou náhodou i jeho napadlo produkt syntézy ochutnat. Shledal, že má necitlivý jazyk a rty. Postup syntézy isograminu však byl tak složitý, že by se tato látka nemohla nikdy prumyslově vyrábět a stát se novým místním anestetikem. Erdtman však věřil, že stejné znecitlivující vlastnosti by měly mít i meziprodukty syntézy – anilidy, které bylo možno vytvořit poměrně jednoduchým postupem. Syntetizoval proto řadu analogických látek, které všechny vyvolávaly znecitlivění [4].

Dalšího výzkumu se pak zúčastnil Nils Löfgren, jemuž později asistoval jeden z jeho studentu, Bengt Lundqvist, jenž účinky všech těchto látek pečlivě zkoušel sám na sobě. V roce 1943 oba výzkumníci vybrali jako nejlepší látku s názvem LL30 (nyní lidocain). Po registraci uvedla toto první místní anestetikum amidové skupiny na trh švédská firma Astra v roce 1948 pod názvem Xylocaine. Přípravek nevyvolával alergie jako procain a nebyl toxický jako tetracain, jeho účinek však nebyl o mnoho mohutnější ani delší než účinek procainu [4].

Vývoj pokračoval další etapou v 50. letech 20. století, kdy Švéd Bo Ekenstam pracující pro firmu Bofors syntetizoval pipekolylxylididová blízce příbuzná místní anestetika mepivacain, ropivacain a bupivacain. Mepivacain a bupivacain se dostaly do praxe v 60. letech 20. století, v 70. letech pak na ně získala práva opět firma Astra, výrobce lidocainu. Výhodou mepivacainu byla jeho minimální toxicita, bupivacain se pro svuj spolehlivý účinek stal standardním a nejužívanějším dlouhodobě pusobícím místním anestetikem [4].

V roce 1979 však George Albright publikoval v časopise Anesthesiology [5] durazné varování před kardiotoxicitou dlouhodobě pusobících místních anestetik bupivacainu a etidocainu (Duranest). Velmi krátce nato začalo intenzivní hledání mechanismu kardiotoxicity a současně i snaha o nalezení nových bezpečnějších látek. Vedoucí roli v tomto výzkumu hrála firma Astra, která začátkem 80. let získala od firmy Bofors i ropivacain [5]. Ten byl do klinické praxe uveden po velmi dukladných zkouškách jako první čistý levotočivý optický izomer v roce 1996 na X. světovém anesteziologickém kongresu v Sydney [6]. Tím začala éra tzv. chirálních cainu – po objevu esteru v roce 1904 a amidu v roce 1943 – třetí etapa historie místních anestetik. Po ropivacainu se v roce 2000 objevil další čistý optický izomer, a to levobupivacain (přípravek Chirocaine, jenž puvodně patřil firmě Chiroscience, od níž ho koupila firma Abbott) s vlastnostmi bupivacainu (používá  se jako racemická směs), ale s nižší toxicitou [7].

Struktura a vlastnosti místních

anestetik

Struktura molekuly určuje fyzikálně-chemické vlastnosti látek, z nichž pak vyplývají klinické vlastnosti látek. Nejinak je tomu u místních anestetik. Jejich molekula se klasicky skládá ze tří částí – z lipofilního aromatického kruhu, ze spojovacího řetězce a z hydrofilního aminu. Nejduležitější fyzikálně-chemické vlastnosti místních anestetik – liposolubilita, ionizace a stupeň vazby na bílkoviny – řídí zásadní klinické vlastnosti, jako mohutnost účinku (potenci), rychlost nástupu účinku (latenci) a délku trvání účinku. S mohutností účinku navíc úzce souvisí i toxicita.

Lipofilní částí molekuly místních anestetik je ruzně substituované aromatické jádro, které představuje Ehrlichovu „anestezioforickou skupinu". čím více lipofilních skupin toto jádro obsahuje, tím vyšší je rozpustnost látky v tucích (liposolubilita), a tím mohutnější je její účinek (potence) i její toxicita. Liposolubilita se obvykle vyjadřuje prostřednictvím rozdělovacího koeficientu mezi lipidovou a vodní fází. Lipidovou fázi mohou představovat ruzné látky, nejčastěji n-oktanol, ale i n-heptan a další látky, proto je třeba dát pozor při srovnávání hodnot liposolubility z ruzných literárních pramenu. vodní fází je obvykle voda nebo nárazníkový roztok s pH 7,4. Liposolubilita se někdy uvádí také relativně ve srovnání s liposolubilitou procainu.

Podle typu vazby ve spojovacím řetězci se místní anestetika rozdělují na estery obsahující esterovou vazbu -COOC a na amidy s amidovou vazbou -CONH. Esterová vazba je nestabilní, a proto jsou estery citlivé vuči světlu, mají jen krátkou dobu skladování a nelze je opakovaně sterilizovat. I v organismu se rychle metabolizují a mají většinou jen krátkodobý účinek. Naproti tomu amidová vazba je mnohem pevnější, což látkám z této skupiny propujčuje podstatně větší stabilitu a umožňují delší dobu skladování. Jejich účinek je také delší. V klinické praxi se dnes používají převážně amidová místní anestetika, výjimkou je chloroprocain pro krátkodobé ambulantní výkony.

