Možnosti farmakologické terapie lymfedému

V terapii lymfatických otoku se v posledních letech uplatňuje převážně komplexní fyzikální terapie (manuální lymfodrenáž, komprese, cvičení). Možnosti ovlivnění lymfatických otoku perorální terapií jsou omezené spíše na počáteční stadia lymfedému (1–2), kdy zvláště v kombinaci s komplexní fyzikální léčbou muže otok výrazněji ovlivnit. V pokročilých stadiích (3–4) je perorální léčba již méně účinná. Nejčastěji se k perorální léčbě lymfedému používají léčiva ze skupiny venofarmak a přípravky pro systémovou enzymoterapii. Aplikace diuretik nemá v léčbě lymfedému své opodstatnění. Nedílnou součástí perorální léčby lymfedému je použití antibiotik v terapii podkožních bakteriálních komplikací, které jsou u nemocných s lymfedémem poměrně časté.

Úvod

Lymfedém je vysokoproteinový otok vzniklý nahromaděním volné tekutiny a proteinu v intersticiu při dysfunkci lymfatického systému a neadekvátní proteolýze. Ve své podstatě vzniká jako následek patologické lymfatické drenáže při normální kapilární filtraci.

Lymfedém postihuje nejčastěji končetiny, vzácněji genitál či celou dolní polovinu těla, obličej a hrudník. Charakteristickým rysem lymfedému je klinický obraz bledého, tužšího asymetrického otoku, provázeného celou řadou kožních symptomu – verrucosis lymphostatica, kvadrátními prsty, zánětlivými reakcemi podkoží, vzácněji lymphorreou či rozvojem ulcus cruris lymphaticum. Lymfedém se rozděluje podle rozsahu postižení do 4 stadií (tab. 1). Toto poměrně rozšířené onemocnění muže být zpusobeno vrozenou poruchou funkce mízního systému – primárním lymfedémem. Velmi často se však setkáváme se sekundárním lymfedémem jasné příčiny – pooperačním, postradiačním, při invazi tumorem, po infekcích podkoží, traumatech apod. V rámci diferenciální diagnostiky je vhodné odlišit nízkobílkovinné otoky (kardiální, ledvinné, hypalbuminemické, při jaterním selhávání apod.) a  další možné hyper-osmolární otoky (flebedém – otok na terénu chronické žilní insuficience a lipedém – otok na terénu lipohypertrofie) (tab. 2).

Diagnostika lymfedému se provádí na základě anamnestických údaju, klinického obrazu, pozitivního Stemmerova znamení (neschopnost utvořit řasu  na prstech končetin u nemocných s primárním lymfedémem), vyšetření pohledem a pohmatem. Diagnózu lymfedému lze potvrdit lymfoscintigrafickým vyšetřením, které se v některých případech doplňuje vyšetřením magnetickou rezonancí.

Lymfedém, bez ohledu na etiologii, je kauzálně neléčitelný. Existují však terapeutické postupy, které mají vliv na redukci otoku, úpravu tvaru postižených tělesných partií a na prevenci atak zánětlivých komplikací podkoží [11].

Současná terapie lymfatických otoku vychází ze tří hlavních terapeutických směru: komplexní fyzikální terapie, která tvoří základ léčby [2], a další režimová opatření (tab. 3). Dále je možné lymfedém ve zcela výjimečných případech ovlivnit chirurgickými metodami (např. lymfedém v oblasti genitálu s poruchami genitourinární funkce, otok obličeje s poruchami vidění. mikrochirurgické zákroky v oblasti lymfatického systému jsou stále ve stadiu výzkumu). V některých případech však není možné vzhledem k rozličným kontraindikacím (tab. 4), klimatickým podmínkám či nedostupnosti  použít komplexní fyzikální terapii lymfedému. Za těchto okolností se nabízí možnosti celkové léčby za použití léčiv, která mají určitý terapeutický vliv na redukci lymfatických otoku.

Celková léčba lymfatických otoku je tématem velmi diskutabilním, nejsou na ni jednotné názory a často jsou možnosti celkové léčby zpochybňovány. Ve snaze vyjádřit se k možnostem této léčby je snad nejvhodnější  přidržet se poměrně nejvěrohodnějších dostupných dat, jakými jsou výsledky klinických studií. Jejich výsledky a následné metaanalýzy jsou dnes, ve světě medicíny založené na dukazech, z hlediska objektivity dat nejakceptovatelnější.

