Morbus Gaucher – možnosti diagnostiky a terapie

Gaucherova nemoc je autozomálně recesivně dědičné onemocnění, které řadíme k tzv. lyzozomálním střádavým onemocněním. Tato onemocnění jsou většinou způsobena nedostatečnou aktivitou některé z kyselých hydroláz, které jinak štěpí složité látky vznikající např. při degradaci buněčných stěn. V důsledku nedostatečné aktivity daného enzymu pak dochází k nahromadění substrátu nad enzymatickým blokem v lyzozomech. U Gaucherovy nemoci je snížena aktivita enzymu glukocerebrosidázy (β-glukosidázy), nedegradovaný substrát – glukocerebrosid (glukosylceramid) se hromadí v lyzozomech cirkulujících nebo fixních makrofágů. Glukocerebrosidáza je kódována genem nacházejícím se na 1. chromozomu (1q21), v současné době je známo cca 300 mutací tohoto genu. Onemocnění morbus Gaucher se vyskytuje s incidencí cca 1 : 60 000 panetnicky, výrazně častější incidence je v populaci tzv. aškenázských Židů, kde je uváděna četnost výskytu 1 : 500 až 1 : 1000.

Podle klinických projevů a průběhu onemocnění rozlišujeme tři základní typy:

Dalším časným příznakem bývá výrazná splenomegalie, slezina často zasahuje až do malé pánve a přes střední čáru. Kromě nebezpečí poranění zvětšené sleziny nechráněné hrudním košem se mohou stupňovat příznaky cytopenie při projevech hypersplenismu. Zvětšená játra a slezina působí útlak žaludku, takže pacienti mají pocit nasycení i při velmi malém příjmu potravy. Zvětšené orgány v dutině břišní mohou omezovat i rozsah pohybů – obtížný předklon.

Celkově děti hůře prospívají, i když vzhledem k prominujícímu břichu při organomegalii není toto neprospívání na první pohled patrné. Je proto nutno sledovat antropometrické parametry, vývoj sekundárních pohlavních znaků a rozvoj puberty, který bývá u pacientů trpících Gaucherovou chorobou opožděn.

Dle podrobné osobní či rodinné anamnézy je již mnohdy možné pomýšlet na diagnózu střádavého onemocnění či přímo na morbus Gaucher. Údaj o multisystémovém postižení progresivního charakteru je klíčový. Ve fyzikálním vyšetření bývá nápadná splenomegalie, později i zvětšení jater, mohou se objevit známky krvácivé diatézy na kůži či sliznicích. Typickými laboratorními nálezy jsou trombocytopenie, často trombocytopatie (porucha agregace), anémie, méně často leukopenie. V séru bývá patrná hyperimunoglobulinemie, vyšší hladina ferritinu, v imunoelektroforéze je možno pozorovat monoklonální gamapatii. Při vyšetření koagulací nacházíme obvykle prodloužení APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), eventuálně nižší hodnoty proteinu C a S, charakteristické jsou vysoké hodnoty D-dimerů.

Typickým nálezem pro střádavá onemocnění, hlavně pro Gaucherovu nemoc, jsou vysoké hodnoty tzv. biomarkerů. Patří k nim např. ACP (tartarát rezistentní kyselá fosfatáza – norma ≤ 100 nkat/l), dále chitotriosidáza (norma 4–195 nmol/mg prot./h) či protein CCL 18. Chitotriosidáza je protein, který bývá významně uvolňován aktivovanými makrofágy a u neléčených pacientů s morbus Gaucher dosahuje extrémně vysokých hodnot v řádech tisíců. Hladiny chitotriosidázy velice dobře korelují s aktivitou onemocnění, při podání adekvátní léčby rychle klesají. Bohužel asi 5 % populace je pro chitotriosidázu deficitních, proto nízké hodnoty chitotriosidázy při elevaci ACP či CCL18 proteinu střádání nevylučují.

Obraz střádavých změn ve dřeni dlouhých kostí či v tělech obratlů je možno prokázat pomocí MRI (magnetická rezonance) – snížení signálu v obrazech T1W i T2W. Při hodnocení nálezu je však nutno brát v úvahu také změny související s věkem, jako je postupná náhrada červené kostní dřeně tukovou žlutou kostní dření, snížení signálu je možno také mylně považovat za zánětlivé změny. Hodnocení proto musí vždy provádět zkušený radiolog, nejlépe se specializací na metabolické pacienty.

