Modulace srdeční frekvence – nový přístup v léčbě srdečního selhání

Vysoká klidová srdeční frekvence (SF) je u nemocných s chronickým srdečním selháním nejenom markerem vysokého rizika, ale skutečným rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality a morbidity. Zpomalení SF u těchto nemocných léčbou betablokátory významně zlepšuje jejich prognózu, jak doložilo několik velkých klinických studií. Předpokládá se, že hlavním mechanismem účinku betablokátorů, který vede ke zlepšení prognózy, je zpomalení SF. Betablokátory však mají navíc řadu dalších účinků, které mohou prognózu nemocných se srdečním selháním ovlivňovat, ať již pozitivně, nebo negativně.
Teprve první specifický blokátor kanálů If v pacemakerových buňkách sinusového uzlu ivabradin umožnil studovat u nemocných se srdečním selháním význam zpomalení SF per se.

Ve studii BEAUTIFUL u nemocných s ischemickou chorobou srdeční a systolickou dysfunkcí levé komory ivabradin příznivě ovlivnil výskyt kardiovaskulárních příhod pouze u těch pacientů, kteří měli klidovou SF . 70 min-1. V následné studii SHIFT, do níž byli zařazeni nemocní se srdečním selháním a SF . 70 min-1, pak ivabradin významně snížil počet hospitalizací i mortalitu na srdeční selhání. V obou studiích bylo v placebových větvích prospektivním sledováním přesvědčivě doloženo, že SF je u srdečního selhání silným nezávislým prediktorem kardiovaskulární prognózy. Ve studii SHIFT byl pokles výskytu primárního sledovaného klinického ukazatele (kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání) tím větší, čím nižší SF bylo léčbou ivabradinem dosaženo. Ukazuje se, že farmakologické zpomalení je prospěšné při SF . 70 min-1 a optimální cílová hodnota je kolem 60 min-1.

Úvod

 Podle většiny učebnic jsou za normální klidovou srdeční frekvenci (SF) u lidí považovány hodnoty v rozmezí 60–90 tepů za minutu v závislosti na věku, pohlaví, stavu fyzické trénovanosti, životním stylu a dalších faktorech. Klidové hodnoty SF mimo toto rozmezí jsou považovány za patologické a označují se jako bradykardie nebo tachykardie. Skutečnost je však poněkud jiná. U většiny zdravých lidí klesá SF ve spánku na hodnoty nižší než 60 min^-1, aniž by to znamenalo nějakou patologii. V aktivní části dne se u většiny zdravých lidí pohybuje klidová SF v rozmezí 60–75 min^-1, trvalá klidová SF převyšující 80 min^-1 v klinikovi obvykle vzbudí podezření, že něco není v pořádku. SF je určována aktivitou pacemakerových buněk sinusové-ho uzlu a ovlivňována autonomním nervovým systémem prostřednictvím n. vagus a noradrenergních sympatických nervů. Klidová SF je u lidí většinou nižší než frekvence primárního pacemakeru (obvykle 90 min^-1), protože parasympatická část autonomního nervového systému má na SF obvykle dominantní vliv. SF se mění v závislosti na široké škále fyziologických i patologických vlivů tak, aby byl zajištěn adekvátní srdeční výdej k dostatečné perfuzi životně důležitých tělesných orgánů a tkání.

Vysoká klidová SF je ukazatelem horší prognózy

 Velké množství observačních epidemiologických studií ukázalo, že u zdravých a asymptomatických individuí, stejně jako u nemocných s arteriální hypertenzí nebo s chronickou ischemickou chorobou srdeční (ICHS), je klidová SF významným, důležitým a nezávislým prediktorem prognózy [1, 2]. Tato data pocházejí z celkem 14 studií, v nichž bylo sledováno více než 155 000 lidí po dobu 8–36 let [1]. V dobře známé a dnes již klasické Framinghamské studii, v níž bylo podrobně sledováno 5070 osob po dobu 30 let, se jasně ukázalo, že celková i kardiovaskulární mortalita narůstá progresivně a statisticky významně se zvyšující se klidovou SF, a to u obou pohlaví [3]. V posledních několika letech pak byla publikována řada studií, které přinesly další důkazy o tom, že klidová SF je nezávislým a významným prediktorem rizika. Například v CASS (Coronary Artery Surgery Study), největší studii u nemocných s prokázanou ICHS, byla shromážděna data od 24 913 nemocných, kteří byli sledováni po dobu takřka 15 let. Také u těchto nemocných s chronickou ICHS se ukázalo, že vysoká vstupní klidová SF významně zvyšovala celkovou i kardiovaskulární mortalitu, navíc podskupinová analýza ukázala, že to je vztah velmi konzistentní pro všechny podskupiny, bez ohledu na věk, pohlaví, BMI (body mass index), podávání betablokátorů, hypertenzi, dysfunkci levé srdeční komory nebo diabetes mellitus, viz graf 1 [4].