Třetí hlavní součást molekuly místních anestetik, amin, zajišťuje rozpustnost ve vodě, hydrosolubilitu, protože má schopnost přijmout proton, a vytvořit tak ionizovanou (nabitou) formu látky. Znamená to, že podle Br∆nstedovy a Lowryho teorie kyselin a zásad jsou místní anestetika zásady (látky bazické). Místní anestetika tedy mohou existovat ve dvou formách – v ionizované formě, která je méně liposolubilní, a v elektroneutrální formě (více liposobilní). Poměr mezi nimi udává disociační konstanta pK, což je hodnota pH, při níž je v roztoku 50 % látky v ionizované nabité formě a 50 % látky v neionizované elektroneutrální formě. čím vyšší je hodnota pK, tím jsou místní anestetika silnějšími bázemi, tím více jejich molekul se při normálním pH tělesných tekutin 7,4 vyskytuje v ionizované formě. Při pH nižším než 6 jsou všechny molekuly místního anestetika v ionizovaném stavu, je-li pH vyšší než 8,5, jsou všechny molekuly v neionizovaném stavu. Pro účinek místních anestetik jsou přitom duležité obě formy, protože v nenabité formě pronikají místní anestetika buněčnými membránami (transportní forma), kdežto účinek vyvolávají v ionizované formě (účinná forma). Rychlost nástupu účinku (latence) je dána liposolubilitou (liposolubilnější látky pronikají lipidovou membránou snáze) a právě disociační konstantou pK. čím je její hodnota nižší, tím je nástup účinku rychlejší, tedy latence účinku kratší.

Místní anestetika se v organismu váží na bílkoviny. Liposolubilnější látky se váží více než méně liposolubilní látky, což svědčí o tom, že tato vazba má hydrofobní charakter. čím je vazba na bílkoviny vyšší, tím je účinek látky delší.

Podle přítomnosti asymetrického uhlíku (atomu uhlíku se čtyřmi ruznými substituenty) v molekule se místní anestetika rozdělují na látky chirální a achirální. 

S výjimkou lidocainu, jenž nemá ve své molekule asymetrický uhlík, existují ostatní místní anestetika podle uspořádání substituentu na asymetrickém uhlíku ve dvou formách, jež k sobě mají navzájem stejný vztah jako předmět a jeho zrcadlový obraz, který s ním není ztotožnitelný (nekryje se s ním). Tyto formy jsou opticky aktivní, mají schopnost stáčet rovinu polarizovaného světla, a nazývají se optické izomery čili enantiomery. Podle směru stáčení polarizovaného světla se izomery stáčející rovinu polarizovaného světla ve směru pohybu hodinových ručiček nazývají pravotočivé optické izomery (enantiomery) a označují se jako dextroizomery (písmenem d nebo znaménkem plus), optické izomery (enantiomery) stáčející rovinu polarizovaného světla proti směru pohybu hodinových ručiček se nazývají levotočivé optické izomery a označují se jako levoizomery (písmenem l nebo znaménkem minus). Ekvimolární směs obou enantiomeru se nazývá racemická.

Stereoizomerie je v přírodě velmi rozšířená, takže i sodíkový kanál obsahuje asymetrické atomy uhlíku, a proto vykazuje stereoselektivitu účinku. Stereoizomer, jenž se váže ke svému receptoru s větší afinitou, se jmenuje eutomer, druhý stereoizomer dystomer. U místních anestetik bupivacainu a ropivacainu je eutomerem levotočivá forma, která se vyznačuje nižší toxicitou než pravotočivá forma.

Fyzikálně-chemické a klinické vlastnosti nejduležitějších místních anestetik shrnuje tab. 1, vzorce jsou uvedeny na obr. 1.

Mechanismus účinku místních

anestetik

Buněčná membrána je podle současných představ tvořena dvojvrstvou lipidu a proteiny, má sílu 7,5–10 nm a vzájemně odděluje dva prostory (intracelulární a extracelulární) s rozdílnými koncentracemi iontu, a tedy i elektrických náboju. Buněčná membrána je proto polarizována, tzn. že mezi vnitřkem a vnějškem buňky existuje elektrický potenciál, tzv. klidový transmembránový potenciál, který činí přibližně 60–70 mV, přičemž vnitřek buňky je negativní vuči vnějšku. Buněčná membrána je semipermeabilní, tzn. že je pro ruzné látky v ruzných směrech ruzně propustná.

Buňky vzrušivých tkání (nervy a svaly) mají schopnost reagovat na podněty rychlými a přechodnými změnami fyzikálně-chemických vlastností své buněčné membrány, v jejichž dusledku se mění klidový transmembránový potenciál. Tyto změny se označují jako akční potenciál. Jsou podmíněny činností iontových kanálu v buněčné membráně, což jsou bílkovinné struktury, které procházejí membránou, umožňují selektivní prunik iontu a reagují na elektrické, chemické či mechanické podněty otevřením, nebo zavřením. V dusledku koncentračních gradientu jednotlivých iontu pak při otevření kanálu dochází k přesunum iontu přes membránu, přičemž tyto ionty s sebou nesou elektrický náboj, takže jejich pohyby vytvářejí elektrický proud, vznikají akční potenciály.

Akční potenciál má tři fáze. V první fázi pronikají sodíkové ionty sodíkovými kanály do nitra buňky ve směru koncentračního a elektrického gradientu. Sodíkové ionty nesou kladný náboj, čímž se změní polarizace buněčné membrány, dochází k depolarizaci, vzniká vzestupná fáze akčního potenciálu. Následně se proud sodíkových iontu zastavuje a draslíkové ionty začínají unikat draslíkovými kanály po svém koncentračním gradientu z nitra buňky ven. Kladný náboj v buňce se tak

zmenšuje, buněčná membrána se repolarizuje, vzniká sestupná fáze akčního potenciálu. V poslední fázi dochází k obnovení puvodních koncentrací sodíkových a draslíkových iontu na obou stranách buněčné membrány činností membránové adenosintrifosfatázy, která čerpá energii ze zásob adenosintrifosfátu (ATP) v buňce. Na udržování transmembránových gradientu jednotlivých iontu spotřebovává každá buňka asi 50 % svých zásob ATP.