Typickým nálezem bývají střádavé buňky v bioptickém materiálu z kostní dřeně či z punkce sleziny – tzv. Gaucherova buňka má typický vzhled s cytoplazmou, která se podobá zmačkanému papíru – tzv. wrinkled paper appearance (obr. 1, poskytnuto společností Genzyme). Toto vyšetření indikujeme, objeví-li se v diferenciální diagnostice podezření na eventuální maligní proces. Jinak se především u dětí s typickou anamnézou, klinickými a laboratorními nálezy snažíme nejprve potvrdit diagnózu morbus Gaucher neinvazivními metodami. Jednoznačným potvrzením tohoto onemocnění je průkaz snížené aktivity β-glukosidázy (glukocerebrosidázy) v izolovaných leukocytech periferní krve či v kultuře fibroblastů. Molekulárně biologické vyšetření diagnózu verifikuje, někdy zároveň může vypovědět i o eventuálním dalším vývoji onemocnění. Např. homozogyti pro mutaci L444P jsou pacienti s typicky těžkým průběhem onemocnění – subakutním neuronopatickým typem III. Naopak mutace N370S/N370S bývala spojována s lehkým průběhem bez neurologického postižení. Dnes již tento axiom neplatí, při delším dožívání pacientů s morbus Gaucher se velmi často právě u pacientů s touto mutací objevují příznaky parkinsonismu ve vyšším věku (5krát častěji než v běžné populaci). Obecně lze říci, že tíže onemocnění a rychlost progrese je nepřímo úměrná věku při počátku prvních projevů onemocnění. Tedy čím dříve se objeví první symptomy, tím rychlejší bude průběh, závažnější postižení a s tím související předpoklad zkrácené doby dožití.

Doporučenou léčbou je v první řadě tzv. enzymatická substituční terapie. V ČR je registrována imigluceráza (amp. s obsahem 400 a 200 jednotek), rekombinantní enzym podávaný nitrožilní infuzí v intervalu 2 týdnů. Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí 30–60 j/kg/2 týdny, nutný je individuální přístup s úpravami dávkování dle klinické odezvy a laboratorních nálezů. Většinou je možno po 6–12 měsících dávku snížit na hodnoty v rozmezí 20–30 j/kg/2 týdny. Přibližně za 6 měsíců od zahájení této terapie se výrazně upravují až vymizí subjektivní obtíže, zlepší se hematologické parametry, zhruba do 12 měsíců pozorujeme postupný ústup organomegalie. Nálezy na kostech se upravují až s delším časovým odstupem – první známky regrese infiltrativních změn je možno sledovat většinou za 2–3 roky terapie. Výhodou této léčby je i možnost podání enzymu v průběhu gravidity a laktace. Nevýhodou je nutnost intravenózní aplikace, vysoká cena a nemožnost ovlivnit neurologické příznaky (enzym – velká molekula – nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru).

Další možností léčby je tzv. substrát redukční terapie. Pomocí miglustatu (n-butyl-deoxynojirimycin, cps.) je blokován enzym glukosyl transferáza, který jinak umožňuje vznik glukocerebrosidu z glukózy a ceramidu. Tím je redukováno celkové množství substrátu, a tudíž i stupeň střádání. Tato terapie funguje částečně na principu malých molekul s předpokládaným lepším průnikem do kostí a možností ovlivnění CNS. Částečně je popisován i efekt chaperonu – vazbou na aktivní místo vadného enzymu v endoplazmatickém retikulu opraví jeho terciární strukturu, čímž je enzym schopen transportu do lyzozomu, kde může uplatnit svoji katalytickou aktivitu. Zvyšuje tedy funkci vlastního reziduálního enzymu. Tato terapie je využívána pro pacienty ve stabilizovaném stavu, není vhodná k zahájení akutní terapie. Výhodou je tabletová forma (dávkování 3krát denně jedna tableta s obsahem 100 mg léčivé látky), nevýhodou je menší účinnost jak na ústup subjektivních obtíží, tak na normalizaci hematologických parametrů či organomegalie. Ovlivnění CNS či kostních příznaků je sporné, byla zvažována kombinace enzymové substituční terapie a substrát redukční terapie u neuronopatického typu III, v klinické studii však nebyl potvrzen jednoznačný efekt této kombinované terapie. Nevýhodou léčby miglustatem jsou především časté nežádoucí účinky – projevy nadýmání, nauzey, průjmy hlavně po požití potravin obsahujících laktózu. Při bezmléčné dietě se po několika týdnech stav upravuje a dietu je možno postupně uvolnit. U některých pacientů byl popsán rozvoj tremoru, poruch paměti či ztráty čití. Kvůli teratogennímu působení není léčba vhodná pro pacienty, kteří plánují založení rodiny.

U pacientů s neléčeným morbus Gaucher se častěji než v běžné populaci vyskytují nádorová onemocnění. Jednoznačně byl prokázán vyšší výskyt mnohočetného myelomu, plazmocytomu, hematologických malignit. Vyšší výskyt solidních tumorů nebyl jednoznačně potvrzen. Při hepatosplenomegalii dochází často k rozvoji portální hypertenze s vytvořením portokaválních anastomóz. Nebezpečné může být krvácení z jícnových varixů při současné trombocytopenii, trombocytopatii a koagulačních abnormitách. Ve vyšším věku byl u pacientů s Gaucherovou chorobou pozorován několikanásobně vyšší výskyt parkinsonismu, především u viscerálního typu I s mutací N370S v homozygotním i heterozygotním stavu. U neléčených pacientek byly popsány četné komplikace v průběhu gravidity – časté spontánní aborty či protrahované krvácení v časné poporodní době.