U srdečního selhání jsme dlouho považovali zvýšenou klidovou SF za užitečný kompenzační mechanismus, který pomáhá udržet adekvátní srdeční výdej k dostatečné perfuzi periferních tkání. O správnosti tohoto pohledu nás utvrzovaly také četné případy nemocných s chronickým srdečním selháním, u nichž byla zahájena léčba betablokátorem ve snaze snížit vysokou klidovou SF, což obvykle vedlo k akutní dekompenzaci srdečního selhání, často pod obrazem plicního edému s nutností hospitalizace na koronární jednotce. Interpretovali jsme to tak, že betablokátor, obvykle nasazený v plné dávce, vyřadil prospěšný kompenzační mechanismus selhávajícího myokardu v podobě tachykardie, navíc se uplatnil i jeho negativně inotropní účinek, a výsledkem byla akutní dekompenzace. Z tohoto důvodu byly betablokátory u srdečního selhání přísně kontraindikované.

Tento koncept se ukázal být naprosto mylný až v devadesátých letech minulého století a několik velkých mortalitně-
morbiditních klinických studií naopak učinilo u nemocných ve stabilizovaném stavu z betablokátorů standardní léky pro léčbu chronického srdečního selhání, ovšem s nutností začínat léčbu velmi nízkou denní dávkou a její pomalou a opatrnou titrací k dávce cílové. Tyto studie s betablokátory také ukázaly, že i u srdečního selhání je bazální klidová SF nezávislým prediktorem celkové i kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání [5, 6]. Nedávno pak přinesla velmi přesvědčivý důkaz o tom, že klidová SF je i u nemocných s chronickým srdečním selháním významným a nezávislým prediktorem kardiovaskulárního rizika, prospektivní analýza vztahu klidové SF a výskytu kardiovaskulárních příhod v placebové větvi klinické studie SHIFT [7]. Nemocní byli pro tuto analýzu rozděleni do kvintilů podle vstupní klidové SF. Nemocní v nejvyšším kvintilu klidové SF (. 87 min^-1) měli více než dvojnásobné riziko výskytu primárního sledovaného kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání) než nemocní s nejnižšími hodnotami klidové SF (mezi 70–72 min^-1, HR = 2,34; p < 0,0001). Totéž platilo i o vztahu mezi vstupní klidovou SF a kardiovaskulární mortalitou, hospitalizacemi pro srdeční selhání a mortalitou na srdeční selhání, viz graf 2. Riziko výskytu příhod, které tvořily primární sledovaný parametr, narůstalo o 3 % s každým zvýšením vstupní hodnoty klidové SF o 1 min^-1 a o 16 % s každým zvýšením vstupní hodnoty klidové SF o 5 min^-1.

Jednou z vlastností selhávajícího myokardu je oslabení vztahu mezi silou/výkonem a SF, jednoho ze základních mechanismů regulujících inotropii myokardu [8]. U nemocných se srdečním selháním, kteří mají implantovaný kardiostimulátor, není vzestup stimulované SF doprovázen vzestupem spotřeby kyslíku. To znamená, že zvýšená SF při srdečním selhání může vést pouze k větší myokardiální práci a tím k vyšší spotřebě energie, aniž by se zvyšovala výkonnost myokardu [9]. V metaanalýze klinických studií s různými léky u srdečního selhání se navíc jasně ukázalo, že všechny farmakologické intervence, které vedly ke zpomalení SF, jako např. podávání betablokátorů, vedly také ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, tedy ke zlepšení prognózy. Naproti tomu farmakologické intervence, které vedly ke zvýšení SF, jako např. podávání sympatomimetik nebo vazodilatancií, morbiditu i mortalitu nemocných zvyšovaly [10], viz graf 3.