Místní anestetika brání vzniku a vedení vzruchu ve vzrušivých tkáních. Podle současných názoru je hlavním mechanismem jejich účinku ovlivnění propustnosti membrány vzrušivých buněk pro sodíkové ionty, které je zpusobeno blokádou sodíkových kanálu [8], ale podílí se na něm i jejich pusobení na další buněčné struktury, jako jsou jiné iontové kanály, membránové receptory, enzymy, mitochondrie [9].

Sodíkové kanály (obr. 2) jsou proteiny, které vytvářejí v převážně lipidové membráně  buněk vodné póry umožňující sodíkovým iontum tuto membránu překonávat a pronikat do nitra buněk. V pruběhu akčního potenciálu procházejí sodíkové kanály nejméně třemi stavy – zavřeným, otevřeným a inaktivovaným. Je-li buněčná membrána polarizována na klidovou hodnotu transmembránového potenciálu 70 mV, jsou sodíkové kanály uzavřeny, sodíkové ionty jimi nemohou proudit. Při depolarizaci membrány na hodnoty menší než 40 mV přecházejí sodíkové kanály z klidového, zavřeného stavu v pruběhu několika milisekund přes několik přechodových stavu na velmi krátkou dobu do otevřeného stavu, kdy jimi difundují sodíkové ionty po svém koncentračním a elektrickém gradientu do nitra buňky. Membrána se depolarizuje stále více, což se projevuje jako vzestupná fáze akčního potenciálu. Se snižujícím se koncentračním a elektrickým gradientem sodíkový proud po dosažení vrcholu exponenciálně klesá, sodíkové kanály přecházejí do inaktivovaného stavu, kdy již nejsou schopny propouštět další ionty sodíku a nemohou se ani znovu otevřít. Teprve po určité době (refrakterní doba) se vracejí zpět do klidového stavu a obnovuje se jejich schopnost otevírat se. Před každým novým otevřením se tedy kanály musí nejdříve vrátit do klidového stavu.

Počet sodíkových kanálu se v ruzných tkáních liší. Odhaduje se, že na čtverečním mikrometru buněčné membrány je u tenkých nemyelinizovaných nervových vláken 35–530 sodíkových kanálu, u myelinizovaných vláken 2 000–3 000 sodíkových kanálu [10]. Každým kanálem muže proudit 106–108 iontu/s [10]. Ke znemožnění depolarizace je nutné zablokovat alespoň 80 % sodíkových kanálu [1].

Místní anestetika se váží na sodíkové kanály na dvou místech [11]. První vazebné místo se nachází v buněčné membráně na rozhraní mezi lipidy a proteinovou částí kanálu. Místní anestetika se k němu dostávají difuzí z extracelulárního depa, kam se podávají. Pusobí tak zejména místní anestetika v neionizované elektroneutrální formě. Vazba je rychlá a snadná. Tímto zpusobem vzniká tzv. tonický blok.

Druhé vazebné místo je receptor, který leží uvnitř sodíkového kanálu za jeho vnitřními vrátky. Místní anestetika se k němu mohou dostat dvěma cestami – hydrofilní a/nebo hydrofobní [12]. Na hydrofilní cestě difundují v neionizované formě skrze membránu do nitra buňky, kde se ionizují, tj. přijímají proton, a v ionizované formě, s kladným nábojem, pak prostupují otevřenými vnitřními vrátky sodíkového kanálu, který je v otevřeném nebo v inaktivovaném stavu, ke svému receptoru a váží se na něj slabými elektrickými hydrofobními silami. Vazba a disociace probíhají relativně pomalu, rychlost obou procesu odpovídá asi rychlosti otevírání vrátek. čím častěji se sodíkové kanály otevírají, tím snáze se místní anestetika dostávají ke svým receptorum v jejich nitru. Tímto zpusobem vzniká fázický (frekvenčně závislý) blok. Na hydrofobní cestě pronikají místní anestetika ke svému receptoru v sodíkových kanálech přímo z nitra membrány, nejsou přitom závislá na otevření kanálu. Vazba místních anestetik na sodíkové kanály brání jednak pruchodu sodíkových iontu do nitra buňky při depolarizaci a jednak změnám konformace sodíkových kanálu v pruběhu akčního potenciálu, tj.

přechodum mezi klidovým, otevřeným a inaktivovaným stavem. Přednostní ovlivnění sodíkových kanálu místními anestetiky v nabité formě se vysvětluje dvěma zpusoby. Hypotéza o modulaci receptoru předpokládá, že se změnami napětí na membráně dochází ke změnám uspořádání sodíkového kanálu, čímž se mění i afinita receptoru k místním anestetikum. Druhá hypotéza tuto skutečnost vysvětluje vrátky, která se při změnách napětí na membráně otevírají, a umožňují tak místním anestetikum přístup k receptoru s konstantní afinitou (hypotéza o chráněném receptoru) [13].

Elektrofyziologická data i postupy molekulární biologie dovolují v současné době sodíkové kanály rozdělit na několik typu lišících se svou lokalizací, strukturou i funkcí. Běžně se rozeznávají tetrodotoxin-senzitivní a tetrodotoxin-rezistentní kanály (tetrodotoxin – TTX – je jedem ryby fugu, jenž blokuje sodíkové kanály na jejich vnějším ústí). TTX-senzitivní kanály představují většinu sodíkových kanálu neuronu a jeho výběžku i myokardu. TTX-rezistentní kanály se vyskytují zejména v membránách tenkých vláken skupiny C vedoucích bolest, jejich počet vzrustá při zánětlivé a snižuje se při neuropatické bolesti.

Draslíkové kanály představují velmi heterogenní a početnou skupinu kanálu sloužících mnoha funkcím. Jsou řízeny napěťově i prostřednictvím druhých poslu. Jejich aktivace vyvolává většinou proudění iontu draslíku z buňky ven, což v závislosti na výchozím transmembránovém potenciálu vede k repolarizaci, případně k hyperpolarizaci membrány.