V diferenciálně diagnostické rozvaze je nutno pomýšlet především na maligní lymfom, leukemii s dřeňovým útlumem, při projevech krvácivé diatézy např. na hemofilii, autoprotilátkami podmíněnou či idiopatickou trombocytopenii, zvažovat jiné příčiny splenomegalie (infekce – CMV, EBV atd.), při postižení skeletu je nutno vyloučit kostní tumory, osteomyelitidu, při postižení kyčelního kloubu např. aseptickou nekrózu (Leg-Calvé-Perthes). Přítomnost protilátek proti trombocytům nevylučuje diagnózu morbus Gaucher – často pozitivní nález u prokázané diagnózy morbus Gaucher.

V ČR je v současné době sledováno 30 pacientů s prokázanou diagnózou morbus Gaucher, 29 pacientů trpí viscerálním typem I, 1 pacient je postižen subakutním neuronopatickým typem III. V souboru je 21 žen a 9 mužů, průměrný věk pacientů je 35 let (v rozmezí 12–58), průměrná doba léčení je 6 let (rozmezí 6 měsíců až 13 let), 2 pacienti jsou bez větších obtíží, dosud neléčeni, 5 pacientů užívá substrát redukční terapii miglustatem, 23 pacientů je léčeno substitucí enzymu – průměrná dávka imiglucerázy je 27 j/kg/2 týdny (rozmezí 15–35 j). Všichni pacienti jsou pravidelně sledováni – 1krát za 3–6 měsíců se provádí antropometrie, u dětí se sleduje PM vývoj, fyzikální vyšetření, základní laboratorní vyšetření včetně biomarkerů, 1krát ročně se provádějí zobrazovací metody – MRI páteře, dlouhých kostí, volumometrie jater a sleziny, sonografické vyšetření k posouzení eventuálních ložiskových změn v parenchymových orgánech či k posouzení nepřímých známek portální hypertenze, denzitometrie skeletu 1krát za 1–2 roky. U pacienta s typem III je vyšetření rozšířeno o neurologickou složku včetně EEG, vyšetření oční, ORL, spirometrické, evokovaných potenciálů a další, dle klinické symptomatologie.

Od roku 1997 existuje mezinárodní registr pro Gaucherovu nemoc, kde jsou shromažďována anamnestická data, fyzikální nálezy, doba stanovení diagnózy, projevy komplikací, průběh onemocnění, laboratorní data, výsledky zobrazovacích vyšetření, způsob terapie, případné nežádoucí reakce, popř. nutnost přerušení léčby či příčina úmrtí. V současné době je v registru evidováno více než 5000 pacientů z 61 zemí celého světa. Součástí registru jsou i údaje o všech pacientech z ČR, které jsme poskytli po získání informovaného souhlasu od našich pacientů.

S pacienty, u nichž byla stanovena diagnóza morbus Gaucher, se můžeme setkat v ordinaci pediatra, hematologa, revmatologa či ortopeda. U multisystémového postižení s tendencí k progresi je proto nutné zvažovat možnost méně obvyklé diagnózy, střádavého onemocnění. Pomoci nám může důkladná anamnéza s výskytem typických obtíží u rodičů, prarodičů, sourozenců, v širší rodině. Cenným přínosem je i možnost vyšetření tzv. biomarkerů, které mohou napomoci v diferenciálně diagnostické rozvaze. Vzhledem k možnosti určení diagnózy pomocí neinvazivních metod (enzymologické vyšetření v izolovaných leukocytech periferní krve, molekulárněbiologické vyšetření) a vzhledem k možnosti účinné terapie je nutné na tuto diagnózu pomýšlet u pacientů s neobjasněnou trombocytopenií, splenomegalií, skeletálními obtížemi.

V současné době se objevují nové možnosti diagnostiky včetně cíleného vyšetření rizikové populace metodou tzv. suché kapky (zaschlá kapka krve na filtračním papírku, možno zaslat k enzymologickému vyšetření v laboratoři), diagnostikují se nová onemocnění, rozšiřují se terapeutické možnosti, u léčených pacientů se prodlužuje délka přežívání, mají možnost založit rodinu. Tyto jistě pozitivní skutečnosti však s sebou přinášejí celou řadu dalších otázek a problémů. Extrémní finanční náročnost terapie vzácných onemocnění neumožňuje poskytnout tuto terapii okamžitě všem diagnostikovaným pacientům. Je proto nutné diskutovat o určitých pravidlech, za jakých okolností tuto léčbu budeme zahajovat (indikační kritéria – léčba preklinická, či léčba až v případě rozvoje klinických obtíží), je-li možno terapii přerušit u jinak infaustně nemocných pacientů, u nespolupracujících pacientů, jak postupovat v případě, kdy matka odmítne možnost prenatální diagnostiky a narodí se dítě se střádavým onemocněním, atd. Problémy k diskusi se v této otázce objevují stále častěji a bude nutno k nim zaujmout určitá závazná stanoviska.