V rámci klinických studií se setkáváme se třemi hlavními lékovými skupinami:

– skupinou flebotropních léčiv, z nichž nejduležitější jsou látky ze skupiny

g-benzopyronu (flavonoidy) – do této skupiny patří jednak rostlinné extrakty, jednak semisyntetické nebo syntetické látky;

– přípravky pro systémovou enzymoterapii;

– antibiotiky k ovlivnění atak erysipelu a dalších podkožních zánětlivých komplikací.

Flebotropní léčiva

Jako flebotropní léčiva se označuje skupina farmak užívaných převážně v terapii žilních onemocnění, zejména chronické žilní nedostatečnosti. Tato léčiva mohou mít trojí účinek – kapilaroprotektivní, venotonický a zvyšující lymfatickou drenáž. Z toho vyplývá i možný účinek v terapii lymfatických otoku. Látky z této skupiny mohou být puvodu rostlinného (např. escin, rutosidy, diosmin, vitis viniferae seminis extractum, rusci extractum + hesperidini methylchalconum), mohou to být látky semisyntetické (tribenosid, troxerutin) nebo syntetické (calcii dobesilas) [17]. V přípravcích užívaných v lymfologii se v čR nejčastěji setkáváme s diosminem a s kombinací rusci extractum + hesperidin methylchalconum. Klinické studie jsou dostupné i se semisyntetickým troxerutinem.

V roce 1989 byly publikovány výsledky experimentálního pozorování účinku benzopyronu na zvířeti, a bylo prokázáno, že benzopyrony významně, ale postupně, redukují lymfatický otok. Během léčby benzopyrony došlo v oblasti experimentálního lymfedému končetiny u psa k redukci bílkoviny v podkoží a ke zvýšení aktivity kyselých a neutrálních proteáz, zatímco hladiny inhibitoru proteáz a2-makroglobulinu zustaly nezměněné. Sekundárně také byla pozorována redukce fibrotizace podkoží, především díky zvýšené aktivitě kolagenáz, uvolněných z mononukleárních fagocytu. Tyto změny nebyly pozorovány v podkoží zdravé končetiny. Výsledky podporují hypotézu, že benzopyrony aktivují produkci proteáz mononukleárními fagocyty [9].

Diosmin (mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce, Detralex)

Výsledky klinických studií prokázaly, že tato účinná látka má určitou schopnost ovlivnit všechny typy lymfedému.

Benzopyrony jsou jednou z mála látek, o kterých je známé, že mohou redukovat množství bílkoviny v intersticiu u vysokomolekulárních otoku, včetně lymfedému. Již v roce 1988 manželé Casley-Smith publikovali výsledky randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studie srovnávající diosmin a troxerutin v terapii lymfedému. Byl prokázán účinek obou látek na ústup otoku oproti placebu. Autoři se přikláněli k závěru, že benzopyrony neúčinkují rychle, ale jsou schopné přeměnit fázi postupného zhoršování otoku do stadia pomalého zlepšování. Současně také bylo pozorováno snížení frekvence výskytu sekundárních zánětlivých změn podkoží [5].

Další významná studie byla publikována v roce 1994 Peckingem. U 10 pacientek s pruměrným věkem 54 let s unilaterálním lymfedémem horní končetiny po mastektomii byl aplikován diosmin v dávce 500 mg 2x denně po dobu 6 měsícu. Během léčby se v intervalu 2 měsícu provádělo měření objemu obou končetin, z jejich rozdílu se následně hodnotil relativní objem lymfedému. Před léčbou a po jejím skončení byla provedena lymfoscintigrafie. Na konci léčby došlo ke statisticky významnému poklesu indurace podkoží a subjektivního pocitu tíhy. Během léčby se postupně a trvale snižoval relativní objem edému. U každého z lymfoscintigrafických parametru měřených na začátku a na konci studie došlo k významnému zlepšení u postižené i u kontrolní končetiny [14].