Místní anestetika blokují draslíkové kanály v koncentracích, které jsou běžné v klinické praxi, ačkoliv afinita napěťově řízených draslíkových kanálu k bupivacainu je 4–10x nižší a k lidocainu 10–80x nižší než afinita sodíkových kanálu [14]. Místní anestetika ovlivňují napěťově řízené draslíkové kanály (repolarizace membrány), kanály řízené koncentrací ATP v buňce (jejich ovlivnění hraje roli v toxicitě lokálních anestetik), kanály aktivované koncentrací vápníku (na ně pusobí i ethanol v klinických koncentracích, což muže vysvětlovat jeho analgetické pusobení).

Vápníkové kanály jsou k místním anestetikum také méně citlivé než sodíkové kanály. Místní anestetika blokují např. aktivaci presynaptických vápníkových kanálu, čímž snižují nitrobuněčnou  koncentraci vápníku, a tím i množství uvolňovaných přenašeču, což omezuje přenos na nervových drahách včetně dráhy bolesti. Zvýšení nitrobuněčné koncentrace vápníku, k němuž dochází v dusledku aktivace NMDA (N-methyl-D-aspartátových) receptoru a vápníkových kanálu typu L („long-lasting"), které jsou uloženy na bázích dendritu a na těle neuronu a zprostředkovávají na vápníku závislou signalizaci v postsynaptických buňkách, vede naopak k aktivaci dráhy MAP kinázy (mitogen-activated protein kinase). Tato dráha spojuje děje na synapsi se syntézou proteinu v jádře postsynaptického neuronu tím, že fosforyluje transkripční faktory, které následně ovlivňují syntézu proteinu v jádře. Dochází např. k syntéze proteinu c-fos, jenž je markerem reakce neuronu na bolest.

Místní anestetika reagují také s celou řadou receptoru, inhibují např. muskarinové a nikotinové receptory pro acetylcholin, b-adrenergní receptory sympatiku, receptor pro neurokinin-1 (cíl substance P, přenašeč modulující přenos na dráze bolesti), dihydropyridinový receptor účastnící se řízení transmembránových toku vápníku. Dále místní anestetika ovlivňují mnohé enzymy, jako je adenylátcykláza, guanylátcykláza, fosfolipáza A2 a fosfolipáza C, Na+/K+-ATPáza, Ca++/Mg++-ATPáza, v mitochondriích rozpojují spotřebu kyslíku a tvorbu ATP [9].

Farmakokinetika

Farmakokinetika je věda, která se zabývá pohybem a osudem léku v těle. Místní anestetika se v organismu pohybují třemi zpusoby – šířením, difuzí podle koncentračního gradientu a krevním oběhem (obr. 3).

Při podávání se místní anestetika šíří od jehly směrem do okolí, což závisí na tlaku použitém při injekci a na anatomickém uspořádání a výplni prostoru, kam se látky injikují. Subarachnoidální prostor vyplňuje mozkomíšní mok, epidurální prostor řídká tuková tkáň a epidurální žilní pleteně, v nervově-cévních svazcích je řídké vazivo s případnými tužšími septy. Šíření v subarachnoidálním prostoru navíc ovlivňuje i baricita, což je poměr hustoty místního anestetika a hustoty mozkomíšního moku, a gravitace. Hyperbarické přípravky se vyrábějí s příměsí glukózy a šíří se ve směru tíže, izobarické přípravky setrvávají přibližně na místě podání, hypobarické přípravky se vznášejí v mozkomíšním moku směrem nahoru.

Místní anestetika se na rozdíl od většiny ostatních léčiv aplikují do těsné blízkosti místa svého pusobení. Jejich podáním se vytvoří depo, z něhož místní anestetika difundují do okolí podle koncentračního gradientu v souladu s Fickovým zákonem. Difuze je relativně pomalý proces, během něhož se látka pruběžně ředí tkáňovým mokem, vstřebává se do lymfatického a/nebo do krevního řečiště a/nebo se hydrofobními vazbami nespecificky váže na okolní tkáně. čím je látka rozpustnější v tucích, tím dychtivěji se váže na okolní tkáně, a tím je difuze do okolí pomalejší. Přes buněčné membrány, které se skládají z větší části z lipidu, však liposolubilní látky pronikají lépe než látky hydrosolubilní.

K nástupu účinku dochází, když místní anestetikum zablokuje alespoň 80 % sodíkových kanálu buněčné membrány nervového vlákna, u myelinizovaných vláken je nutné ovlivnit alespoň tři Ranvierovy zářezy, protože vedení vzruchu těmito vlákny je skákavé (saltatorické), přeskakuje přes jednotlivé nody [1]. Ukončení účinku je podmíněno zpětnou difuzí místního anestetika z nervového vlákna ven a jeho následným vstřebáním do krevního oběhu.

Podaná dávka místního anestetika musí být dostatečně velká, aby navodila nervovou blokádu, ale nesmí být příliš velká, aby nevyvolala toxické účinky. Optimální velikost dávky je těžké přesně určit, protože je ovlivněna řadou faktoru, jako vzdáleností vytvořeného depa od příslušného nervu či míšního kořene, přítomností bariér, které  leží mezi depem a nervem, nespecifickou vazbou místního anestetika na tkáně v okolí depa, vstřebáváním do krevního oběhu. Stejné dávky místního anestetika proto mohou u stejných typu bloku vést k ruzným koncentracím v nervu, tedy k ruzné intenzitě bloku, ale i k ruzným koncentracím v krvi, které vyvolávají případné toxické projevy.