Farmakologické zpomalení vysoké SF zlepšuje prognózu

 Zatím jsme hovořili o SF pouze jako o prediktoru (markeru) kardiovaskulárního rizika. Ale SF je nejenom prediktorem rizika, ale je skutečným rizikovým faktorem. To znamená, že vysoká klidová SF je asociována nejenom s vyšším rizikem výskytu kardiovaskulárních příhod, tedy s horší prognózou, ale že příznivé farmakologické ovlivnění – zpomalení – SF povede ke snížení rizika výskytu kardiovaskulárních příhod, tedy ke zlepšení prognózy. Poprvé to prokázala již v roce 1975 skupina švédských kardiologů z Göteborgu sdružených kolem Finna Waagsteina a Ake Hjalmarsona [11], kteří ukázali, že opatrné zpomalení SF betablokátorem (v průměru z 98 na 69 min^-1) u skupiny nemocných s dilatační kardiomyopatií a srdečním selháním mělo za následek zmírnění symp-
tomů a zvýšení ejekční frakce a naopak postupné vysazení betablokátorů s následným vzestupem SF vedlo k deterioraci klinického stavu nemocných. Později bylo provedeno několik velkých randomizovaných a placebem kontrolovaných klinických studií s betablokátory u nemocných s chronickým srdečním selháním. Byly to studie MERIT-HF s metoprololem [5], CIBIS II s bisoprololem [6], CAPRICORN a COPERNICUS s karvedilolem [12, 13]. Všechny uniformně ukázaly pokles celkové mortality o přibližně 35 % při současné dobré snášenlivosti podávaných betablokátorů. Dávka betablokátoru byla „uptitrována“ tak, aby SF poklesla na 60–70 tepů za minutu. Z výsledků těchto klinických studií a jejich subanalýz se zdá být vysoce pravděpodobné, že hlavní zásluhu na významné redukci mortality a morbidity má snížení SF. Posílení představy o klíčovém významu SF u srdečního selhání přinesly některé experimentální práce, stejně jako studie u nemocných, např. studie u nemocných se srdečním selháním, kde bylo demonstrováno, že zlepšení systolické funkce a klinického stavu navozené zpomalením SF betablokátorem na hodnotu 60 min^-1 bylo anulováno kardiostimulací na 80 min^-1 [14]. 

Co přinesl ivabradin?

 Přestože vše ukazuje na to, že ve studiích s betablokátory u srdečního selhání hraje klíčovou roli ve zlepšení prognózy negativně chronotropní účinek betablokátoru, tedy zpomalení srdeční frekvence, stále přetrvává nejistota, zda se neuplatňují i další mnohé účinky betablokátoru (např. negativně inotropní nebo snížení patologické aktivace sympatoadrenálního systému aj.), ať již příznivě, nebo nepříznivě. Až teprve zavedení ivabradinu do klinické praxe nám poskytlo nástroj, který umožnil studovat, nakolik je prosté zpomalení SF při chronickém srdečním selhání pro prognózu nemocných významné. Ivabradin specificky blokuje kanály If v pacemakerových buňkách sinoatriálního uzlu, aniž ovlivňuje ostatní iontové kanály. Má unikátní farmakodynamické vlastnosti, protože zpomaluje SF bez vazodilatačních, negativně inotropních, negativně dromotropních či negativně lusitropních účinků. Může být bezpečně podáván v kombinaci se všemi běžně používanými kardiovaskulárními léky včetně betablokátorů. V pilotních studiích u nemocných s ischemickou chorobou srdeční a systolickou dysfunkcí levé komory ivabradin významně zvýšil tolerovanou zátěž měřenou šestiminutovým testem chůzí a vedl ke zmenšení jak dia-stolického, tak systolického objemu levé komory. To bylo podnětem k provedení velkých mortalitních a morbiditních studií u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční, sinusovým rytmem a se systolickou dysfunkcí levé komory (studie BEAUTIFUL) a u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické i neischemické etiologie (studie SHIFT).

Ve studii BEAUTIFUL bylo randomizováno takřka 11 000 nemocných s ICHS a průměrnou hodnotou ejekční frakce 0,32 ± 0,06. Podle protokolu měli být tito nemocní asymptomatičtí, ale ve skutečnosti byli zařazení nemocní takřka ze tří čtvrtin symptomatičtí, ve funkční třídě II–III podle NYHA, tedy měli srdeční selhání. Do studie byli zařazeni nemocní se sinusovým rytmem a klidovou SF . 60 min^-1, průměrná SF při zařazení do studie byla 72 min^-1. Přestože výsledky celé studie byly neutrální, tedy že ivabradin nesnížil výskyt kardiovaskulárních příhod, v předem specifikované podskupině nemocných s bazální klidovou SF . 70 min^-1 vedlo zpomalení SF ivabradinem v průměru o 6 min^-1 k významnému snížení počtu hospitalizací pro infarkt myokardu (HR = 0,64; p = 0,001) a nutnosti koronárních revaskularizací (HR = 0,70; p = 0,016) [15].