Stejný autor s kolektivem publikoval v roce 1997 další výsledky sledování účinku diosminu na ovlivnění sekundárního lymfedému po mastektomii. Dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie zahrnovala 103 ambulantně léčených žen ve věku od 30 do 80 let s postmastektomickým lymfedémem. Pacientky dostávaly 500 mg diosminu, nebo placebo 2x denně. Během lymfoscintigrafického vyšetření se hodnotily poločas a rychlost pruniku koloidu lymfou před zahájením terapie a po 6 měsících aplikace diosminu. Zjistilo se statisticky významné zvýšení rychlosti pruniku koloidu lymfou při lymfedému u pacientek léčených diosminem ve srovnání s pacientkami, kterým bylo podáváno placebo (p <0,034)[13]. Současně bylo pozorováno také podstatné snížení celkového klinického skóre, což znamená, že klinický stav byl zlepšen při celkové aplikaci diosminu oproti placebu.

Dále byly v témže roce zveřejněny výsledky výzkumné práce Allegry. Cílem jeho práce bylo posouzení změn parametru mikrolymfatického systému u nemocných s pokročilými stadii chronické žilní insuficience při 28denní aplikaci 1 000 mg diosminu denně. Pomocí metody dynamické kapilaroskopie byl monitorován mikrolymfatický oběh v podkoží, mikrolymfograficky se zjišťoval počet otevřených lymfatických kapilár a jejich pruměr. Současně byl monitorován intralymfatický tlak v kapilárách. Při srovnání uvedených parametru před zahájením léčby, na jejím konci a 14 dnu po jejím skončení byl prokázán významný vliv diosminu na funkci lymfatických kapilár – došlo ke statisticky významnému zmenšení lymfatických kapilár a intralymfatického tlaku, tyto parametry se po ukončení terapie  poměrně rychle zhoršily. Počet otevřených lymfatických kapilár se také statisticky významně zvýšil, jejich počet zustal i 14 dnu po ukončení terapie nezměněn. Při aplikaci diosminu tedy lze předpokládat zvětšení hustoty lymfatické kapilární sítě a zlepšení funkce mízního systému [1].

Při srovnání účinku jednotlivých terapeutických postupu na redukci postmastektomického lymfedému je patrný nejvýraznější účinek při kombinaci komplexní fyzikální terapie a benzopyronu. Pro některé pacienty s nízkou compliance ke komplexní fyzikální terapii či při její nedostupnosti je však perorální aplikace benzopyronu jedinou možností léčby [4].

Kombinace rusci extractum siccum + hesperidini methylchalconum + kyselina askorbová (Cyclo-3-fort)

Kombinace flebotropních léčiv pusobí venózní konstrikci ovlivněním a1- a a2-receptoru hladké svaloviny žilní stěny. Uvolněním noradrenalinu na nervové synapsi dochází také k venokonstrikčnímu účinku. Rusci extractum siccum (obsahující steroidní saponiny) ovlivňuje také lymfatický systém a v závislosti na dávce zrychluje tok lymfy – z těchto účinku vyplývá zřetelný vliv na žilní a lymfatickou atonii. Současně ještě hesperidin (bioflavonoid) a kyselina askorbová snižují kapilární filtraci [16].

V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě slepé klinické studii z roku 1997 byl přípravek podáván 57 pacientkám s postmastektomickým lymfedémem po dobu 3 měsícu v dávce 1 kapsle (150 mg rusci extractum + 150 mg hesperidinu + 100 mg kyseliny askorbové) 3x denně. U všech pacientek byla současně prováděna manuální mízní drenáž 2x týdně  po dobu 1 měsíce. U pacientek léčených kombinací rusci extractum + hesperidini methylchalconum došlo k redukci otoku o 12,9 % po 3 měsících ve srovnání s placebem (p = 0,009). Tato první kontrolovaná klinická studie s extraktem z listnatce (Ruscus aculeatus) u sekundárního lymfedému po mastektomii jasně prokázala jeho účinek, ačkoliv redukce objemu byla menší, než jsou běžné hodnoty redukce objemu při komplexní fyzikální terapii. Účinnost této léčby vedla autory k závěru, že medikamentózní léčba přípravkem s obsahem rusci extractum je vhodnou součástí léčby lymfedému u pacientek po chirurgickém zákroku a radioterapii pro karcinom prsu. Jedná se však o adjuvantní léčbu k fyzikální terapii [6].