Místní anestetika mají tzv. lineární farmakokinetiku, tzn. že se zvyšující se dávkou se lineárně zvyšuje i jejich dosažená plazmatická koncentrace. Z dobře prokrvených tkání se místní anestetika vstřebávají rychle, z huře prokrvených tkání pomaleji, stejné  dávky místních anestetik podané na ruzná místa tedy mají za následek odlišné koncentrace v krvi, a proto je u ruzných blokád ruzné i riziko toxických reakcí. Nelze také stanovit jedinou maximální dávku pro určitou látku, vždy je třeba vzít v úvahu i typ blokády.

Vstřebávání z epidurálního prostoru je bifázické, přibližně polovina podané dávky se vstřebává rychle, druhá polovina pomalu. Pomalé vstřebávání proto omezuje rychlost vylučování látky z organismu, čímž se prodlužuje biologický poločas eliminace.

Po vstřebání se místní anestetika v krvi váží na bílkoviny, zejména na a1-kyselý glykoprotein a na albumin. Jejich koncentrace se v ruzných stavech mění, a tak je v jednotlivých případech většinou těžké odhadnout vazebnou kapacitu. a1-kyselý glykoprotein má k místním anestetikum vysokou afinitu, ale současně má jen malou kapacitu. Je reaktantem akutní fáze, jeho koncentrace v zátěžových stavech (po operacích, při zánětlivých či nádorových onemocněních, při chronické bolesti, po infarktu myokardu) stoupá, většinou se však běžně nezjišťuje. Albumin má pro místní anestetika jen malou afinitu, ale naopak velkou kapacitu. Jeho koncentrace se normálně pohybuje v rozmezí 36–44 g/l, v zátěžových stavech klesá, stejně tak i při poruchách výživy. Minimální vazbu na bílkoviny vykazuje procain (6 %), středně se váže lidocain (64 %), nejvyšší vazbu mají dlouhodobě pusobící pipekolylxylididová anestetika bupivacain a ropivacain. Místní anestetika mohou navíc soutěžit o vazebná místa s jinými léky, které pacient užívá, a to muže být příčinou zvýšení jejich volné nevázané frakce a většího rizika toxicity, zejména u látek s vysokou vazbou na bílkoviny.

Metabolismus místních anestetik probíhá v případě esteru velmi rychle

v krevním oběhu plazmatickou cholinesterázou (pseudocholinesterázou) a cholinesterázami červených krvinek, amidy se metabolizují v játrech systémem cytochromu P-450 (obr. 4). Metabolismus lidocainu a etidocainu výrazně ovlivňují zejména změny prutoku krve játry, protože obě tyto látky mají vysoký extrakční poměr (70 %), kdežto metabolismus bupivacainu a ropivacainu naopak záleží zejména na vlastní metabolické schopnosti jater, protože extrakční poměr těchto látek  je nízký (pod 40 %). Metabolismus probíhá aromatickou hydroxylací a N-dealkylací. Schopnost jater metabolizovat místní anestetika muže být také ovlivněna účinkem induktoru nebo inhibitoru ruzných izoenzymu systému cytochromu P-450. Mezi induktory izoenzymu 3A4 patří např. phenytoin, phenobarbital, rifampicin, inhibitory jsou azolová antimykotika (ketoconazol, itraconazol), některé inhibitory proteáz (ritonavir), makrolidová antibiotika (erythromycin), blokátory vápníkových kanálu (verapamil). Inhibitory izoenzymu 1A2 jsou methylxantinové deriváty, clarithromycin a fluvoxamin.

V metabolismu prilocainu vzniká o-toluidin, jenž oxiduje hemoglobin na methemoglobin, což snižuje transportní kapacitu krve pro přenos kyslíku a také limituje maximální dávku tohoto místního anestetika na 600 mg.

Nežádoucí reakce na místní

anestetika

Místní anestetika jsou bezpečné látky, pokud se podávají správně a v doporučených dávkách, i když vždy muže dojít ke komplikacím a k nežádoucím reakcím. Rozlišují se reakce alergické, toxické (neurotoxicita, kardiotoxicita a systémová toxicita) a reakce nesouvisející s podáním místních anestetik (kolaps, mdloba, panická nebo hysterická reakce, hyperventilace apod.).

Alergie na místní anestetika jsou vzácné, představují méně než 1 % všech nežádoucích reakcí [15]. Amidy jsou příčinou alergií velmi zřídka, alergickou reakci častěji vyvolávají estery, což jsou deriváty kyseliny para-aminobenzoové, která je alergenní, a navíc se od ní odvozené parabeny běžně používají v potravinářství a v kosmetickém prumyslu jako dezinfekční a konzervační činidla. Vystavení populace parabenum, které vede k možné senzibilizaci,  je proto široké. U amidových přípravku je třeba pamatovat, že některé z nich mohou obsahovat také paraben, takže pacient alergický na estery proto muže reagovat alergicky i na přípravek místního anestetika z amidové skupiny, přičemž skutečnou vyvolávající příčinou je přítomnost parabenu. Mezi estery a amidy neexistuje zkřížená alergie, a proto je při alergii na lidocain nebo trimecain možné použít pipekolylxylididová amidová místní anestetika a naopak. Alergické reakce mohou probíhat jako anafylaxe nebo jako kožní reakce. Léčí se podle obvyklých zásad. Při anamnéze alergií doporučují někteří autoři testování, ale ani negativní výsledek testu nezaručí, že se při klinickém použití alergie neprojeví. Při pochybnostech je proto nejlépe použít jinou techniku anestezie, a možné vyvolávající látce se tak vyhnout.

Od alergických reakcí je třeba bezpodmínečně odlišit mnohem častější toxické reakce, protože anamnéza toxické reakce na rozdíl od pravé alergie nevylučuje další použití stejné látky v budoucnu. Příčinou toxických reakcí je pusobení místních anestetik na další vzrušivé tkáně kromě nervu, a to jsou mozek, srdeční a hladký sval, zejména v cévách. Rozlišují se proto reakce neurotoxické a kardiotoxické.