Následující studie SHIFT (The Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial) měla za úkol ověřit hypotézu, zda snížení SF per se ivabradinem u nemocných s chronickým srdečním selháním sníží výskyt kardiovaskulárních příhod. Bylo do ní zařazeno 6558 nemocných se systolickým srdečním selháním ischemické i neischemické etiologie, ve funkční třídě II–IV podle NYHA a s ejekční frakcí (EF) . 0,35, kteří měli při vstupu do studie sinusový rytmus a SF . 70 min^-1, tedy o 10 min^-1 vyšší, než měli nemocní ve studii BEAUTIFUL. Průměrná SF při zařazení byla 80 min^-1 a průměrná hodnota EF byla 0,29. Zařazení nemocní byli léčeni podle stávajících doporučení pro léčbu srdečního selhání včetně betablokátorů, které dostávalo 89 % nemocných, což je více než ve všech průzkumech léčby srdečního selhání v reálném světě. Po průměrné době sledování 23 měsíců snížil ivabradin SF proti placebu v průměru o 8 min^-1. Toto snížení SF vedlo ke snížení výskytu primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání) o 18 % (HR = 0,82; p < 0,0001). Pokles byl dán převážně poklesem počtu hospitalizací pro srdeční selhání (HR = 0,74; p < 0,0001) a poklesem počtu úmrtí na srdeční selhání (HR = 0,74; p = 0,014), v obou sledovaných ukazatelích shodně o 26 % [16].

Paralelně s publikací výsledků studie SHIFT byla publikována i již výše zmíněná analýza závislosti SF a jejího snížení ivabradinem s výskytem kardiovaskulárních příhod v této studii [7]. Tato zajímavá analýza doplňuje skládačku odpovědí na otázku, od jak vysoké SF se u nemocných s chronickým srdečním selháním významně zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod a jaké SF by mělo být bradykardizující léčbou dosaženo. Ve skupině nemocných léčených ve studii SHIFT ivabradinem byla zjištěna přímá závislost me-zi SF, jíž bylo dosaženo po 28 dnech léčby, a budoucím výskytem klinických příhod. Nemocní, kteří po 28 dnech léčby dosáhli SF . 60 min^-1, měli v průběhu studie nižší výskyt klinických příhod než pacienti, kteří dosáhli při léčbě ivabradinem SF vyšší [7], viz graf 4. Účinek ivabradinu na SF přitom přímo souvisel s hodnotou SF před léčbou. Čím byla počáteční SF vyšší, tím větší byl její pokles po léčbě ivabradinem.

Nabízí se otázka, zda je u nemocných se srdečním selháním, kteří mají vysokou klidovou SF, výhodnější zpomalit ji betablokátorem, ivabradinem, nebo eventuálně jejich kombinací. Na tuto otázku se pokusila zcela nedávno najít odpověď studie CARVIVA HF [17]. Bylo do ní zařazeno 121 nemocných s chronickým srdečním selháním ve stabilizovaném klinickém stavu, kteří byli v uspořádání PROBE (Prospective Randomized Open Blinded End-point) po dobu 12 týdnů léčeni buď betablokátorem karvedilolem titrovaným do denní dávky 2krát 25 mg, nebo ivabradinem titrovaným do denní dávky 2krát 7,5 mg, nebo jejich kombinací podávanou v polovičních dávkách. Zvýšení tolerance zátěže, hodnocené jednak MVO2 (Myocardial Volume Oxygen consumption) a jednak šestiminutovým testem chůzí, bylo největší při léčbě ivabradinem, o něco menší při podávání kombinace a nejmenší při léčbě karvedilolem. Podobné to bylo i s kvalitou života a s echokardiografickými ukazateli systolické funkce levé komory.

Závěr

 Zvýšená klidová SF je u chronického srdečního selhání rizikovým faktorem. Její farmakologické snížení je spojeno se snížením výskytu kardiovaskulárních příhod. Výsledky klinických studií ukazují, že bradykardizující léčba je indikována při klidové SF > 70 min^-1 a cílovou SF, jíž by se mělo bradykardizující léčbou dosáhnout, je . 60 min^-1. Ke zpomalení SF lze použít betablokátory, při sinusovém rytmu také ivabradin nebo jejich kombinaci, která je bezpečná. V souladu s tím je nová indikace ivabradinu, kterou nedávno zaregistrovala jak European Medicine Agency (EMA), tak náš SÚKL, definována takto: „Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání na podkladě systolické dysfunkce, při funkční třídě II–IV podle NYHA, u nemocných se sinusovým rytmem a SF . 75 min1, kteří jsou na standardní léčbě včetně betablokátorů nebo u nichž jsou betablokátory kontraindikovány nebo nejsou tolerovány.“ Nová indikace ivabradinu je také již uvedena v nových doporučených postupech České kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání [18].