O-b-hydroxyethylrutosidy

(oxerutin – Venoruton)

Hydroxyethylrutosidy představují další látky ze skupiny semisyntetických benzopyronu, jejich účinek byl prokázán u pacientek se sekundárním lymfedémem po mastektomii. Kromě účinku na redukci lymfedému mají významný vliv na snížení rychlosti kapilární filtrace a permeability kapilár. V dostupných klinických studiích autoři  prokázali účinky rutosidu na redukci otoku ve srovnání s placebem u skupiny 40 pacientek při délce léčby 12 měsícu [15], resp. 22 pacientek při délce léčby 12 měsícu [19], resp. 19 pacientek po dobu 6 měsícu [10].

Množství objektivních klinických dat získaných z klinických studií je poměrně malé. Od roku 1985 bylo podle dostupných materiálu publikováno celkem 8 randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií  týkajících se flebotropních léčiv dostupných v čR. Sedm z nich se týká ovlivnění sekundárního postmastektomického lymfedému a jedna zahrnuje ovlivnění sekundárního lymfedému horních i dolních končetin. Není k dispozici studie s nemocnými trpícími primárním lymfedémem.

Ačkoliv aplikace benzopyronu je v některých zemích jedinou možností terapie lymfedému, ve vyspělých evropských zemích představuje pouze adjuvantní terapii ke komplexní fyzikální léčbě. Vhodným se jeví podávání benzopyronu před zahájením komplexní fyzikální terapie. Vede totiž ke změknutí otoku, a tím vytváří předpoklad k lepšímu účinku fyzikální léčby. Bylo také prokázáno, že aplikace benzopyronu snižuje incidenci akutních zánětlivých onemocnění podkoží (erysipelu) [3].

Systémová enzymoterapie (Wobenzym, Phlogenzym,

Wobe-Mugos)

Systémová enzymoterapie (SET) je léčebná metoda, kdy se podávají kombinované enzymové přípravky, které se rozpouštějí a vstřebávají v tenkém střevě, kde dochází k uvolnění a resorpci aktivních enzymu. Hlavní součástí jsou purifikované hydrolázy štěpící proteiny – proteinázy. Mohou ovlivňovat celou řadu léčebných děju, jejich základním účinkem je účinek antiedematózní, fibrinolytický, protizánětlivý a imunonormalizační. Tím je jasně vyjádřeno jejich opodstatněné použití v terapii lymfatických otoku. V přípravcích Wobenzym a Phlogenzym je navíc obsažen rutin (flavonoid s kapilaroprotektivním a protizánětlivým účinkem). Podrobné složení přípravku je přehledně uvedeno v tab. 5. Velmi podstatným se jeví i účinek proteináz k zajištění zvýšené koncentrace antibiotik v krvi i ve tkáních, a tím usnadnění rychlejšího vyléčení akutních i chronických infekcí v lymfedémem postižených tkáních [8].

Použití enzymoterapie v terapii primárního lymfedému není prozatím podloženo výsledky objektivních klinických studií. Zatím jediné dostupné sledování provedli Džupina, Morvay a Džupinová v roce 2000, kdy u 12 žen s primárním lymfedémem aplikovali komplexní fyzikální terapii po dobu 4 týdnu, poté u poloviny z nich byla léčba ještě doplněna o podávání Wobenzymu v dávce 3 dražé 3x denně po dobu 6 týdnu. Mimo subjektivní potíže byl účinek terapie objektivizován měřením objemu končetin. Po 4 týdnech byl v obou skupinách zaznamenán statisticky významný pokles objemu končetin při komplexní fyzikální terapii. Při její další aplikaci po dobu dalších 6 týdnu již nedošlo k dalšímu zlepšení, zatímco po přidání Wobenzymu pokračovala redukce objemu otoku [7]. Bohužel pro to, aby data byla relevantní, se jedná o malý soubor pacientu.

Klinické studie s přípravkem Wobenzym u sekundárního lymfedému po mastektomii prováděné v české a Slovenské republice jsou zaznamenány v tab. 6 [2,7,8,18,20].

Na základě dostupných klinických sledování lze doporučit aplikaci systémové enzymoterapie přednostně u pacientu ve fázi latentního lymfedému nebo po radikálních zákrocích. Preventivní podávání má nesporně významný účinek. Podávání enzymu u rozvinutého lymfedému spíše zabrání v některých případech dalšímu zhoršování otoku a po vysazení dochází ve velkém procentu k návratu do puvodních rozměru. Léčbu je tedy vhodné v těchto indikacích kombinovat s komplexní fyzikální terapií.