Místní anestetika se mezi sebou významně liší svou schopností vyvolat toxické projevy. Nejméně toxické látky jsou chloroprocain a procain, které se v krevním oběhu rychle metabolizují (jejich poločas in vitro je kratší než 1 minuta) [1]. Z amidu je nejméně toxický prilocain, jenž se metabolizuje nejenom v játrech, ale významná část podané dávky se metabolizuje i mimo ně. Naopak nejtoxičtější látkou z místních anestetik používaných u nás je bupivacain.

Toxicita místních anestetik je obecně podmíněna dvěma zpusoby. Bui se správná dávka místního anestetika dostane na špatné místo (např. dávka pro epidurální anestezii se omylem podá nitrožilně nebo subarachnoidálně), nebo se na správné místo použije nadměrná dávka. V obou případech dojde k toxickým projevum, v prvním případě téměř okamžitě nebo velmi rychle, ve druhém případě to záleží na rychlosti vstřebávání místního anestetika do krve, nicméně k prvním projevum obvykle dojde do 15 minut.

Příznaky neurotoxicity jsou zpočátku zpusobeny selektivní blokádou inhibičních drah v centrálním nervovém systému (CNS), takže se projeví převaha excitačních neuronu. Ke klinickým projevum v této fázi patří mravenčení kolem úst, závratě, hučení v uších, poruchy vidění, nepřiměřené, jakoby opilecké chování, svalový třes a posléze záškuby až křeče celého těla charakteru epileptického záchvatu. Později dochází k celkovému útlumu funkce CNS, jenž se projevuje ztrátou vědomí, zástavou dechu a zhroucením krevního oběhu. Příznaky záleží na koncentraci místního anestetika v krvi, jejich závažnost vzrustá se stoupající koncentrací, a na rychlosti, s níž bylo této koncentrace dosaženo.

Příznaky kardiotoxicity jsou vyvolány jednak přímým pusobením místního anestetika na srdce (napěťově řízené sodíkové kanály myokardu jsou přitom vuči lidocainu 100–1 000x citlivější než kanály nervových buněk), jednak jeho pusobením na CNS, které se přenáší na srdce nervovými drahami. Na klinických projevech kardiotoxicity se kromě toho podílí i blokáda sympatického nervového systému. Klinický obraz tvoří především poruchy srdečního rytmu – nejruznější bradykardie vyvolané zpomalením vedení vzruchu (sinoatriální, atrioventrikulární a raménkové blokády), ale i tachykardie zpusobené kroužením vzruchu a mechanismem reentry, jehož příčinou je existence oblastí s ruzně rychlým vedením vzruchu v srdci, a tedy s ruzně dlouhou refrakterní fází. Dalšími projevy kardiotoxicity jsou

pokles kontraktility vedoucí ke snížení tepového objemu, spolu s poruchami srdečního rytmu i srdečního výdeje.

Místní anestetika ovlivňují i hladké svaly cév, v nižších koncentracích vyvolávají vazokonstrikci, která muže vyrovnávat pokles srdečního výdeje, takže nedojde k poklesu krevního tlaku, ve vyšších koncentracích vedou k vazodilataci. Jediným místním anestetikem, které téměř vždy zpusobuje vazokonstrikci, je přirozeně se vyskytující alkaloid kokain. Příčinou vazokonstrikce je jeho nepřímý účinek, a to blokáda zpětného vstřebávání noradrenalinu na synapsích včetně synapsí postgangliových vláken sympatiku na cévách. Předávkování kokainu má za následek hypertenzi, tachyarytmie, ischémii a křeče.

Diagnostika kardiotoxicity spočívá ve sledování tlaku, srdeční frekvence, ale především záznamu elektrické aktivity srdce na monitoru (elektrokardiografie – EKG). Zpomalování rychlosti vedení vzruchu srdcem se na monitoru projevuje změnou tvaru křivky, snižováním amplitudy komplexu QRS a vlny T a posléze prodlužováním převodních intervalu a rozšiřováním komplexu QRS (obr. 5). Při prvních příznacích je třeba další podávání místního anestetika přerušit.

Léčba toxických projevu se řídí podle příznaku, postupuje se podle běžných resuscitačních doporučení. Prvotní je zajistit pruchodné dýchací cesty, dostatečnou ventilaci, odstranit hypoxii, hyperkapnii, acidózu a vyrovnat hypovolémii. Při křečích jsou indikována běžná antikonvulziva, jako diazepam, midazolam nebo thiopental, pokud křeče ne-ustupují, pak je na místě svalová relaxace s intubací a umělou plicní ventilací. Oběhové příznaky se léčí také symptomaticky, duležité je upravit případné poruchy iontu, jako hypokalémii, hypokalcémii nebo hyperkalémii. Při bradykardii se podává atropin, efedrin, je indikována kardiostimulace, při tachyarytmiích kardioverze nebo při fibrilaci komor defibrilace. Léčba toxických projevu vyvolaných zejména dlouhodobě pusobícími látkami, jako je bupivacain, je obtížná, protože všechny látky urychlující srdeční frekvenci zvyšují počet otevřených sodíkových kanálu v membráně buněk srdečního svalu, a tím usnadňují dalším molekulám místního anestetika vstup do nich, což klinický stav dále zhoršuje.

Proto je nesmírně duležitá prevence toxicity, rozdělení dávky místního anestetika na několik částí a jejich postupné podání např. zavedeným katétrem, případně použití testovací dávky k vyloučení nechtěného nitrožilního nebo subarachnoidálního podání. U ohrožených pacientu (s onemocněním srdce, plic: hypoxie, acidóza; jater: snížení metabolismu), u těhotných žen nebo při použití vysokých dávek u některých periferních bloku (např. ischiadicko-femorální blok) se dává přednost méně toxickým látkám – levobupivacainu nebo ropivacainu.

Experimentálně se pro léčbu doporučují ruzné kombinace antiarytmik a látek podporujících kontraktilitu (amiodaron s adrenalinem, clonidin s dobutaminem). Někteří autoři radí podat Intralipid, jenž muže pojmout do kapének tuku v plazmě volné místní anestetikum, a snížit tak koncentraci jeho nevázané frakce, která je příčinou toxických projevu. Stejné využití muže mít Intralipid i při intoxikaci jinými lipofilními látkami. Přesné indikace a dávkování však zatím nebyly stanoveny. Jinou možností je použít propofol [16].

Tachyfylaxe

Tachyfylaxe je definována jako zkrácení nebo zmenšení účinku při opakovaném podávání látky. Dochází k ní např. u nepřímo pusobících sympatomimetik, u atropinu, histaminu, nitrátu, ale i u místních anestetik. Příčiny tachyfylaxe nejsou u všech látek zcela jasné, pravděpodobně budou u ruzných látek ruzné [17].

Tachyfylaxe u místních anestetik se podle Bromage projevuje zkrácením délky účinku a/nebo zmenšením segmentálního rozsahu blokády a/nebo snížením její intenzity po opakované krátkodobé aplikaci stejných dávek místního anestetika. Od tachyfylaxe je třeba odlišit pseudotachyfylaxi, což je označení pro změnu intenzity bolesti nebo trvání účinku místních anestetik v pruběhu dne.

Tachyfylaxe v souvislosti s podáváním místních anestetik byla poprvé popsána v roce 1957. Při epidurálním podávání bylo pozorováno zkrácení účinku, které se vysvětlovalo místním zánětem. Další výzkumy pak zjistily, že tachyfylaxe nesouvisí se strukturou molekuly místních anestetik, s délkou jejich účinku ani se zpusobem či místem podávání.

Příčiny tachyfylaxe mohou být farmakokinetické nebo farmakodynamické [17]. Podle farmakokinetických  teorií se na tachyfylaxi muže podílet místní snížení pH v dusledku opakovaného podávání kyselých roztoku místních anestetik (u přípravku amidu je pH 4,4–6,4, u esteru nebo u přípravku místních anestetik s přísadou adrenalinu až 2), což vede ke zvýšení podílu místních anestetik v ionizované formě. To zpomaluje jejich prunik do nitra nervu. Jiná farmakokinetická teorie dokládá zvýšení koncentrace bílkovin v epidurálním prostoru, které snižuje podíl volné frakce místních anestetik, z níž difundují jejich molekuly v neionizované formě do nitra nervu. Muže též dojít ke zvýšení clearance místních anestetik z epidurálního prostoru zvýšením prutoku krve a zvýšením jejich vstřebávání.

Farmakodynamické teorie vysvětlují tachyfylaxi např. vzestupem sodíkového gradientu na membráně nervového vlákna, snížením počtu sodíkových kanálu (down regulace) nebo změnou zpracování vzruchu vedených blokovanými nervy do míchy. Tato hypotéza je podpořena pozorováním, že přidání opioidu k místním anestetikum zabraňuje vzniku tachyfylaxe a že pro její vznik je nutné spojení nervu s míchou. Nově se uvažuje i o účasti oxidu dusnatého na vzniku tachyfylaxe, protože bylo zjištěno, že antagonisté NMDA receptoru a inhibitory NO-syntázy mohou rozvoji tachyfylaxe zabránit [18].

Využití místních anestetik mimo anestezii

Místní anestetika ovlivňují nejenom nervovou tkáň, ale pusobí i na srdce. Lidocain a derivát procainu, procainamid, se proto používají jako antiarytmika třídy IB podle Vaughanovy-Williamsovy klasifikace antiarytmik. Zkoumá se také neuroprotektivní účinek lidocainu na snížení dysfunkce CNS po operacích srdce v mimotělním oběhu [19].

Dibucain, dlouhodobě pusobící místní anestetikum syntetizované v roce 1925 Meischerem, se uplatňuje při kvantifikaci aktivity cholinesterázy, enzymu, jenž degraduje acetylcholin na nervosvalových synapsích [12]. Zděděný nebo získaný nedostatek tohoto enzymu se projevuje prodloužením účinku svalového relaxancia sukcinylcholinu. Tzv. dibucainové číslo uvádí v procentech inhibici aktivity cholinesterázy po přidání dibucainu, přičemž normální jedinci mají hodnotu tohoto čísla kolem 80, heterozygoti kolem 60 a homozygoti kolem 20 [20].

Místní anestetika mají antibakteriální účinky, které popsal již v roce 1909 Jonnesco.  Někdy se jimi vysvětluje nízká četnost infekčních komplikací v souvislosti s technikami místní anestezie. Předpokládá se, že místní anestetika mění funkci buněčné stěny bakterií nebo že zasahují do syntézy enzymu duležitých pro funkci bakteriálních buněk a do jejich dýchání. Místní anestetika mohou podporovat účinek antibiotik [21].

V neposlední řadě místní anestetika ovlivňují i koagulaci, fibrinolýzu, účinkují na bílé krvinky a na krevní destičky, modulují zánět. Byly provedeny studie protizánětlivého účinku klyzmat s lidocainem při léčbě zánětlivých onemocnění střev [9].

Současné přípravky s obsahem

 místních anestetik

V české republice jsou v současné době registrovány přípravky místních anestetik obsahující procain, lidocain,

trimecain, racemický bupivacain, levobupivacain, ropivacain a articain. V přípravku EMLA je obsažen lidocain a prilocain.