Ke zvážení je současná aplikace systémové enzymoterapie a antibiotik u pacientu se sekundárními bakteriálními infekcemi podkoží a lymfedémem, která by vzhledem k deklarované lepší využitelnosti antibiotik v krvi a tkáních [8] mohla vést i ke snížení recidiv těchto infekcí. Výsledky klinických pozorování v této indikaci zatím nejsou k dispozici.  

Léčba a prevence bakteriálních infekcí

Erysipel a další akutní záněty podkoží jsou častou a poměrně závažnou komplikací lymfedému. Onemocnění zpočátku probíhá ve známé formě počáteční prodromální fáze (zimnice, třesavka, nevolnost až zvracení, febrilie) s následným rozvojem kožní symptomatologie (otok, erytém).  Erysipel na terénu lymfedému má však často (až ve třetině případu) tendenci k recidivám. Další ataky mohou probíhat subakutně či latentně, pouze se symptomatologií postižení kuže s absencí typických prodromálních symptomu. Každá epizoda zánětu podkoží však vede k významné progresi otoku končetin. Jejich prevence a případná terapie jsou velmi duležité pro stabilitu již rozvinutého lymfedému. U nemocných s lymfedémem je vhodné parenterální přeléčení infekce, nejlépe i.v. či i.m. aplikací penicilinu po dobu 2–4, nejlépe však 10 dnu. Při perorální terapii se doporučuje použít amoxicilin 3–4,5 g/den po dobu 14 dnu. Léčbu je vhodné vždy zakončit aplikací depotního penicilinu s jeho následnou aplikací alespoň po dobu pul roku po první atace erysipelu. Při přecitlivělosti na penicilin je dalším lékem volby clindamycin, popř. erythromycin či cefalosporiny.

Některé klinické studie se věnují sledování frekvence atak zánětu podkoží u pacientu dlouhodobě léčených antibiotiky, a to benzathin benzylpenicilinem. Olszewski u 45  pacientu s lymfedémem 2.–4. stadia, s předcházejícími alespoň 3 atakami erysipelu, aplikoval benzathin benzylpenicilin 1,2 mil. j. každé 3 týdny po dobu nejméně jednoho roku, s kontrolou  1x za 3 měsíce. Délka trvání lymfedému před zahájením terapie byla od 7 měsícu do 40 let. Léčba trvala u 26 pacientu déle než 5 let a u 2 déle než 10 let pro tendenci k rekurenci erysipelu. Akutní zánět podkoží se objevil během 1. roku terapie pouze u 4 ze 45 pacientu, frekvence atak u 3 nemocných byla 1–2/rok, u jednoho nemocného nebyl pozorován příznivý účinek antibiotické léčby. Během dlouhodobé léčby nebyly pozorovány nežádoucí účinky [12]. Výsledky však nejsou porovnány s placebovou skupinou. V současné době tedy prozatím chybějí objektivní data potvrzená dvojitě slepou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií, která by  potvrdila účinek profylaktické antibiotické léčby u recidivujících epizod erysipelu. Podle klinických pozorování však je zřejmě někdy až celoživotní aplikace depotního penicilinu nutná [11].

Diuretika

Diuretika zustávají stále často užívanými léčivy v terapii lymfatických otoku. Ve skutečnosti však jejich schopnost ovlivnit tento typ otoku je minimální z toho prostého duvodu, že jejich hlavním účinkem je omezení kapilární filtrace redukcí objemu cirkulující krve. Neovlivní tedy bílkovinnou složku lymfedému – hyperosmolárního typu otoku. Jejich aplikace nemá účinek, jejich použití má význam pouze u otoku smíšených či nízkobílkovinných [11].

Závěr

Celková terapie lymfedému  se používá jako adjuvantní léčba v rámci komplexní terapie lymfedému. Tato monoterapie nemuže nahradit komplexní fyzikální léčbu (lymfodrenáž, komprese a cvičení), lze ji však úspěšně s komplexní fyzikální terapií kombinovat. V některých případech (nízká compliance s komplexní fyzikální terapií, kontraindikace lymfodrenáže, nesnášenlivost kompresivní terapie, klimatické podmínky, lokalizace otoku) však muže být jedinou možnou léčbou lymfatického otoku. Součástí celkové terapie je i terapie a prevence atak zánětlivých onemocnění kuže a podkoží, které by mohly vést k dalšímu zhoršování lymfatických otoku.