Místní anestetika jsou látky liposolubilní, a proto jsou ve vodě jen omezeně rozpustné. Vyšší rozpustnost vykazuje jejich ionizovaná forma, a proto se pH jednotlivých přípravku místních anestetik upravuje přidáním kyseliny chlorovodíkové, případně hydroxidu sodného na hodnotu 5–6. V přípravcích se místní anestetika tedy nacházejí jako soli – chloridy. Ke zvýšení stability se do roztoku někdy přidávají antioxidancia (disiřičitan sodný, soli kyseliny edetové aj.) a konzervační látky (nejčastěji parabeny). Obsahuje-li přípravek adrenalin, pak musí být jeho pH ještě nižší (2–3), aby byla účinnost adrenalinu zachována. Přítomnost ruzných přísad je třeba respektovat a přípravky používat jen v souladu se schválenou indikací (pozor zejména u subarachnoidálního podání, kde se přípravek dostává do přímého kontaktu s nervovou tkání nechráněnou myelinovou pochvou ani vazivovými obaly). Přísady mohou být příčinou alergií nebo toxických komplikací (neuropatie) [21].

Procain je jediné místní anestetikum esterové skupiny, které je v současné době v české republice registrováno. Vyznačuje se nízkou mohutností účinku, jenž nastupuje pomalu a trvá jen krátce. Procain se používá především k infiltrační anestezii či k blokádám periferních nervu včetně vagosympatických bloku v modifikaci podle Višněvského. Je to nejméně toxické místní anestetikum s poločasem in vitro 40 sekund. Jeho nevýhodou je však slabá účinnost a značné riziko alergií. Přípravky jsou např.: Injectio procainii chlorati 0,2%, 0,5%, 1,0% výrobce Ardeapharma či Procain 1% injekce firmy Léčiva.

Lidocain je místní anestetikum amidové skupiny s rychlým nástupem a středně dlouhým trváním účinku. Má mohutnější účinek než procain. Dlouhou dobu byl považován za standardní místní anestetikum. Je vhodný pro všechny techniky místní anestezie od topického podání na sliznice v 4–10% koncentraci přes infiltrace (0,5–1,0%), blokády periferních nervu (1,0–2,0%) po epidurální (2,0%) a subarachnoidální podání (až 5%). Používá se i k intravenózní regionální anestezii (IVRA) v 0,5% koncentraci. Přípravky jsou např.: Lidocain 2% injekce firmy Egis nebo Xylocain 0,5%, 1,0%, 2% injekce firmy AstraZeneca či spray 10% téže firmy.

Trimecain je místní anestetikum amidové skupiny, které se od lidocainu liší jednou methylovou skupinu navíc. Vyznačuje se proto o něco vyšší liposolubilitou, ale jeho klinické použití je  stejné. Přípravky jsou: Mesocain 1%, 2% injekce firmy Léčiva, resp. 1% gel firmy Slovakofarma.

Racemický bupivacain je pipekolylxylididové místní anestetikum amidové skupiny, které se považuje za standardní v současnosti používanou látku, vuči níž se srovnávají další látky. Má středně rychlý až spíše pomalý nástup účinku dlouhého trvání. Používá se v injekcích v 0,25% a 0,5% koncentraci ke všem typum svodné anestezie s výjimkou intravenózní regionální anestezie (IVRA). Přípravky jsou např.: Marcaine 0,25%, 0,5%, Marcaine Adrenalin 0,25%, 0,5%, Marcaine spinal 0,5% (izobarický) a Marcaine spinal 0,5% heavy (s přísadou glukózy) firmy AstraZeneca.

Levobupivacain je samotný levotočivý optický izomer bupivacainu. Je to

nejnovější pipekolylxylididové místní anestetikum amidové skupiny, jehož vlastnosti jsou zcela srovnatelné s racemickým bupivacainem, má stejnou potenci, ale vyznačuje se nižší toxicitou. Používá se v injekcích v 0,25%, 0,5% a 0,75% koncentraci ke všem typum blokád s výjimkou intravenózní regionální anestezie (IVRA). Přípravky jsou např.: Chirocaine 2,5 mg/ml, 5 mg/ml a 7,5 mg/ml firmy Abbott.

Ropivacain je také pipekolylxylididové místní anestetikum amidové skupiny. Vyznačuje se nižší toxicitou než bupivacain, má však také o něco nižší mohutnost účinku. Nástup a trvání účinku záleží na dávce, přídavek adrenalinu má malý význam. Používá se k chirurgické anestezii při operacích v 0,75–1,0% koncentraci nebo k pokračující analgezii v 0,2% koncentraci, kdy jen minimálně pusobí na motorické nervy. Přípravky jsou Naropin 2 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml firmy AstraZeneca.

Articain je amidové místní anestetikum thiofenové řady. Jeho účinek nastupuje rychle, je spolehlivý, trvá krátce až středně dlouho. Používá se v injekcích k infiltrační a svodné anestezii včetně epidurálního a subarachnoidálního podání. Přípravky jsou např. Ultracain 2%, Ultracain 5% Hyperbar firmy Hoechst.

EMLA (Eutectic Mixture of Local Anaesthetics) je 5% emulze směsi lidocainu a prilocainu v poměru 1 : 1 ve vodě, přičemž obě anestetika jsou přitom v lipidové fázi přípravku v koncentraci až 80 %.  Eutektická směs znamená, že bod tání jednotlivých složek je vyšší než bod tání směsi. EMLA se aplikuje ve formě krému nebo náplasti na kuži,

přičemž prunik do hloubky kuže usnadňuje vysoký obsah vody a elektroneutrálních forem obou účinných látek (pH přípravku je 9,4). EMLA účinkuje do hloubky maximálně 5 mm po předchozí době pusobení 90–120 minut. Používá se k místnímu znecitlivění pro drobné povrchové výkony nejčastěji u dětí [22]. Přípravek: EMLA 5% krém a náplast firmy AstraZeneca.